专利名称：一种mc4-r环肽类激动剂及其用途的制作方法
技术领域：
本发明属于医药化工领域，涉及式(1)所示的环肽衍生物、或其立体异构体、或其无生理毒性的盐；这些化合物具有MC4-R激动活性。本发明还涉及含有这些化合物的药物组合物及这些化合物在制备治疗肥胖或性功能障碍等疾病的药物中的用途。R-Xaal-环(Xaa2-Xaa3-Xaa4-Arg-Trp-Xaa5)-Z式(1)
背景技术：
随着社会和生活方式的变化，一些疾病例如肥胖或性功能障碍都日益凸显。其中， 肥胖是众所周知的导致动脉硬化、高血压、心脏病以及I I型糖尿病等常见疾病的因素之一，而性功能障碍也严重影响到患者的身心健康和家庭幸福。仅仅是轻微肥胖就会增加患糖尿病、高血压等疾病的几率，然而目前市场上用于治疗肥胖的有效药物只有少数几个，例如西布曲明(Sibutramine)和奥利司他 (Orlistat)，而且都存在停药反弹的缺点；治疗性功能障碍的一线药物为西地那非等磷酸二酯酶抑制剂，但此类药物对女性患者无效，而且部分患者报道响应逐渐消失。因此新的治疗肥胖和性功能障碍的药物的研发是必须和当务之急的，具有十分广阔的前景。α -MSH是一种源于前阿黑皮素(POMC)的内源性线型十三肽。早在20世纪50年代，人们就发现，对狗、猴、猫以及兔子等中枢给予α-MSH后能引起其性兴奋，其作用机理是通过作用于MC4-R而产生调节性行为效应。研究表明，MC4-R激动剂在治疗肥胖以及性功能障碍等方面有潜在的应用价值(Van PL,Martin W J, Howard A D，et al.. A role for the melanocortin 4 receptor in sexual function,Proceedings of the National Academy of Sciences of the UnitedStates of America,2002,99(17) :11381_11386 ；Martin W J, Macintyre D E. Melanocortin receptors and erectile function. European Urology, 2004，45 (6) :706-713.)。α -MSH是一个线状十三肽，C端为酰胺结构，N端乙酰化。α -MSH的一级结构如下Ac-Serl-Tyr2-Ser3-Met4-Glu5-His6-Phe7-Arg8-Trp9-Glyi0-Lys11-Pro12-Val13-NH2后来人们研究发现，α -MSH的最小活性序列为Hi S6-Phe7-Arg8-Trp9。围绕着此药效团，人们设计合成了一系列此类化合物，包括线性肽和环肽，在治疗肥胖以及性功能障碍方面有一定的效果。其中，美国Palatin公司开发的环七肽MC4-R激动剂 PT-141 (Bremelanotide)正在进行 II 期临床研究(Palatin Technologies Inc.，PRESS RELEASE on Febrary 16，2010.)。由于半衰期短或毒副作用较大(如导致血压升高)等原因，目前此类化合物还没有一种上市。因此，在保持活性的同时，适当提高化合物的半衰期、 降低毒副作用是十分重要的。
发明内容
本发明的一个方面涉及式(1)所示的环肽衍生物、或其立体异构体、或其无生理
8毒性的盐，R-Xaal-环(Xaa2-Xaa3-Xaa4-Arg-Trp-Xaa5)-Z 式(1)其中，R选自 H-、R1C(O)-, R1R2C(O)-, R1R2NC(O)-J (2)所示的 Biotin-、叔丁氧羰基 (Boc)、和芜甲氧羰基(Fmoc)，其中，R1和&分别独立地选自H、卤素、取代或未取代的C1-C6 直链或者支链烷基、取代或未取代的C2-C6直链或者支链烯基或者炔基、取代或未取代的 C1-C6直链或者支链烷氧基、取代或未取代的C1-C6直链或者支链烷硫基、取代或未取代的 C2-C6直链或者支链烯基或者炔基氧基、取代或未取代的C2-C6直链或者支链烯硫基或者炔硫基，C3-C8环烷基、C3-C8环烯基、C6-C14芳基、杂芳基、和C3-C8杂环基；
权利要求
1.式(1)所示的环肽衍生物、或其立体异构体、或其无生理毒性的盐，
2.根据权利要求1所述的环肽衍生物、或其立体异构体、或其无生理毒性的盐，其中，R 为Biotin-，Xaa 2为式(3)或式(4)所示的结构并且Xaa5为式⑶或式(9)所示的结构， 或者Xaa2为式(5)或式(6)所示的结构并且Xaa5为式(10)或式(11)所示的结构。
3.根据权利要求1所述的环肽衍生物、或其立体异构体、或其无生理毒性的盐，其中，R 选自H-、R1C (O)-J1R2C (0)-、叔丁氧羰基(Boc)、和芜甲氧羰基(Fmoc)，Xaa2为式(3)所示的结构并且Xaa5为式(9)所示的结构，或者Xaa2为式(4)所示的结构并且Xaa5为式(8) 或式(9)所示的结构，或者Xaa2为式(5)所示的结构并且Xaa5为式(11)所示的结构，或者Xaa2为式(6)所示的结构并且Xaa5为式(10)或式(11)所示的结构。
4.根据权利要求1所述的环肽衍生物、或其立体异构体、或其无生理毒性的盐，其中，R5 为H。
5.根据权利要求1所述的环肽衍生物、或其立体异构体、或其无生理毒性的盐，其中，R 为乙酰基(AC-)或 Biotin-，Z 为-NH2, Xaal 为 L-Nle 或 Aca，Xaa2 为 L-Asp、L-Cys、L_hCys、 NAsp 或 NhCys，Xaa5 为 L-Lys、L-Cys、L_hCys、NLys 或 NhCys，Xaa3 为 L-His 或 L_Tal，Xaa4 为 D-Phe 或D-Cpa。
6.根据权利要求1所述的环肽衍生物、或其立体异构体、或其无生理毒性的盐，其中， 所述环肽衍生物选自如下的化合物(1)Ac-Nle-环(Asp-His-DPhe-Arg-Trp-NLys)-NH2(2)Ac-Nle-环(NAsp-His-DPhe-Arg-Trp-Lys)-NH2(3)Ac-Nle-环(NAsp-His-DPhe-Arg-Trp-NLys)-NH2(4)Ac-Nle-环(Cys-His-DPhe-Arg-Trp-NhCys)-NH2(5)Ac-Nle-环(NhCys-His-DPhe-Arg-Trp-Cys)-NH2(6)Ac-Nle-环(NhCys-His-DPhe-Arg-Trp-NhCys)-NH2(7)Ac-Nle-环(Asp-His-DCpa-Arg-Trp-NLys)-NH2(8)Ac-Nle-环(NAsp-His-DCpa-Arg-Trp-Lys)-NH2(9)Ac-Nle-环(NAsp-His-DCpa-Arg-Trp-NLys)-NH2(10)Ac-Nle-环(Cys-His-DCpa-Arg-Trp-NhCys)-NH2(11)Ac-Nle-环(NhCys-His-DCpa-Arg-Trp-Cys)-NH2(12)Ac-Nle-环(NhCys-His-DCpa-Arg-Trp-NhCys)-NH2(13)Biotin-Nle-环(Asp-His-DPhe-Arg-Trp-NLys)-NH2(14)Biotin-Nle-环(NAsp-His-DPhe-Arg-Trp-Lys)-NH2(15)Biotin-Nle-环(NAsp-His-DPhe-Arg-Trp-NLys)-NH2(16)Biotin-Nle-环(Cys-His-DPhe-Arg-Trp-NhCys)-NH2(17)Biotin-Nle-环(NhCys-His-DPhe-Arg-Trp-Cys)-NH2(18)Biotin-Nle-环(NhCys-His-DPhe-Arg-Trp-NhCys)-NH2(19)Biotin-Nle-环(Asp-His-DCpa-Arg-Trp-NLys)-NH2(20)Biotin-Nle-环(NAsp-His-DCpa-Arg-Trp-Lys)-NH2 (21)Biotin-Nle-环(NAsp-His-DCpa-Arg-Trp-NLys)-NH2(22)Biotin-Nle-环(Cys-His-DCpa-Arg-Trp-NhCys)-NH2(23)Biotin-Nle-环(NhCys-His-DCpa-Arg-Trp-Cys)-NH2(24)Biotin-Nle-环(NhCys-His-DCpa-Arg-Trp-NhCys)-NH2(25)Biotin-Nle-环(Asp-His-DPhe-Arg-Trp-Lys)-NH2(26)Biotin-Nle-环(Cys-His-DPhe-Arg-Trp-Cys)-NH2(27)Biotin-Nle-环(hCys-His-DPhe-Arg-Trp-Cys)-NH2(28)Biotin-Nle-环(Cys-His-DPhe-Arg-Trp-hCys)-NH2(29)Biotin-Nle-环(hCys-His-DPhe-Arg-Trp-hCys)-NH2(30)Biotin-Nle-环(Asp-His-DCpa-Arg-Trp-Lys)-NH2(31)Biotin-Nle-环(Cys-His-DCpa-Arg-Trp-Cys)-NH2(32)Biotin-Nle-环(hCys-His-DCpa-Arg-Trp-Cys)-NH2(33)Biotin-Nle-环(Cys-His-DCpa-Arg-Trp-hCys)-NH2(34)Biotin-Nle-环(hCys-His-DCpa-Arg-Trp-hCys)-NH2(35)Ac-Nle-环(Asp-Tal-DPhe-Arg-Trp-NLys)-NH2(36)Ac-Nle-环(NAsp-Tal-DPhe-Arg-Trp-Lys)-NH2(37)Ac-Nle-环(NAsp-Tal-DPhe-Arg-Trp-NLys)-NH2(38)Ac-Nle-环(Cys-Tal-DPhe-Arg-Trp-NhCys)-NH2(39)Ac-Nle-环(NhCys-Tal-DPhe-Arg-Trp-Cys)-NH2(40)Ac-Nle-环(NhCys-Tal-DPhe-Arg-Trp-NhCys)-NH2(41)Ac-Nle-环(Asp-Tal-DCpa-Arg-Trp-NLys)-NH2(42)Ac-Nle-环(NAsp-Tal-DCpa-Arg-Trp-Lys)-NH2(43)Ac-Nle-环(NAsp-Tal-DCpa-Arg-Trp-NLys)-NH2(44)Ac-Nle-环(Cys-Tal-DCpa-Arg-Trp-NhCys)-NH2(45)Ac-Nle-环(NhCys-Tal-DCpa-Arg-Trp-Cys)-NH2(46)Ac-Nle-环(NhCys-Tal-DCpa-Arg-Trp-NhCys)-NH2(47)Biotin-Nle-环(Asp-Tal-DPhe-Arg-Trp-NLys)-NH2(48)Biotin-Nle-环(NAsp-Tal-DPhe-Arg-Trp-Lys)-NH2(49)Biotin-Nle-环(NAsp-Tal-DPhe-Arg-Trp-NLys)-NH2(50)Biotin-Nle-环(Cys-Tal-DPhe-Arg-Trp-NhCys)-NH2(51)Biotin-Nle-环(NhCys-Tal-DPhe-Arg-Trp-Cys)-NH2(52)Biotin-Nle-环(NhCys-Tal-DPhe-Arg-Trp-NhCys)-NH2(53)Biotin-Nle-环(Asp-Tal-DCpa-Arg-Trp-NLys)-NH2(54)Biotin-Nle-环(NAsp-Tal-DCpa-Arg-Trp-Lys)-NH2(55)Biotin-Nle-环(NAsp-Tal-DCpa-Arg-Trp-NLys)-NH2(56)Biotin-Nle-环(Cys-Tal-DCpa-Arg-Trp-NhCys)-NH2(57)Biotin-Nle-环(NhCys-Tal-DCpa-Arg-Trp-Cys)-NH2(58)Biotin-Nle-环(NhCys-Tal-DCpa-Arg-Trp-NhCys)-NH2(59)Biotin-Nle-环(Asp-Tal-DPhe-Arg-Trp-Lys)-NH2 (60)Biotin-Nle-环(Cys-Tal-DPhe-Arg-Trp-Cys)-NH2(61)Biotin-Nle-环(hCys-Tal-DPhe-Arg-Trp-Cys)-NH2(62)Biotin-Nle-环(Cys-Tal-DPhe-Arg-Trp-hCys)-NH2(63)Biotin-Nle-环(hCys-Tal-DPhe-Arg-Trp-hCys)-NH2(64)Biotin-Nle-环(Asp-Tal-DCpa-Arg-Trp-Lys)-NH2(65)Biotin-Nle-环(Cys-Tal-DCpa-Arg-Trp-Cys)-NH2(66)Biotin-Nle-环(hCys-Tal-DCpa-Arg-Trp-Cys)-NH2(67)Biotin-Nle-环(Cys-Tal-DCpa-Arg-Trp-hCys)-NH2(68)Biotin-Nle-环(hCys-Tal-DCpa-Arg-Trp-hCys)-NH2(69)Ac-Aca-环(Asp-His-DPhe-Arg-Trp-NLys)-NH2(70)Ac-Aca-环(NAsp-His-DPhe-Arg-Trp-Lys)-NH2(71)Ac-Aca-环(NAsp-His-DPhe-Arg-Trp-NLys)-NH2(72)Ac-Aca-环(Cys-His-DPhe-Arg-Trp-NhCys)-NH2(73)Ac-Aca-环(NhCys-His-DPhe-Arg-Trp-Cys)-NH2(74)Ac-Aca-环(NhCys-His-DPhe-Arg-Trp-NhCys)-NH2(75)Ac-Aca-环(Asp-His-DCpa-Arg-Trp-NLys)-NH2(76)Ac-Aca-环(NAsp-His-DCpa-Arg-Trp-Lys)-NH2(77)Ac-Aca-环(NAsp-His-DCpa-Arg-Trp-NLys)-NH2(78)Ac-Aca-环(Cys-His-DCpa-Arg-Trp-NhCys)-NH2(79)Ac-Aca-环(NhCys-His-DCpa-Arg-Trp-Cys)-NH2(80)Ac-Aca-环(NhCys-His-DCpa-Arg-Trp-NhCys)-NH2(81)Biotin-Aca-环(Asp-His-DPhe-Arg-Trp-NLys)-NH2(82)Biotin-Aca-环(NAsp-His—DPhe—Arg-Trp—Lys)-NH2(83)Biotin-Aca-环(NAsp-His—DPhe—Arg—Trp-NLys)-NH2(84)Biotin-Aca-环(Cys-His-DPhe-Arg-Trp-NhCys)-NH2(85)Biotin-Aca-环(NhCys-His-DPhe-Arg-Trp-Cys)-NH2(86)Biotin-Aca-环(NhCys-His—DPhe—Arg-Trp-NhCys)-NH2(87)Biotin-Aca-环(Asp-His—DCpa—Arg-Trp—NLys)-NH2(88)Biotin-Aca-环(NAsp-His—DCpa—Arg-Trp—Lys)-NH2(89)Biotin-Aca-环(NAsp-His—DCpa—Arg-Trp—NLys)-NH2(90)Biotin-Aca-环(Cys-His-DCpa-Arg-Trp-NhCys)-NH2(91)Biotin-Aca-环(NhCys-His-DCpa-Arg-Trp-Cys)-NH2(92)Biotin-Aca-环(NhCys-His-DCpa-Arg-Trp-NhCys)-NH2(93)Biotin-Aca-环(Asp-His—DPhe—Arg—Trp-Lys)-NH2(94)Biotin-Aca-环(Cys-His-DPhe-Arg-Trp-Cys)-NH2(95)Biotin-Aca-环(hCys-His—DPhe—Arg-Trp-Cys)-NH2(96)Biotin-Aca-环(Cys—His—DPhe—Arg-Trp—hCys)-NH2(97)Biotin-Aca-环(hCys—His—DPhe—Arg-Trp—hCys)-NH2(98)Biotin-Aca-环(Asp-His—DCpa—Arg—Trp—Lys)-NH2(99)Biotin-Aca-环(Cys—His—DCpa—Arg—Trp-Cys)-NH2100Biotin--Aca-环(hCys-His-DCpa-Arg-Trp-Cys)-NH2101Biotin--Aca-环(Cys-His-DCpa-Arg-Trp-hCys)-NH2102Biotin--Aca-环(hCys-His-DCpa-Arg-Trp-hCys)-NH2103Ac—Aca--环(Asp-Tal-DPhe-Arg-Trp-NLys)-NH2104Ac—Aca--环(NAsp-Tal-DPhe-Arg-Trp-Lys)-NH2105Ac—Aca--环(NAsp-Tal-DPhe-Arg-Trp-NLys)-NH2106Ac—Aca--环(Cys-Tal-DPhe-Arg-Trp-NhCys)-NH2107Ac—Aca--环(NhCys-Tal-DPhe-Arg-Trp-Cys)-NH2108Ac—Aca--环(NhCys-Tal-DPhe-Arg-Trp-NhCys)-NH2109Ac—Aca--环(Asp-Tal-DCpa-Arg-Trp-NLys)-NH2110Ac—Aca--环(NAsp-Tal-DCpa-Arg-Trp-Lys)-NH2111Ac—Aca--环(NAsp-Tal-DCpa-Arg-Trp-NLys)-NH2112Ac—Aca--环(Cys-Tal-DCpa-Arg-Trp-NhCys)-NH2113Ac—Aca--环(NhCys-Tal-DCpa-Arg-Trp-Cys)-NH2114Ac—Aca--环(NhCys-Tal-DCpa-Arg-Trp-NhCys)-NH2115Biotin--Aca-环(Asp-Tal-DPhe-Arg-Trp-NLys)-NH2116Biotin--Aca-环(NAsp-Tal-DPhe-Arg-Trp-Lys)-NH2117Biotin--Aca-环(NAsp-Tal-DPhe-Arg-Trp-NLys)-NH2118Biotin--Aca-环(Cys-Tal-DPhe-Arg-Trp-NhCys)-NH2119Biotin--Aca-环(NhCys-Tal-DPhe-Arg-Trp-Cys)-NH2120Biotin--Aca-环(NhCys-Tal-DPhe-Arg-Trp-NhCys)-NH121Biotin--Aca-环(Asp-Tal-DCpa-Arg-Trp-NLys)-NH2122Biotin--Aca-环(NAsp-Tal-DCpa-Arg-Trp-Lys)-NH2123Biotin--Aca-环(NAsp-Tal-DCpa-Arg-Trp-NLys)-NH2124Biotin--Aca-环(Cys-Tal-DCpa-Arg-Trp-NhCys)-NH2125Biotin--Aca-环(NhCys-Tal-DCpa-Arg-Trp-Cys)-NH2126Biotin--Aca-环(NhCys-Tal-DCpa-Arg-Trp-NhCys)-NH127Biotin--Aca-环(Asp-Tal-DPhe-Arg-Trp-Lys)-NH2128Biotin--Aca-环(Cys-Tal-DPhe-Arg-Trp-Cys)-NH2129Biotin--Aca-环(hCys-Tal-DPhe-Arg-Trp-Cys)-NH2130Biotin--Aca-环(Cys-Tal-DPhe-Arg-Trp-hCys)-NH2131Biotin--Aca-环(hCys-Tal-DPhe-Arg-Trp-hCys)-NH2132Biotin--Aca-环(Asp-Tal-DCpa-Arg-Trp-Lys)-NH2(133)Biotin-Aca-环(Cys-Tal-DCpa-Arg-Trp-Cys)-NH2(134)Biotin-Aca-环(hCys-Tal-DCpa-Arg-Trp-Cys)-NH2(135)Biotin-Aca-环(Cys-Tal-DCpa-Arg-Trp-hCys)-NH2(136)Biotin-Aca-环(hCys-Tal-DCpa-Arg-Trp-hCys)-NH2。
7.—种药物组合物，其含有权利要求1-6中任一项所述的环肽衍生物、或其立体异构体、或其无生理毒性的盐，以及药学上可接受的载体或辅料。
8.权利要求1-6中任一项所述的环肽衍生物、或其立体异构体、或其无生理毒性的盐作为MC4-R激动剂的用途。
9.权利要求1-6中任一项所述的环肽衍生物、或其立体异构体、或其无生理毒性的盐在制备治疗和/或预防肥胖、高血压、动脉粥样硬化、心脏病、或II型糖尿病的药物中的用途。
10.权利要求1-6中任一项所述的环肽衍生物、或其立体异构体、或其无生理毒性的盐在制备治疗和/或预防性功能障碍的药物中的用途。
全文摘要
本发明属于医药化工领域，涉及式(1)所示的环肽衍生物、或其立体异构体、或其无生理毒性的盐；这些化合物具有MC4-R激动活性。本发明还涉及含有这些化合物的药物组合物及这些化合物在制备治疗肥胖或性功能障碍等疾病的药物中的用途。
文档编号A61P3/06GK102276698SQ20101019695
公开日2011年12月14日 申请日期2010年6月10日 优先权日2010年6月10日
发明者冯思良, 刘克良, 孟庆斌, 梁远军, 许笑宇, 贾启燕, 郑建全, 韩寒, 魏晓莉 申请人:中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所