专利名称：一种转化糖(果糖/葡萄糖)药物组合物微球注射剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种转化糖(果糖/葡萄糖)药物组合物微球注射剂，属于医药技术 领域。
背景技术：
转化糖为葡萄糖与果糖的等量混合物，果糖和葡萄糖互为同分异构体，果糖具有 光学左旋性，又称作左旋糖，其药理作用与葡萄糖基本相同，葡萄糖与果糖在体内供能时可 以相互转化，其中果糖代谢不依赖胰岛素的调控，其代谢速度较葡萄糖快，可在无胰岛素的 情况下代谢为糖原，有效降低血糖波动；葡萄糖代谢速度较果糖慢，可持续供能，但葡萄糖 可引起血糖水平的大幅波动。果糖和葡萄糖组成的复方制剂一转化糖较少依赖胰岛素参 与代谢，能源利用率显著大于单糖，能在快速充分提供能量的同时减少血糖水平的波动。转 化糖是一个更加有效和安全的非肠道营养剂，它具有葡萄糖补充血糖的优点，又结合了果 糖快速代谢、迅速补充能量、对血糖浓度影响小等代谢特点和作用。目前，市场上已有果糖注射剂，葡萄糖注射剂，转化糖注射剂等一系列糖类注射 齐U，其中转化糖注射剂相比较果糖和葡萄糖注射剂有明显的优点，集结了二者对人体能量 的补充，但葡萄糖释药引起血糖水平的大幅波动，生物利用度低，药效不能被充分的吸收利 用。中国专利CN101284014A公开了 一种转化糖电解质注射液，由葡萄糖、果糖、氯化 钠、氯化钾、乳酸钠、磷酸氢二钠、氯化镁和注射用水组成。中国专利CN1981870A公开了 一种注射用转化糖制剂及制备工艺，先制备无菌的果糖和葡萄糖，再混合分装。专利文献 CN101332188A进一步公开了一种采用超微粉碎技术制备头转化糖无菌粉末的方法，将果糖 和葡萄糖经超微粉碎机，通过气流粉碎技术，粉碎成粒径为1250-2500目的超微细粉，再进 行无菌分装，制得注射用无菌粉末。上述专利均为常规生产工艺制得转化糖制剂，其生物利 用度较低，能量并不能完全被吸收。依然需要一种更安全的转化糖制剂，其具有合适的释放度能够减少甚至消除血糖 水平的波动，并具有更好的药物稳定性。
发明内容
本发明的目的在于提供一种转化糖药物组合物微球注射剂，其通过一定的原辅料 组合将葡萄糖制成微球，再和果糖混合均勻，无菌条件下分装制得，大大提高了转化糖的生 物利用度，制备工艺简单，收率高，复溶良好。微球技术的进展可分为几个阶段，20世纪70年代主要应用的是粒径为5 μ m-2mm 的粒子，80年代发展了许多粒径小得多的第二代产品，如1-10 μ m的微球和IO-IOOOnm的纳 米囊、纳米球、亚微囊和亚微球，它们通过非肠道给药时，被器官或组织吸收能显著延长药 效、降低毒性、提高活性和生物利用度。第三代产品将微球引导到体内特定部位，再被吸收 而发挥药效。
药物制成微球后可以掩盖药物的不良气味，提高药物的稳定性，防止药物在胃内 失活或减少对胃的刺激性，提高生物利用度，也可使液态药物固化便于应用和贮存。而制备 微球所需的载体材料将决定微球的理化性质，载体材料一般要求是性质稳定，有合宜的释 药速率，无毒、无刺激性，能与药物配伍，不影响药物的药理作用和含量测定，有一定的强度 及可塑性，能完全包封囊心物，具有符合要求的粘性、透过性、亲水性、溶解性、吸湿性、生物 相容性及降解性等特性。符合上述条件的常用的载体材料包括明胶、阿拉伯胶、海藻酸盐、 壳聚糖、蛋白类、淀粉与葡聚糖、羧甲基纤维素钠、纤维醋法酯、乙基纤维素、甲基纤维素、羟 丙甲纤维素和一些聚酯、聚合酸酐、聚氨基酸等合成高分子材料。本发明优选载体材料为天然高分子材料，更优选蛋白类中的白蛋白，可生物降解， 无明显的抗原性，对本品有合宜的释药速率。本发明的白蛋白包括但不限于牛血清白蛋白、 人血清白蛋白和蛋清白蛋白等。本发明人曾经尝试将其制成聚合物(PLA、PLGA)纳米粒和脂质体等缓释注射剂， 但都由于其高水溶性的特点，难以提高包封率和载药量，缓释效果也差。本发明人最终筛选 到以白蛋白为辅料，采用喷雾干燥法制备载药微球，可使药物与辅料一步成球，药物损失极 少，包封率高，且经体内外释放试验研究均具有合适的缓释效果。本发明的微球可以进一步包含改善微球性质的表面活性剂。适合的表面活性剂包 括但不限于泊洛沙姆、聚乙烯吡咯烷酮、聚氧乙烯-失水山梨醇-脂肪酸酯例如吐温80、失 水山梨醇脂肪酸酯、卵磷脂、聚氧乙烯烷基醚、PEG600、去氧胆酸钠，优选应用PEG600。本发明解决的范围包括一种转化糖药物组合物微球注射剂，其中转化糖由葡萄糖和果糖组成，葡萄糖和 果糖的重量份数比为1 1，先将葡萄糖制成微球，再和果糖混合制得注射剂。本发明所述的转化糖药物组合物微球注射剂，其各组分及其重量份数为葡萄糖1份果糖1份白蛋白2-10份PEG6000. 5-5 份。作为本发明一优选实施方案，上述所述的转化糖药物组合物微球注射剂，各组分 重量份数为葡萄糖1份果糖1份白蛋白3-8份PEG6000. 8-2 份。上述所述的组分中，PEG600作为表面活性剂，增加了微球的形成和稳定性。白蛋 白是作为微球的载体，是形成微球的营养基质。本发明所述的微球可以采用微球的常规制备方法制得，如采用复乳-液中干燥两 步成球法、喷雾干燥法、溶剂挥发法以及喷雾萃取法。本发明人在研制过程中进行了一系列 筛选实验，发现采用传统的乳化_加热固化法制得的微球，药物包封率低、损失大，而采用 喷雾干燥法制备微球，药物包封率高，且工艺简单，易于放大生产。本发明优选喷雾干燥法， 喷雾干燥法的优点包括可以连续操作、生产效率高、如起始原辅料均无菌，则在密闭的生产过程可以满足GMP要求；喷雾干燥法制备的微球粒径较小，均勻性好，该制备方法具有工艺流程短、操作简便、重现性好、药物缓释稳定可靠、适于工业化生产等优点。本发明还提供了一种转化糖药物组合物微球注射剂的制备方法，其中采用喷雾干 燥法制备微球，具体步骤为(1)将葡萄糖、白蛋白和PEG600完全溶于适量的注射用水中，过滤，得澄清溶液；(2)将溶液到入喷雾干燥器中，调整喷雾条件，喷雾干燥，得到形状均一的白色微 球；(3)将得到的微球和果糖混合均勻，无菌条件下分装至容器中，得到转化糖药物组 合物微球注射剂。上述所述的制备方法，其喷雾条件为进口温度为60_80°C，出口温度约40_50°C， 喷嘴大小0. 5mm-lmm,喷液流速8_15ml/min，压缩气流速度10_18L/min。上述所述的方法制得的微球粒径在400-800nm之间，包封率为82_92%。上述所述的方法制得的微球中葡萄糖体外释放度范围为1小时内释放不超过 30 %，6小时内释放为50 % -70 %，12小时内释放为65 % -85 %，18小时内释放不小于80 %。虽不拘于已有理论，但可以认为本发明微球的作用机理是当其注射入体内以后， 随血液循环逐步扩散，体内循环过程中，因为可生物降解树脂不溶于水，但可以被机体逐 步降解，随着其逐步降解，微球中所包含的药物被逐步释放出来，由此实现缓释和长效的目 的。作为本发明另一优选实施方案，所述的转化糖药物组合物微球注射剂的制备方 法，具体步骤为(1)将葡萄糖、白蛋白和PEG600完全溶于适量的注射用水中，过滤，得澄清溶液；(2)将溶液到入喷雾干燥器中，调整喷雾条件进口温度为60-80°C，出口温度约 40-50°C，喷嘴大小0. 5mm-lmm,喷液流速8_15ml/min，压缩气流速度10_18L/min，喷雾干 燥，得到形状均一的白色微球；(3)将得到的微球和果糖混合均勻，无菌条件下分装至容器中，得到转化糖药物组 合物微球注射剂。为了将本发明的微球制成注射剂，也可以将微球进行灭菌。本发明可以采用的灭 菌方法可以是药学领域的任意灭菌法，例如各种物理灭菌法或者化学灭菌法，诸如湿热灭 菌法、干热灭菌法、除菌滤过法、辐射灭菌法和环氧乙烷灭菌法等。本发明制备的转化糖药物组合物微球注射剂，相比于现有技术，优点表现在(1)稳定性好，主要成分葡萄糖被包埋于微球内，大大提高了制剂的稳定性，解决 了一般生产工艺中灭菌后5-羟甲基糠醛升高的现象； (2)微球包封率高，采用本发明的特定组分和喷雾干燥法制备的微球，包封率相比 于其他方法和组分大大提高；(3)制备工艺简单，本发明采用一般制剂常用的生产设备，无特殊操作，成本低；(4)提高了制剂的生物利用度。
图1是实施例2所制微球中的葡萄糖的体外释放曲线，曲线A为微球稳定性考察开始时在PH7. 4的模拟释放液中的体外释放，曲线B为微球稳定性考察加速试验1个月在PH7. 4的模拟释放液中的体外释放。图2是实施例3所制微球中的葡萄糖的体外释放曲线，曲线A为微球稳定性考察 开始时在PH7. 4的模拟释放液中的体外释放，曲线B为微球稳定性考察加速试验2个月在 PH7. 4的模拟释放液中的体外释放。图3是实施例4所制微球中的葡萄糖的体外释放曲线，曲线A为微球稳定性考察 开始时在PH7. 4的模拟释放液中的体外释放，曲线B为微球稳定性考察加速试验3个月在 PH7. 4的模拟释放液中的体外释放。图4是实施例5所制微球中的葡萄糖的体外释放曲线，曲线A为微球稳定性考察 开始时在PH7. 4的模拟释放液中的体外释放，曲线B为微球稳定性考察加速试验6个月在 PH7. 4的模拟释放液中的体外释放。
具体实施例方式实施例1转化糖注射剂的制备处方葡萄糖6. 25g果糖6.25g白蛋白18.75gPEG600 5g制备过程(1)将6.25g葡萄糖、18.75g白蛋白和5gPEG600溶于300ml注射用水中，过滤，得
澄清溶液；(2)将溶液到入喷雾干燥器中，调整喷雾条件进口温度为60°C，出口温度约 400C，喷嘴大小0. 5mm,喷液流速8ml/min，压缩气流速度lOL/min，喷雾干燥，得到形状均一 的白色微球；(3)将得到的微球和6. 25g果糖混合均勻，无菌条件下分装至容器中，得到转化糖 药物组合物微球注射剂。对比例1除了用PLA代替白蛋白成分之外，应用与实施例1相同的处方与工艺，制 备对比例1的转化糖注射剂。实施例2转化糖注射剂的制备处方葡萄糖6.25g果糖6. 25g白蛋白 50gPEG600 12. 5g制备过程(1)将6.25g葡萄糖、50g白蛋白和12.5gPEG600溶于500ml注射用水中，过滤，得
澄清溶液；(2)将溶液到入喷雾干燥器中，调整喷雾条件进口温度为80°C，出口温度约50°C，喷嘴大小1mm，喷液流速15ml/min，压缩气流速度18L/min，喷雾干燥，得到形状均一的白色微球；(3)将得到的微球和6. 25g果糖混合均勻，无菌条件下分装至容器中，得到转化糖药物组合物微球注射剂。对比例2除了不含PEG600成分之外，应用与实施例2相同的处方与工艺，制备对比例2的转化糖注射剂。实施例3转化糖注射剂的制备处方葡萄糖12. 5g果糖12. 5g白蛋白37. 5gPEG600 IOg制备过程(1)将12.5g葡萄糖、37.5g白蛋白和10gPEG600溶于500ml注射用水中，得水相；(2)将溶液到入喷雾干燥器中，调整喷雾条件进口温度为70°C，出口温度约 40°C，喷嘴大小0. 6mm,喷液流速12ml/min，压缩气流速度14L/min，喷雾干燥，得到形状均 一的白色微球；(3)将得到的微球和12. 5g果糖混合均勻，无菌条件下分装至容器中，得到转化糖 药物组合物微球注射剂。对比例3除了用吐温80替代PEG600成分之外，应用与实施例3相同的处方与工 艺，制备对比例3的转化糖注射剂。实施例4转化糖注射剂的制备处方葡萄糖12. 5g果糖12. 5g白蛋白IOOgPEG600 25g制备过程同实施例1，制得转化糖药物组合物微球注射剂。对比例4除了用阿拉伯胶代替白蛋白成分之外，应用与实施例4相同的处方与工 艺，制备对比例4的转化糖注射剂。实施例5转化糖注射剂的制备处方葡萄糖6.25g果糖6. 25g白蛋白37. 5gPEG600 8. 75g制备过程同实施例1，制得转化糖药物组合物微球注射剂。对比例5除了用泊洛沙姆188替代PEG600成分之外，应用与实施例5相同的处方 与工艺，制备对比例5的转化糖注射剂。
试验例1微球的形态、粒径及其分布微球的形态、粒径及其分布是保证药物发挥应有作用的重要一环。采用校正过的 带目镜测微仪的光学显微镜测定本发明实施例1-5制备的微球的粒径，95%的粒径小于 700nm，全部介于400-800nm之间，形态为圆整球形或椭圆形的球体，分布均勻。本发明对比 例1-5制备的微球粒径为无规则形态，分布不均勻，粒径介于200-1 IOOnm之间。试验例2微球的包封率测定将微球用离心或过滤等方法分离后，用旋光法检测微球内的药物葡萄糖的含量， 通过公式包封率=微球内的药量/ (微球内的药量+介质中的药量)X 100%计算实施例1-5制备的微球的包封率，均介于82% -92%之间；对比例1、4制备的 微球的包封率均小于40%，对比例2制备的微球的包封率均小于60%，对比例3、5制备的 微球的包封率均小于75%。试验例3微球的体外释放试验经研究发现，采用一定pH值(pH7.4)的磷酸缓冲溶液进行药物释放，其行为与体 内类似，因此虽然其环境与人体内环境不完全相同，但是大致认为这可以表现其体内的释 放模式。试验样品根据本发明实施例1-5所述的方法制备的微球。实验仪器水浴恒温振荡器、离心机。实验条件温度37士0.5°C，转速100rpm。实验方法精密称取实验样品约10mg，置于容积为IOOml的具盖血清瓶中，加90ml 释放介质(PH = 7. 4磷酸钠缓冲溶液)，置于水浴恒温振荡器中，保持一定的温度和转速按 时取样。取样方法精取5ml溶液，3000转条件下离心lOmin，再补加5ml的释放介质，取出
液用旋光法检测。取样时间点(小时):1、3、6、9、12、15、18试验结果本发明实施例1-5中所制备的微球中葡萄糖体外释放试验1小时的 累积释放率分别为22. 5 %、23. 7 %、20. 1 %、22. 8 %、21. 4 %，6小时的累积释放率分别为 57. 9%,60. 2%,59. 4%,57. 3%,61. 0%, 12 小时的累积释放率 72. 8 %、73. 4 %、75. 1 72. 5%,73. 6%,18 小时的累积释放率 84. 3%,85. 2%,86. 7%,85. 9%,86. 1%.微球释放 试验结果参见附图1-4曲线A。根据上述同样的方法，测试了对比实施例1-5制备的微球，与实施例1-5制备的微 球相比，分别存在粒径较大，分布不均勻，形状不规则，包封率低，释放慢，稳定性差等不足， 因此这些对比实施例从不同方面充分说明本发明的技术方案意外地具有令人满意的有益 效果。试验例4稳定性考察将本发明实施例1-5制备的样品和山西振东泰盛制药有限公司生产的注射用转 化糖分别于高温40°C、相对湿度75%条件下加速试验6个月，检测各项指标的变化，结果本 发明实施例制备的样品各项检测指标均无明显变化，而上市制剂加速6个月后果糖含量明 显降低，复溶后澄清度不符合规定。说明了本发明在增加产品稳定性方面的优越性。将制备的微球在稳定性试验的条件下放置6个月后，与试验前相比较，微球的外观形态没有发生变化；体外加速释放曲线间无显著性差异，即附图1-4中曲线B与曲线A类似；说明了本 发明的注射用转化糖微球具有优异的稳定性和释放度。
权利要求
一种转化糖(果糖/葡萄糖)药物组合物微球注射剂，其特征在于转化糖由葡萄糖和果糖组成，葡萄糖和果糖的重量份数比为1∶1，先将葡萄糖制成微球，再和果糖混合制得注射剂。
2.根据权利要求1所述的药物组合物微球注射剂，其特征在于各组分及其重量份数为葡萄糖1份果糖1份白蛋白2-10份PEG6000. 5-5 份。
3.根据权利要求2所述的药物组合物微球注射剂，其特征在于各组分及其重量份数为葡萄糖1份果糖1份白蛋白3-8份PEG6000. 8-2 份
4.根据权利要求1-3任一所述的药物组合物微球注射剂的制备方法，其特征在于采用 喷雾干燥法制得微球。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于包括以下制备步骤(1)将葡萄糖、白蛋白和PEG600完全溶于适量的注射用水中，过滤，得澄清溶液；(2)将溶液到入喷雾干燥器中，调整喷雾条件，喷雾干燥，得到形状均一的白色微球；(3)将得到的微球和果糖混合均勻，无菌条件下分装至容器中，得到转化糖药物组合物 微球注射剂。
6.根据权利要求4 5任一所述的方法，其特征在于喷雾条件为进口温度为 60-80°C，出口温度约40-50°C，喷嘴大小0. 5mm-lmm,喷液流速8-15ml/min，压缩气流速度 10-18L/min。
7.根据权利要求4-6任一所述的方法制得的微球注射剂和根据权利要求1-3任一所述 的微球注射剂，其特征在于所述的微球粒径在400-800nm之间，包封率为82-92%。
8.根据权利要求1_3、7任一所述的微球注射剂，其特征在于所述的微球中葡萄糖体 外释放度范围为1小时内释放不超过30%，6小时内释放为50% -70%, 12小时内释放为 65% -85%, 18小时内释放不小于80%。
全文摘要
本发明公开了一种转化糖(果糖/葡萄糖)药物组合物微球注射剂，其特征在于各组分及其重量份数为1份葡萄糖、1份果糖、3-8份白蛋白和0.8-2份PEG600。相比于现有技术，本发明制备的转化糖药物组合物微球注射剂，具有稳定性好、包封率高、制备工艺适宜工业化生产的优点，并且葡萄糖具有1小时内释放不超过30％，6小时内释放为50％-70％，12小时内释放为65％-85％，18小时内释放不小于80％的合适缓释效果。
文档编号A61K31/7004GK101810585SQ201010151959
公开日2010年8月25日 申请日期2010年4月21日 优先权日2010年4月21日
发明者陶灵刚 申请人:陶灵刚