专利名称：用于制备治疗子宫肌瘤的药物的制作方法
技术领域：
本发明涉及药物制剂技术领域，具体涉及一种用于制备治疗子宫肌瘤的药物。
背景技术：
子宫肌瘤主要由子宫平滑肌细胞增生而形成，是女性生殖器官常见的良性肿瘤， 多发于30 50岁的育龄期妇女，发病率约占适龄女性的20%，并呈逐年上升的趋势。本病属中医“癥瘕”范畴，临床常因寒湿凝滞或由气滞血瘀所导致。有关子宫肌瘤 的治疗，西医一般采用雄激素或手术治疗，效果不甚理想；至于子宫肌瘤的中药治疗，通常 采用某一味中药或几幅中药煎煮内服，但治疗效果仍然不理想。
发明内容
本发明的目的是提供一种用于制备治疗子宫肌瘤的药物，该药物治疗子宫肌瘤的 效果显著。为实现上述目的，本发明采用了以下技术方案一种用于制备治疗子宫肌瘤的药 物，由以下重量份原料组成当归100 500 牡丹皮50 400 赤芍50 400 柴胡50 400桃仁50 400 陈皮50 400 香附100 500 益母草50 500牛膝30 250 白芍50 400 延胡索50 400。更具体的是上述用于制备治疗子宫肌瘤的药物，由以下原料组成当归380 牡丹皮190 赤芍190 柴胡190 桃仁190 陈皮190香附380 益母草288 牛膝115 白芍190 延胡索190采用上述技术方案，本发明药物中的当归具有养血活血的功效，赤芍、丹皮具有凉 血化瘀的功效，另柴胡、香附具有疏肝理气的功效，益母草化瘀调经，桃仁破血通经，芍药缓 急止痛，牛膝具有导瘀下行的作用，本发明中各种药物相互配合使用，疏肝理气，化瘀调经， 对气滞血瘀所导致的子宫肌瘤患者具有显著的治疗效果。本发明的另一目的是提供一种上述用于子宫肌瘤的药物的制备方法，该方法简单 方便，由该方法制备的药物对子宫肌瘤具有显著的治疗效果。为实现上述目的，本发明采用了以下技术方案一种上述用于制备治疗子宫肌瘤 的药物的制备方法，包括以下步骤取延胡索重量份数的一半粉碎成细粉，剩余一半与当归 等十味粉碎成粗颗粒，加6 12倍量水温浸2小时，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.05 1. 10的清膏，干燥，制成清膏粉，再与上述延胡索细粉混勻，加适量辅料干燥后制成颗粒剂 或片剂或胶囊剂。其中所述的辅料为为糊精、淀粉、微晶纤维素或蔗糖中的任意一种或多种混合物。采用上述技术方案，本发明的药物可制成药剂学上的颗粒剂、胶囊剂和片剂，该方 法简单方便，对子宫肌瘤具体显著的治疗效果。说明书附图
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图1空白组大鼠子宫病理形态学检查图；图2模型组大鼠子宫病理形态学检查图；图3桂枝茯苓胶囊组大鼠子宫病理形态学检查图；图4高剂量本发明片剂组大鼠子宫病理形态学检查图；图5中剂量本发明片剂组大鼠子宫病理形态学检查图；图6低剂量本发明片剂组大鼠子宫病理形态学检查图。
具体实施例方式实施例1配方为当归380g，牡丹皮190g，赤芍190g，柴胡190g，桃仁190g，陈皮190g，香附 380g，牛膝115g，益母草288g，延胡索190g,白芍190g ；制法以上i^一味，取延胡索95g，粉碎成细粉；剩余部分的延胡索与当归等十味 粉碎成粗颗粒，加10倍量水温浸(95士5°C ) 2小时，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.05 1. 10(50 60°C)的清膏，喷雾干燥，制成清膏粉，与上述延胡索细粉混勻，加适量糊精和淀 粉干燥后制成750袋颗粒剂或1000粒胶囊剂或加入适量硬脂酸镁，压片，包薄膜衣，制成 1000片；其中片剂每片重0. 5克，胶囊剂每粒0. 5克，颗粒剂每袋10克。用法用量片剂一次2片，胶囊剂一次2粒，一日2次，口服；颗粒剂一次1袋，一日 3次，开水冲服。实施例2配方为当归100g，牡丹皮50g，赤芍50g，柴胡50g，桃仁50g，陈皮50g，香附100g， 牛膝30g，益母草50g，延胡索50g，白芍50g ；制法以上i^一味，取延胡索25g，粉碎成细粉，剩余部分的延胡索与当归等十味 粉碎成粗颗粒，加6倍量水温浸(95士5°C ) 2小时，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.05 1. 10(50 60°C)的清膏，喷雾干燥，制成清膏粉，与上述延胡索细粉混勻，加适量辅料干燥 后制成750袋颗粒剂或1000粒胶囊剂或加入适量硬脂酸镁，压片，包薄膜衣，制成1000片； 其中片剂每片重0. 5克，胶囊剂每粒0. 5克，颗粒剂每袋10 ；用法用量片剂一次2片，胶囊剂一次2粒，一日2次，口服；颗粒剂一次1袋，一日 3次，开水冲服。实施例3配方为当归500g，牡丹皮400g，赤芍400g，柴胡400g，桃仁400g，陈皮400g，香附 500g,牛膝250g,益母草500g,延胡索400g,白芍400g ；制法以上i^一味，取延胡索200g，粉碎成细粉，剩余部分的延胡索与当归等十味 粉碎成粗颗粒，加12倍量水温浸(95士5°C ) 2小时，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.05 1. 10(50 60°C)的清膏，喷雾干燥，制成清膏粉，与上述延胡索细粉混勻，加适量辅料干燥 后制成750袋颗粒剂或1000粒胶囊剂或加入适量硬脂酸镁，压片，包薄膜衣，制成1000片； 其中片剂每片重0. 5克，胶囊剂每粒0. 5克，颗粒剂每袋10 ；用法用量片剂一次2片，胶囊剂一次2粒，一日2次，口服；颗粒剂一次1袋，一日 3次，开水冲服。动物试验
1、验动物SD大鼠，体质量200士20g，雌性；由安徽长临河医药科技有限公司提{共。2、药物试剂本发明中实施例1所得片剂(简称本发明片剂)；桂枝茯苓胶囊， 江苏康缘药业股份有限公司(批号090617)；己烯雌酚注射液，上海通用药业股份有限公 司(批号091003)；黄体酮注射液，浙江仙琚制药股份有限公司(批号091002)；雌二醇 (E2)、孕酮(P)放射免疫分析试剂盒，天津新湾生物科技有限公司(批号100323)。3、仪器设备=YDA-IV型血液粘度计，北京宏润达科技发展有限公司；BS-110S精密 电子天平，北京赛多利斯天平有限公司；TDL-16C台式高速离心机，上海安亭科学仪器厂。4、实验方法(1)大鼠子宫肌瘤模型建立采用常规的方法，大鼠股内侧肌内注射己烯雌酚 0. Iml (0. 2mg)，黄体酮0. Iml (1. Omg)，共30天(己烯雌酚0. 2mg/只，每周3次；黄体酮 l.Omg/只，每周1次)。(2)分组及给药雌性SD大鼠适应性饲养一周后，随机分为6组，即空白组、模型 组、本发明片剂高、中、低剂量组以及阳性药桂枝茯苓胶囊组。除空白组外，其余各组均肌肉 注射己烯雌酚0. 2mg/只，每周3次；黄体酮1. Omg/只，每周1次，共30天，空白组注射等体 积的生理盐水。造模同时各组分别灌胃给予本发明片剂高剂量(1. 12g/kg，临床等效剂量4 倍)，中剂量为(0. 56g/kg，临床等效剂量2倍)，低剂量为(0. 28g/kg，临床等效剂量)，桂枝 茯苓胶囊组(0. 78g/kg，临床等效剂量2倍)的0.5%CMC-Na混悬液，模型组和空白组给予 等体积的0. 5% CMC-Na溶液，各组动物灌胃体积均为10ml/kg。1次/天，连续30天。每周 称量动物体重一次，根据体重变化调整给药量。末次给药后，大鼠禁食不禁水12小时，用水合氯醛麻醉，在腹主动脉处取血，进行 血液流变学检测；常规制备血清，_20°C保存，放射免疫法检测血清中E2、P的含量；动物处 死后，取出子宫及卵巢，肉眼观察子宫形态学改变；仔细剥离周围脂肪组织，称重，计算子 宫及卵巢系数；量取子宫分角下及分角根部横径，然后用10%福尔马林固定，石蜡包埋，切 片，HE染色，行病理学观察。(3)统计学方法实验结果均以(^ ±S)表示，组间显著性检验用t检验及相关分 析。5、试验结果(1)本发明片剂对大鼠子宫及卵巢系数的影响大鼠经雌激素负荷后，模型组大 鼠子宫体颜色鲜红明显变大，子宫周围血管充盈，子宫内积液增多；卵巢萎缩，重量减轻。与 空白组相比，模型组大鼠子宫系数明显升高，卵巢系数明显降低；与模型组比较，本发明片 剂高剂量组可降低子宫系数、升高卵巢系数见表1。表1 本发明片剂对大鼠子宫及卵巢系数的影响(5±S,n = 10)
注与空白组比较，“P < 0.01 ；与模型组比较，*P < 0. 05(2)本发明片剂对大鼠子宫横径变化的影响大鼠经雌激素负荷后，模型组大鼠 子宫明显变大，子宫横径较空白组明显增大，各给药组均能降低模型大鼠子宫分角下及分 角根部横径，其中本发明片剂高剂量对子宫分角根部横径降低更为明显，详见表2。表2本发明片剂对大鼠子宫横径变化的影响(5±S,n = 10) 注与空白组组比较，aaP < 0.01 ；与模型组比较，* P < 0. 05(3)本发明片剂对大鼠血清中E2、P孕酮含量的影响大鼠经雌激素负荷后，模型 组大鼠血清中e2、P水平显著升高；与模型组相比，各给药组大鼠血清中E2、P水平均有所下 降，除本发明片剂高剂量组血清中P水平显著下降外，其他各组均无统计学意义，见表3。表3本发明片剂对卵巢摘除大鼠血清中E2、P含量的影响(& 土Sn = 7) 注与空白组组比较，aP < 0.05 aaP < 0.01 ；与模型组比较，*P < 0.05(4)本发明片剂对大鼠子宫病理学改变的影响空白组大鼠子宫内膜由单层柱状 上皮细胞组成，固有层内分布有腺体，腺上皮为单层柱状，细胞形态无异常，无水肿，无萎缩 或增生；与空白组相比，模型组大鼠子宫腔内充满分泌液，子宫体显著增大，镜下观察子宫 内膜腺体数目减少，部分腺体已破坏，子宫肌层增厚，肌纤维界限不清纵横交错，呈卷云状， 核较密集肥大，呈活跃增生的现象。各给药组子宫体有所减小，肌层增生均有所改善，详见 图1-6所示。
(5)本发明片剂对大鼠血液流变学的影响大鼠经雌激素负荷后，与空白组相比， 模型组大鼠全血及血浆粘度有所升高，但均无统计学意义；与模型组比较，各给药组大鼠子 全血或血浆粘度有不同层次降低，但均无统计学意义，详见表4。表4本发明片剂对卵巢摘除大鼠全血及血浆粘度的影响(；±s, η = 10) 注与模型组比较，* P < 0. 05(6)对去卵巢大鼠红细胞压积及体外凝血时间的影响大鼠经雌激素负荷后，与 空白组相比，模型组大鼠红细胞压积率显著降低，凝血时间缩短；与模型组比较，各给药组 大鼠红细胞压积率均有所升高，但无统计学意义。除本发明片剂低剂量组外，其他各给药组 大鼠体外凝血时间均有所延长，详见表5。表5本发明片剂对卵巢摘除大鼠红细胞压积及体外凝血时间的影响(= 10) 注与空白组比较，aaP < 0.01 ；与模型组比较，** P < 0.017、试验结论(1)本发明片剂高剂量对子宫肌瘤大鼠的子宫系数、卵巢系数、子宫分角根部横 径、血清P水平均有明显改善作用，提示其对子宫肌瘤可能有一定的治疗效应。(2)急性毒性试验结果表明本发明片剂灌胃给药，对小鼠的毒性很小。给药后动 物表现为活动减少、安静，其他未见异常，最大给药量为47. 04g生药/kg，为60kg成人用药 量的168倍。(3)长期毒性试验结果表明本发明片剂14.56、7.28、和3.64生药/kg(分别相当 于临床用量的52、26和13倍)，灌胃给药，连续6个月，对大鼠一般表现、体重增长、血常规、 肝肾功能、血脂血糖及脏器系数等均无明显影响，组织病理学检查未见药物相关性改变，表 明本发明片剂在规定剂量范围内长期服药无明显毒性。
临床试验报告2007年2月 2009年6月，共计观察病例86例，均符合西医子宫肌瘤诊断及中医 气滞血瘀证诊断。其中，肌壁下肌瘤17例，浆膜下肌瘤43例，粘膜下肌瘤26例。接受治疗 1个疗程者34例，治疗2个疗程者41例，治疗2个疗程以上者11例，平均治疗时间6. 4个月。治疗方法口服给药；采用本发明片剂，1日2次，1次2片，3个月为1个疗程；治 疗期间禁止使用任何与治疗子宫肌瘤有关的药物及方法。一、诊断标准诊断依据参见《中药新药临床研究指导原则·中药新药治疗子宫肌瘤的临床研 究指导原则》第一辑，中华人民共和国卫生部制定发布，1993年。西医诊断组织学检查可见瘤体由呈旋涡状排列的平滑肌与纤维结缔组织交叉 组成，根据子宫肌瘤生长子宫部位的不同，与子宫肌壁的关系等分为肌壁间肌瘤、浆膜下肌 瘤、粘膜下肌瘤3种类型。中医分型(气滞血瘀证)轻者月经正常，重者经行血崩或漏下不止；乳房胀痛； 小腹作胀或隐痛，有肛门部下坠感；舌质暗红，边有瘀紫斑点；脉濡细、沉弦或细涩。试验病例标准1、纳入病例标准经B超检测两次以上，及妇科检查，确定为子宫肌瘤并符合中医 辨证者。2、排出病例标准(包括不适应症或剔除标准):B超或CT检测或妇科检查尚未确 诊者；经B超与妇科检查诊断可疑合并子宫腺肌病等肿块者；子宫体超过3个月妊娠大小， 瘤体在6cm以上者；年龄在30岁以下或50岁以上者，妊娠期或哺乳期妇女，对本药过敏者； 合并心血管、肝、肾和造血系统等严重原发性疾病，精神病患者。二、疗效判定标准1、痊愈肌瘤消失，临床症状消失。2、显效临床症状减轻或消失，肌瘤缩小1/2以上者。3、有效症状减轻或消失，肌瘤缩小1/3者；或停药以后肌瘤稳定，症状消失，持续 半年以上者。4、无效症状无改变，肌瘤未见明显缩小。三、治疗结果86例患者，痊愈29例，占33. 72%;显效38例，占44. 19%;有效12例，占13. 95%; 无效7例，占8. 14%。全部患者在治疗期间未见任何不良反应。临床试验结果表明，本发明 片剂对气滞血瘀型子宫肌瘤患者有着显著的治疗效果。其临床显愈率达77. 91 %，总有效率 达91. 86%，治疗效果显著，且具有用药安全，服用方便等特点，可以进一步推广使用。
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权利要求
一种用于制备治疗子宫肌瘤的药物，由以下重量份原料组成当归100～500 牡丹皮50～400 赤芍50～400柴胡50～400桃仁50～400陈皮50～400香附100～500 益母草50～500牛膝30～250白芍50～400延胡索50～400。
2.根据权利要求1所述的用于制备治疗子宫肌瘤的药物，由以下重量份数原料组成 当归380 牡丹皮190 赤芍190 柴胡190 桃仁190 陈皮190 香附380 益母草288 牛膝115 白芍190 延胡索190。
3.—种权利要求1所述的用于制备治疗子宫肌瘤的药物的制备方法，包括以下步骤 取延胡索重量份数的一半粉碎成细粉，剩余一半与当归等十味粉碎成粗颗粒，加6 12倍 量水温浸2小时，滤过，滤液浓缩至相对密度为1. 05 1. 10的清膏，干燥，制成清膏粉，再 与上述延胡索细粉混勻，加适量辅料干燥后制成颗粒剂或片剂或胶囊剂。
4.根据权利要求3所述的用于制备治疗子宫肌瘤的药物的制备方法，其特征在于所 述的辅料为糊精、淀粉、微晶纤维素或蔗糖中的任意一种或多种混合物。
5.根据权利要求3所述的用于制备治疗子宫肌瘤的药物的制备方法，其特征在于所 述的片剂每片重0. 5克，服用时一次2片，一日2次。
全文摘要
本发明涉及药物制剂技术领域，具体涉及一种用于制备治疗子宫肌瘤的药物，由以下重量份原料组成当归100～500，牡丹皮50～400，赤芍50～400，柴胡50～400，桃仁50～400，陈皮50～400，香附100～500，益母草50～500，牛膝30～250，白芍50～400，延胡索50～400，其中的当归具有养血活血的功效，赤芍、丹皮具有凉血化瘀的功效，另柴胡、香附具有疏肝理气的功效，益母草化瘀调经，桃仁破血通经，芍药缓急止痛，牛膝具有导瘀下行的作用，本发明中各种药物相互配合使用，疏肝理气，化瘀调经，对气滞血瘀所导致的子宫肌瘤患者具有显著的治疗效果。
文档编号A61P15/00GK101897855SQ20101022908
公开日2010年12月1日 申请日期2010年7月14日 优先权日2010年7月14日
发明者许朝垠, 赵勇 申请人:合肥今越制药有限公司