专利名称：一种制备头孢匹胺钠的新工艺的制作方法
专利说明一种制备头孢匹胺钠的新工艺 发明领域 本发明属于药物合成技术发明领域，涉及头孢匹胺钠的合成新工艺。
技术背景
头孢匹胺钠(Cefpiramide Sodium)，化学名称(6R，7R)-7[(R)2(4羟基-6-甲基-3-吡啶羰基氨基)-2-(对羟基苯基)乙酰氨基]-3-[(1-甲基-1H-四唑-5-基硫]甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-羧酸钠盐(1)，为半合成的头孢菌素类广谱抗生素，它对革兰阳性菌的作用强(超过其它第三代头孢菌素)，因而已有学者根据其抗菌性能将头孢匹胺钠归属于第四代头孢菌素。其结构特征为在头孢烯母核的3位连有巯基4氮唑，在其7位氨基上接有羟基苯和羟基吡啶，对β-内酰胺酶稳定。本品具有抗菌谱广、具有良好的动力学特征、与其它头孢菌素比较β-内酰胺酶稳定性好，对革兰氏阳性菌具有良好的抗菌活性，同时对革兰氏阴性杆菌具有高效的抗菌活性，具有完美平衡性的抗菌谱，这是评价新头孢类抗菌素的关键点。
目前文献报道合成方法工艺
上述第一合成路线中，有高成本原料7-ACA即7-氨基头孢烷酸参与的反应4步，且与中间体反应需要用到二氯亚砜或者三氯氧磷等强刺激和高污染的试剂制备活性中间体，污染重，成本高。第二条合成路线减少了以7-ACA为原料的反应步骤，但是在和5的键和过程中同样用到二氯亚砜或者三氯氧磷等强刺激和高污染的试剂。在目标产物1的合成过程中的另一个关键就是中间体6的合成，文献报道了以下几种合成方法，以7和8为原料的合成方法，步骤少，但是原料不易大量购进且工艺不成熟。以10为原料解决了原料的问题但是步骤偏多，尽管如此，该路线仍然是目前文献报道最好的最成熟的合成路线。
中间体6的合成
发明内容
本发明提供一条制备头孢匹胺钠的新方法，工艺简单，环境污染小，色泽好，产品质量高，成本低，克服了现有工艺中存在的部分缺陷。
本发明所提供的制备方法是以4-羟基-6-甲基-2-吡喃酮(11)与二甲基甲酰胺缩二甲醇反应制得中间体3-(二甲氨基次甲基)-4-氧代-6-甲基-2-吡喃酮(14)；中间体14与NH3反应同时氧化制得中间体4-羟基-6-甲基吡啶-3-羧酸(6)，中间体6在氯甲酸乙酯作用下与羟基苯基甘氨酸反应制得中间体D-2-(4-羟基-6-甲基烟酰胺基)-4-羟基苯基乙酸(5)；中间体5在氯甲酸乙酯作用下与7-ACA反应得到中间体D-7-[2-(4-羟基-6-甲基烟酰胺基)4-羟基苯乙酰胺基]-3-乙酰氧甲基-2-头孢烯-2-甲酸(16)；中间体15与5-巯基-1-甲基四咪唑在NaHCO3作用下反应直接得到头孢匹胺钠(1)。工艺路线如下所示
在本发明中 化合物14通过化合物11与二甲基甲酰胺缩二甲醇在溶剂中加热反应制得的。其中化合物11与二甲基甲酰胺缩二甲醇的摩尔比为1/1.5～5，所用的溶剂为甲醇、乙醇、水、乙腈、四氢呋喃等中的一种，加热温度为50～100℃。
化合物6是通过化合物14在水、30％的氨水和二甲基胺中加热搅拌反应制得。其中二甲基胺的总浓度为5％～15％(质量浓度)，氨的浓度在3％～6％(质量浓度)，化合物4的浓度10％～30％(质量浓度)，反应温度在25～60℃。
化合物5是通过化合物6与4-羟基苯基甘氨酸在氯甲酸乙酯作用下制得的。其中投料顺序是将化合物6与氯甲酸乙酯碱催化下在溶剂中加热搅拌30～90分钟后，加入4-羟基苯基甘氨酸。上述所用的碱是碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠、吡啶、三乙基胺、4-N，N二甲基吡啶等中的一种；所用溶剂为氯仿、二氯甲烷、四氢呋喃、甲醇、乙醇、N，N-二甲基甲酰胺等中的一种；反应温度为0～25℃。
化合物16是通过化合物5与7-ACA在氯甲酸乙酯作用下制得的。其中投料顺序足将化合物5与氯甲酸乙酯碱催化下在溶剂中加热搅拌30～90分钟后，加入7-ACA。上述所用的碱是碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠、吡啶、三乙基胺、4-N，N二甲基吡啶等中的一种；所用溶剂为氯仿、二氯甲烷、四氢呋喃、甲醇、乙醇、N，N-二甲基甲酰胺等中的一种；反应温度为0～25℃。
目标化合物1通过化合物16与5-巯基-1-甲基四唑在碱催化下于一定的溶剂中加热反应制备得到的。其中所用的碱为碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸钾等中的一种，反应温度在10℃～60℃之间 本发明的优点 合成工艺路线为国内外首创，反应步骤少，反应选择和组合合理。
所采用的反应选择性好，副反应少，反应条件温和。
合成总收率高达，产品质量稳定达标。
由于采用了没有废气、酸性废液排放少的工艺，制备中污染物排放少，而且溶媒得到了有效回收利用，做到了清洁生产。
制备中原材料消耗低，总成本低，经济和社会效益显著。
具体实施实例 中间体3-(二甲氨基次甲基)-4-氧代-6-甲基-2-吡喃酮(14)的制备 在干燥的反应中，加入化合物1163.0g(0.5mol)、二甲基甲酰胺缩二甲醇267ml(2.0mol)和乙醇150ml，加热回流。将反应混合物用100ml水稀释，冷却结晶，抽滤，洗涤，干燥的化合物1484.1g(93％)。
中间体4-羟基-6-甲基吡啶-3-羧酸(6)的制备 在反应瓶中，加入化合物1490.5g(0.5mol)、水350ml、碳酸氢钠100g(1.2mol)加热回流至化合物14消失，冷却，向反应体系中加30％的氨水80ml和二甲基胺水溶液75ml，室温继续搅拌至反应完全。减压除去氨水，用浓盐酸调至pH＝1～2，抽滤水洗，得化合物648.2g(63％)。
中间体D-2-(4-羟基-6-甲基烟酰胺基)-4-羟基苯基乙酸(5)的制备 在反应器中，加入化合物676.5g(0.5mol)、无水碳酸钠80g(0.8mol)氯甲酸乙酯57ml(0.6mol)和四氢呋喃1000ml，室温搅拌1个小时，向体系中加入4-羟基苯基甘氨酸100g(0.6mol)，继续搅拌至反应完全。过滤除去碳酸钠，减压回收溶剂，物体残渣用水溶解、用浓盐酸调pH值至1～2，结晶、抽滤得化合物5128g(85％)。
中间体D-7-[2-(4-羟基-6-甲基烟酰胺基)-4-羟基苯乙酰胺基1-3-乙酰氧甲基-2-头孢烯-2-甲酸(16)的制备 在反应器中，加入化合物5151g(0.5mol)、无水碳酸钠80g(0.8mol)氯甲酸乙酯57ml(0.6mol)和四氢呋喃1000ml，室温搅拌1个小时，向体系中加入7-ACA 124g(0.46mol)，继续搅拌至反应完全。过滤除去碳酸钠，减压回收溶剂，物体残渣用水溶解、用浓盐酸调pH值至1～2，结晶、抽滤得化合物16213g(77％)。
目标化合物1的制备 在反应瓶中，加入化合物16277g(0.5mol)、5-巯基-1-甲基四唑59.2g(0.51mol)、碳酸氢钠84g(1mol)和水1500ml，50度搅拌至完全反应，冷却，用乙酸乙酯250ml洗涤，水相拥15％的稀盐酸调pH＝1～2，析出固体，过滤，水洗，干燥，得粗品。与碳酸钠90g混合研末10分钟后，加入活性碳20g于75％的乙醇(800ml)加热溶解、热滤、结晶得化合物1198g(65％)。
权利要求
1.一种合成头孢匹胺钠(Cefpiramide Sodium)，化学名称(6R，7R)-7[(R)2(4羟基-6-甲基-3-吡啶羰基氨基)-2-(对羟基苯基)乙酰氨基]-3-[(1-甲基-1H-四唑-5-基硫]甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-羧酸钠盐(1)的新方法，其特征在于以4-羟基-6-甲基-2-吡喃酮(11)和7-ACA为主要原料，经过五步反应制备。合成路线如下
2.如权利1所述，化合物14的制备其特征在于通过化合物11与二甲基甲酰胺缩二甲醇在溶剂中加热反应制得。
3.如权利2所述，其中化合物11与二甲基甲酰胺缩二甲醇的摩尔比为1/1.5～5，所用的溶剂为甲醇、乙醇、水、乙腈、四氢呋喃等中的一种，加热温度为50～100℃。
4.如权利1所述，化合物6的制备其特征在于通过化合物14在水、30％的氨水和二甲基胺中加热搅拌反应制得。
5.权利4所述，其中二甲基胺的总浓度为5％～15％(质量浓度)，氨的浓度在3％～6％(质量浓度)，化合物4的浓度10％～30％(质量浓度)，反应温度在25～60℃。
6.如权利1所述，化合物5的制备其特征在于通过化合物6与4-羟基苯基甘氨酸在氯甲酸乙酯作用下制得。
7.权利6所述其中投料顺序是将化合物6与氯甲酸乙酯碱催化下在溶剂中加热搅拌30～90分钟后，加入4-羟基苯基甘氨酸。所用的碱是碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠、吡啶、三乙基胺、4-N，N二甲基吡啶等中的一种；所用溶剂为氯仿、二氯甲烷、四氢呋喃、甲醇、乙醇、N，N-二甲基甲酰胺等中的一种；反应温度为0～25℃。
8.如权利1所述，化合物16的制备其特征在于通过化合物5与7-ACA在氯甲酸乙酯作用下制得。
9.权利8所述其中投料顺序是将化合物5与氯甲酸乙酯碱催化下在溶剂中加热搅拌30～90分钟后，加入7-ACA。上述所用的碱是碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠、吡啶、三乙基胺、4-N，N二甲基吡啶等中的一种；所用溶剂为氯仿、二氯甲烷、四氢呋喃、甲醇、乙醇、N，N-二甲基甲酰胺等中的一种；反应温度为0～25℃。
10.如权利1所述，化合物1的制备其特征在于通过化合物16与5-巯基-1-甲基四唑在碱催化下于一定的溶剂中加热反应制备得。其中所用的碱为碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸钾等中的一种，反应温度在10℃～60℃之间。
全文摘要
本发明所提供了一种以4-羟基-6-甲基-2-吡喃酮(I)和7-ACA(II)为主要原料，制备头孢匹胺钠(Cefpiramide Sodium)，化学名称(6R，7R)-7[(R)2(4羟基-6-甲基-3-吡啶羰基氨基)-2-(对羟基苯基)乙酰氨基]-3-[(1-甲基-1H-四唑-5-基硫]甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-羧酸钠盐(1)的新方法，工艺简单，环境污染小，色泽好，产品质量高，成本低，克服了现有工艺中存在的部分缺陷。
文档编号C07D501/36GK101607965SQ20081011087
公开日2009年12月23日 申请日期2008年6月17日 优先权日2008年6月17日
发明者朱成功, 徐海伟, 陈水库, 建 李, 刘振中 申请人:辅仁药业集团有限公司