专利名称：：中药生物黏附单向释药的口腔愈溃膜的制作方法
技术领域：
：本发明涉及医药领域，特别是一种中药生物黏附单向释药的口腔愈溃膜。
背景技术：
：复发性口腔溃疡是常见病、多发病，属口腔科疑难杂症之一，患病率高达25%。现代医学认为其病因与免疫功能低下、细菌与病毒感染、内分泌失调、自主神经功能和消化道功能紊乱有关。中医认为该病与脾胃实热、心火上炎、阴虚内热、湿热内蕴、阴虚湿热夹杂导致灼伤营血、腐蚀肌膜有关，或与脾肾阳虚、脾胃气虚、寒热错杂所致温化湿调、津液停滞、寒湿困于口腔，肌膜溃烂有关。临床上治疗该疾病的中药外用剂型有散剂、膜剂，散剂的用法是即药物喷洒于患处，但由于口腔特殊的生理环境，药物很快被稀释，浓度迅速下降，不能长时间在局部保持有效治疗浓度，甚至药物被吞咽，使活性成分被过早排除，从而影响了疗效。目前上市的中药膜剂仅有冰硼膜和蜂胶口腔膜，前者虽为生物黏附膜，但不属单向释药膜，后者则为普通膜剂，具有黏附时间短的缺点。西药外用剂型有口腔生物黏附片剂如“意可贴”及口腔膜剂如复方氯己定地塞米松膜上市，这些药品均为激素类药物，反复用于复发性口腔溃疡将对人体产生副作用，尤其不适用于儿童。近年来口腔生物黏附制剂在国内外研究有较快发展。严炎中等研制了甲硝唑口腔粘附膜，该膜剂有3层，第一层为水不溶性膜，第二层为连接水溶性膜层与水不溶性层的中介层，第三层为粘附释药层。肖华等研制了复方氧氟沙星双层口腔贴膜，用于细菌、创伤等多种因素引起的口腔溃疡、舌溃疡等。曹秀虹等用壳聚糖制备了复方左氧氟沙星口腔溃疡膜，能迅速改善口腔溃疡的临床症状，促进溃疡愈合。但上述制剂或多或少有一定局限性，如甲硝唑和氧氟沙星属于抗菌药物，对于复发性口腔溃疡患者，长期反复用药易引起口腔菌群失调。富志军等利用PVA-1750CMC-NaCP(361)将复方溃宁方研制成黏膜黏附缓释膜。杨小平等[9]以聚乙烯醇和甘油为成膜材料制得的雷公藤多苷膜剂，其工艺简单，临床研究表明，对复发性口疮患者具有免疫调节作用和确切疗效。但这些制剂是单层膜剂，不具双层膜剂的诸多优点。因此，现虽有多种治疗口腔溃疡膜剂(口腔愈溃膜)，但由于种种原因，其使用并不尽人意。
发明内容针对上述情况，为克服现有技术缺陷，本发明之目的就是提供一种中药生物黏附单向释药的口腔愈溃膜，可有效解决治疗口腔溃疡的用药问题，其解决的技术方案是，该愈溃膜由胡黄连1013g、牡丹皮1013g、青黛8llg、冰片1.52.5g、卡波姆934P24g、羟丙基纤维素24g、甜蜜素2.32.5g、甘油1014ml和乙基纤维素、无水乙醇制成，其中，将青黛每次加入青黛10倍重量的质量浓度为8090%的乙醇回流二次，每次0.5lh，过滤，合并滤液，回收乙醇并浓缩至相对密度为1.05的浓缩液，备用；将胡黄连每次加胡黄连10倍重量的质量浓度为6580%乙醇回流三次，每次12h，过滤，合并滤液，备用；牡丹皮用水蒸气蒸馏提取丹皮酚，收集蒸馏后的水溶液，药渣内加牡丹皮重量的8倍量的水，煎煮30-45分钟，得煎液，与蒸馏后的水溶液合并，浓缩，50°C测相对密度为1.031.05，加乙醇，使含醇量达到5560%，放置24-48小时，取上清液与胡黄连滤液合并，回收乙醇并浓缩成相对密度为1.1-1.2(即相对密度为1.15左右)的胡黄连与牡丹皮稠膏，备用；乙基纤维素加无水乙醇溶胀至完全溶解呈透明状，涂成0.25cm厚的膜作为背衬层，备用；卡波姆934P24g与羟丙基纤维素24g以重量比11混合后，加水配制成质量浓度为3%的透明溶液，加入青黛浓缩液、胡黄连与牡丹皮稠膏、甜蜜素2.3-2.5g，边加边搅拌均勻后，再将丹皮酚、冰片12g、甘油10-14ml研勻，缓缓加入，搅勻，静置脱气成含药成膜液，在乙基纤维素膜的表面上涂2200ml/m2的含药成膜液，即可，本发明组份配伍合理，方法先进、独特，使用方便，疗效好，是治疗口腔溃疡上的创新。具体实施例方式以下结合实施例对本发明的具体实施方式作详细说明。实施例1本发明在具体实施时，可由以下方案实现由胡黄连10g、牡丹皮10g、青黛8g、冰片lg、卡波姆934P2g、羟丙基纤维素2g、甜蜜素2.3g、甘油10ml和乙基纤维素、无水乙醇制成，其中，将青黛每次加入青黛10倍重量的质量浓度为80%的乙醇回流二次，每次0.5h，过滤，合并滤液，回收乙醇并浓缩至相对密度为1.05的浓缩液，备用；将胡黄连每次加胡黄连10倍重量的质量浓度为65%乙醇回流三次，每次lh，过滤，合并滤液，备用；牡丹皮用水蒸气蒸馏提取丹皮酚，收集蒸馏后的水溶液，药渣内加牡丹皮重量的8倍量的水，煎煮30分钟，得煎液，与蒸馏后的水溶液合并，浓缩，50°C测相对密度为1.03，加乙醇，使含醇量达到55%，放置24小时，取上清液与胡黄连滤液合并，回收乙醇并浓缩成相对密度为1.1的胡黄连与牡丹皮稠膏，备用；乙基纤维素加无水乙醇溶胀至完全溶解呈透明状，涂成0.25cm厚的膜作为背衬层，备用；卡波姆934P2g与羟丙基纤维素2g混合后，加水配制成质量浓度为3%的透明溶液，加入青黛浓缩液、胡黄连与牡丹皮稠膏、甜蜜素2.3g，边加边搅拌均勻后，再将丹皮酚、冰片lg、甘油10ml研勻，缓缓加入，搅勻，静置脱气成含药成膜液，在乙基纤维素膜的表面上涂2200ml/m2的含药成膜液，即可。实施例2本发明在具体实施时，还由以下方案实现由胡黄连llg、牡丹皮llg、青黛9g、冰片1.5g、卡波姆934P3g、羟丙基纤维素3g、甜蜜素2.4g、甘油12ml和乙基纤维素、无水乙醇制成，其中，将青黛每次加入青黛10倍重量的质量浓度为85%的乙醇回流二次，每次0.7h，过滤，合并滤液，回收乙醇并浓缩至相对密度为1.05的浓缩液，备用；将胡黄连每次加胡黄连10倍重量的质量浓度为70%乙醇回流三次，每次1.5h，过滤，合并滤液，备用；牡丹皮用水蒸气蒸馏提取丹皮酚，收集蒸馏后的水溶液，药渣内加牡丹皮重量的8倍量的水，煎煮40分钟，得煎液，与蒸馏后的水溶液合并，浓缩，50°C测相对密度为1.04，加乙醇，使含醇量达到58%，放置30小时，取上清液与胡黄连滤液合并，回收乙醇并浓缩成相对密度为1.15的胡黄连与牡丹皮稠膏，备用；乙基纤维素加无水乙醇溶胀至完全溶解呈透明状，涂成0.25cm厚的膜作为背衬层，备用；卡波姆934P3g与羟丙基纤维素3g混合后，加水配制成质量浓度为3%的透明溶液，加入青黛浓缩液、胡黄连与牡丹皮稠膏、甜蜜素2.4g，边加边搅拌均勻后，再将丹皮酚、冰片1.5g、甘油12ml研勻，缓缓加入，搅勻，静置脱气成含药成膜液，在乙基纤维素膜的表面上涂2200ml/m2的含药成膜液，即可。实施例3本发明由胡黄连12g、牡丹皮12g、青黛10g、冰片2g、卡波姆934P4g、羟丙基纤维素4g、甜蜜素2.5g、甘油14ml和乙基纤维素、无水乙醇制成，其中，将青黛每次加入青黛10倍重量的质量浓度为90%的乙醇回流二次，每次lh，过滤，合并滤液，回收乙醇并浓缩至相对密度为1.05的浓缩液，备用；将胡黄连每次加胡黄连10倍重量的质量浓度为80%乙醇回流三次，每次2h，过滤，合并滤液，备用；牡丹皮用水蒸气蒸馏提取丹皮酚，收集蒸馏后的水溶液，药渣内加牡丹皮重量的8倍量的水，煎煮45分钟，得煎液，与蒸馏后的水溶液合并，浓缩，50°C测相对密度为1.05，加乙醇，使含醇量达到60%，放置48小时，取上清液与胡黄连滤液合并，回收乙醇并浓缩成相对密度为1.2的胡黄连与牡丹皮稠膏，备用；乙基纤维素加无水乙醇溶胀至完全溶解呈透明状，涂成0.25cm厚的膜作为背衬层，备用；卡波姆934P4g与羟丙基纤维素4g混合后，加水配制成质量浓度为3%的透明溶液，加入青黛浓缩液、胡黄连与牡丹皮稠膏、甜蜜素2.5g，边加边搅拌均勻后，再将丹皮酚、冰片12g、甘油14ml研勻，缓缓加入，搅勻，静置脱气成含药成膜液，在乙基纤维素膜的表面上涂2200ml/m2的含药成膜液，即可。本发明胡黄连既清湿热又清虚热，为君药；牡丹皮清热凉血，青黛清热解毒，凉血，共为臣药；冰片清热止痛，为佐药；诸药合用共奏清湿热、虚热，解毒，凉血止痛之功；主治虚火、实火、虚热湿热夹杂之口腔溃疡。传统的口腔黏膜给药制剂(如口含片、散剂等)在口腔中滞留时间短，药物常由不自主的吞咽作用随唾液进入胃肠道，导致药物损失。目前上市的口腔膜剂黏附时间较短，不能单向释放。本发明的愈溃膜剂由具生物黏附性的载药层和不具生物黏附性的背衬层复合而成，属于生物黏附单向释药膜剂，具有散剂无可比拟的优势更符合口腔的生理特点，克服了散剂的缺点，无论是口腔中任何部位发生溃疡都能较好的黏附于作用部位，不易移动。实验研究显示，乙基纤维素背衬层在口腔中不溶解，可阻止药物透过，使药物仅向内侧释放，增大了浓度梯度，并维持局部较高浓度，同时减轻了药物不适口味。含药层采用生物黏附材料卡波姆和羟丙基纤维素，其对黏膜的黏合作用较为紧密，增加了制剂在口腔内的停留时间。实验结果表明，该膜剂在口腔患处的黏附时间可达23小时，主要化学成分的体外释放符合Higuch方程，属于缓释膜剂。该制剂延长了药物作用时间，从而大大提高疗效，缩短疗程，减少用药次数，提高患者顺应性。本发明膜剂对溃疡面的覆盖和黏附时间较长，具有阻断外界因素对溃疡面的刺激，起到保护创面作用，以减轻患者痛苦。6综上所述，本发明愈溃膜剂特点有三个第一、采用纯中药，临床观察未见任何副作用；第二、具有生物黏附性，在口腔黏附时间较长，属于缓释制剂；第三，保证药物单向释放，疗效好，并经临床资料得到充分证明，其有关临床资料如下1.一般资料1.1病例来源观察自2009.62009.12口腔溃疡患者共50例，其中复发性口腔溃疡30例，单纯性口腔溃疡20例，男性28例，女性22例。年龄770岁，病程1天至间断性3年。1.2病例选择1.3诊断标准参照卫生部《中药新药临床研究指导原则》(2002年出版)及《中华人民共和国中医药行业标准.中医耳鼻喉科病例诊断疗效标准》(1995年1月1日实施)。2.诊断标准2.1以局部出现小溃疡、灼热疼痛为特征的口腔黏膜病，包括复发性口腔溃疡和单纯性口腔溃疡。2.2诊断依据2.2.1以口腔黏膜出现单个或数个直径25mm的溃疡，灼热疼痛为主要症状。2.2.2起痛较快，一般7天左右痊愈，若此起彼伏，则病程延长。愈合常易复发。2.2.3口腔检查口腔黏膜溃疡较表浅，圆形或椭圆形。数量少则12个，多则5余个，表面淡黄色分泌物附着，溃疡周围大多充血。2.2.4应与白塞氏综合症(狐惑病)、复发性坏死性黏膜周围炎及疱疹性口腔炎相鉴别。3.中医辨病标准3.1心脾积热证口内疼痛、口渴、口臭、尿短黄、便秘。口疮数量多、周围充血明显、舌红、苔黄、脉数。3.2阴虚火旺证口内疼痛、口干、手足心热、乏力。口疮12个或23个，周围轻微充血。舌红、苔少、脉细数。3.3气血亏虚口不渴，或伴畏寒、便溏。口疮数量不多，周围模糊不充血。舌淡、苔薄白，脉细弱。4.病例纳入标准符合本病诊断标准及中医辩证者可纳入试验病例。排除病例标准4.1妊娠或哺乳期妇女、过敏体质或对本药过敏者。4.2已使用其他药物治疗者。4.3合并有心血管、肺、肝、肾和造血系统等严重原发性病症者、精神病患者。4.4凡不符合纳入标准、未按规定用药、无法判断疗效或资料不全等影响疗效和安全性判断者。5.治疗方法取出药膜，将药膜毛面贴于患处。每日34次。6.观察指标疗效判定标准痊愈用药3天以内口腔溃疡愈合，局部无不适感。好转用药3天以内口腔溃疡愈面缩小或未扩大，疼痛减轻。无效用药3天以内口腔溃疡愈面扩大，疼痛加重。7.统计学处理愈溃膜临床观察结果<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>临床观察结果表明，本品对复发性口腔溃疡有效率93.3%，对单纯性口腔溃疡有效率95.0%o7.2不良反应未见任何不良反应。7.3在观察期间发现对于初期溃疡面直径12mm者，用药对溃疡愈合及疼痛症状控制效果较明显，一般在13日内症状消失。溃疡面直径24mm者，用药后可控制溃疡面积，防止其扩大并可缓解疼痛。溃疡面直径4mm以上者，疗程在4天以上者，则效果欠佳。提示本品早期使用很重要，病程3天以内者，治愈率可达100%。本发明的研制成功，是治疗口腔溃疡药物上的创新，经济和社会效益巨大。权利要求一种中药生物黏附单向释药的口腔愈溃膜，其特征在于，由胡黄连10～13g、牡丹皮10～13g、青黛8～11g、冰片1.5～2.5g、卡波姆934P2～4g、羟丙基纤维素2～4g、甜蜜素2.3～2.5g、甘油10～14ml和乙基纤维素、无水乙醇制成，其中，将青黛每次加入青黛10倍重量的质量浓度为80～90％的乙醇回流二次，每次0.5～1h，过滤，合并滤液，回收乙醇并浓缩至相对密度为1.05的浓缩液，备用；将胡黄连每次加胡黄连10倍重量的质量浓度为65～80％乙醇回流三次，每次1～2h，过滤，合并滤液，备用；牡丹皮用水蒸气蒸馏提取丹皮酚，收集蒸馏后的水溶液，药渣内加牡丹皮重量的8倍量的水，煎煮30-45分钟，得煎液，与蒸馏后的水溶液合并，浓缩，50℃测相对密度为1.03～1.05，加乙醇，使含醇量达到55～60％，放置24-48小时，取上清液与胡黄连滤液合并，回收乙醇并浓缩成相对密度为1.1-1.2的胡黄连与牡丹皮稠膏，备用；乙基纤维素加无水乙醇溶胀至完全溶解呈透明状，涂成0.25cm厚的膜作为背衬层，备用；卡波姆934P2～4g与羟丙基纤维素2～4g以重量比1∶1混合后，加水配制成质量浓度为3％的透明溶液，加入青黛浓缩液、胡黄连与牡丹皮稠膏、甜蜜素2.3～2.5g，边加边搅拌均匀后，再将丹皮酚、冰片1～2g、甘油10-14ml研匀，缓缓加入，搅匀，静置脱气成含药成膜液，在乙基纤维素膜的表面上涂2200ml/m2的含药成膜液。2.根据权利要求1所述的中药生物黏附单向释药的口腔愈溃膜，其特征在于，由胡黄连10g、牡丹皮10g、青黛Sg、冰片lg、卡波姆934P2g、羟丙基纤维素2g、甜蜜素2.3g、甘油IOml和乙基纤维素、无水乙醇制成，其中，将青黛每次加入青黛10倍重量的质量浓度为80%的乙醇回流二次，每次0.5h，过滤，合并滤液，回收乙醇并浓缩至相对密度为1.05的浓缩液，备用；将胡黄连每次加胡黄连10倍重量的质量浓度为65%乙醇回流三次，每次lh，过滤，合并滤液，备用；牡丹皮用水蒸气蒸馏提取丹皮酚，收集蒸馏后的水溶液，药渣内加牡丹皮重量的8倍量的水，煎煮30分钟，得煎液，与蒸馏后的水溶液合并，浓缩，50°C测相对密度为1.03，加乙醇，使含醇量达到55%，放置24小时，取上清液与胡黄连滤液合并，回收乙醇并浓缩成相对密度为1.1的胡黄连与牡丹皮稠膏，备用；乙基纤维素加无水乙醇溶胀至完全溶解呈透明状，涂成0.25cm厚的膜作为背衬层，备用；卡波姆934P2g与羟丙基纤维素2g混合后，加水配制成质量浓度为3%的透明溶液，加入青黛浓缩液、胡黄连与牡丹皮稠膏、甜蜜素2.3g，边加边搅拌均勻后，再将丹皮酚、冰片lg、甘油IOml研勻，缓缓加入，搅勻，静置脱气成含药成膜液，在乙基纤维素膜的表面上涂2200ml/m2的含药成膜液。3.根据权利要求1所述的中药生物黏附单向释药的口腔愈溃膜，其特征在于，由胡黄连llg、牡丹皮llg、青黛9g、冰片1.5g、卡波姆934P3g、羟丙基纤维素3g、甜蜜素2.4g、甘油12ml和乙基纤维素、无水乙醇制成，其中，将青黛每次加入青黛10倍重量的质量浓度为85%的乙醇回流二次，每次0.7h，过滤，合并滤液，回收乙醇并浓缩至相对密度为1.05的浓缩液，备用；将胡黄连每次加胡黄连10倍重量的质量浓度为70%乙醇回流三次，每次1.5h，过滤，合并滤液，备用；牡丹皮用水蒸气蒸馏提取丹皮酚，收集蒸馏后的水溶液，药渣内加牡丹皮重量的8倍量的水，煎煮40分钟，得煎液，与蒸馏后的水溶液合并，浓缩，50°C测相对密度为1.04，加乙醇，使含醇量达到58%，放置30小时，取上清液与胡黄连滤液合并，回收乙醇并浓缩成相对密度为1.15的胡黄连与牡丹皮稠膏，备用；乙基纤维素加无水乙醇溶胀至完全溶解呈透明状，涂成0.25cm厚的膜作为背衬层，备用；卡波姆934P3g与羟丙基纤维素3g混合后，加水配制成质量浓度为3%的透明溶液，加入青黛浓缩液、胡黄连与牡丹皮稠膏、甜蜜素2.4g，边加边搅拌均勻后，再将丹皮酚、冰片1.5g、甘油12ml研勻，缓缓加入，搅勻，静置脱气成含药成膜液，在乙基纤维素膜的表面上涂2200ml/m2的含药成膜液。4.根据权利要求1所述的中药生物黏附单向释药的口腔愈溃膜，其特征在于，由胡黄连12g、牡丹皮12g、青黛10g、冰片2g、卡波姆934P4g、羟丙基纤维素4g、甜蜜素2.5g、甘油14ml和乙基纤维素、无水乙醇制成，其中，将青黛每次加入青黛10倍重量的质量浓度为90%的乙醇回流二次，每次lh，过滤，合并滤液，回收乙醇并浓缩至相对密度为1.05的浓缩液，备用；将胡黄连每次加胡黄连10倍重量的质量浓度为80%乙醇回流三次，每次2h，过滤，合并滤液，备用；牡丹皮用水蒸气蒸馏提取丹皮酚，收集蒸馏后的水溶液，药渣内加牡丹皮重量的8倍量的水，煎煮45分钟，得煎液，与蒸馏后的水溶液合并，浓缩，50°C测相对密度为1.05，加乙醇，使含醇量达到60%，放置48小时，取上清液与胡黄连滤液合并，回收乙醇并浓缩成相对密度为1.2的胡黄连与牡丹皮稠膏，备用；乙基纤维素加无水乙醇溶胀至完全溶解呈透明状，涂成0.25cm厚的膜作为背衬层，备用；卡波姆934P4g与羟丙基纤维素4g混合后，加水配制成质量浓度为3%的透明溶液，加入青黛浓缩液、胡黄连与牡丹皮稠膏、甜蜜素2.5g，边加边搅拌均勻后，再将丹皮酚、冰片12g、甘油14ml研勻，缓缓加入，搅勻，静置脱气成含药成膜液，在乙基纤维素膜的表面上涂2200ml/m2的含药成膜液。全文摘要本发明涉及中药生物黏附单向释药的口腔愈溃膜，可有效解决治疗口腔溃疡的用药问题，其解决的技术方案是，该愈溃膜由胡黄连10～13g、牡丹皮10～13g、青黛8～11g、冰片1.5～2.5g、卡波姆934P2～4g、羟丙基纤维素2～4g、甜蜜素2.3～2.5g、甘油10～14ml和乙基纤维素、无水乙醇制成，本发明组份配伍合理，方法先进、独特，使用方便，疗效好，是治疗口腔溃疡上的创新。文档编号A61K47/38GK101822741SQ201010160680公开日2010年9月8日申请日期2010年4月30日优先权日2010年4月30日发明者段晓颖,王小晓,高卫芳申请人:河南中医学院