专利名称：一种适于制备博来霉素及其同系物水溶制剂的水溶基质的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种水溶基质，尤其涉及一种不含水但能水溶的基质及其在制备博来 霉素或其同系物平阳霉素、博安霉素或博宁霉素水溶性制剂中的应用。
背景技术：
博来霉素又称争光霉素，有多个组分组成，博来霉素以A2为主组成，平阳霉素为 A5,博安霉素为A6,博宁霉素为乙酰化博安霉素。博来霉素与铁的复合物嵌入DNA，引起DNA单链和双链断裂。它不引起RNA链断 裂。作用的第一步是本品的二噻CUO环嵌入DNA的G-C碱基对之间，同时末端san肽氨基 酸的zheng电荷和DNA磷酸基作用，使其解链。作用的第二步是本品与铁的复合物导致超 氧或羟自由基的生成，引起DNA链断裂。平阳霉素系从我国浙江平阳县的土壤中分离得到的一种抗生素，与博来霉素结构 相近。平阳霉素作用机制亦与博来霉素相似，主要抑制胸腺嘧啶核苷掺入DNA，与DNA结合， 使之破坏，破坏DNA模板，阻止DNA复制，促使癌细胞变性、坏死。实验研究表明，对小鼠皮下 接种结肠癌C26、食管癌SGA-73和Lewis肺癌的抗肿瘤作用均强于MMC和博来霉素。博来 霉素为细胞周期非特异性药物，具有抗肿瘤活性强、抗瘤谱广、见效快、疗程短、副作用轻、 对造血和免疫功能基本无损害等特点。博安霉素为我国首创开发的抗肿瘤抗生素一类新药。是轮枝链霉素菌平阳新变种 所产生，属于平阳霉素和博莱霉素的更新换代产品。博安霉素除了具有与博来霉素相同的 抗癌谱外，还对肝癌、胃癌、肺癌、结肠癌有很高的抑制能力，而且肺毒性显著低于其他同类 产品，是新一代低毒高效的肿瘤化疗产品。博宁霉素药效学实验①对人乳头瘤病毒(HPV)治疗作用的研究尚无动物模型， 因此以博宁霉素纯品制成的霜剂对牛乳头瘤病毒引起的牛乳指状瘤和扁平疣进行了实验， 结果表明有十分良好的疗效。②以博宁霉素纯品制成的注射剂对牛乳癣模型的作用显著 肯定，对宠物的类牛皮癣和脂溢性皮炎疗效显著。③抗肿瘤作用对小鼠的艾氏腹水癌、 S-180、食管癌、肝癌抑制率均在90%以上。生物学特点①博宁霉素的急性毒性LD50:静 脉给药的LD50为小鼠239. 7mg/kg，大鼠213. 89mg/kg。博宁霉素的毒性明显低于同类化合 物。②肺毒性低以日本近年来上市的以肺毒性低为特点的培洛霉素(P印leomycin)为对 照，结果表明，5mg/kg剂量时博宁霉素与培洛霉素引起的肺毒性程度相似，10mg/kg剂量时 博宁霉素比培洛霉素引起的肺素性显著轻微。③皮肤刺激性实验4%。和8%。博宁霉素的软 膏对两种动物损伤皮肤均无刺激作用。④透皮实验表明博宁霉素不能透皮吸收。⑤它可以 注射，也可以外用，不损伤免疫系统和造血系统。由于博来霉素或其同系物平阳霉素、博安霉素、博宁霉素等具有相似的药理作用， 与其他抗肿瘤药物比较局部刺激性较小，目前越来越多的被局部应用治疗各种皮肤病，如 银屑病、白癜风、尖锐湿疣、血管瘤等。但由于其易水解，尚没有合适的外用制剂问世。鉴于此，开发适于配制的博来霉素或其同系物平阳霉素、博安霉素、博宁霉素等不
3含水但可水溶制剂具有重要意义。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种适于制备博来霉素及其同系物 水溶制剂的水溶基质，及其在制备博来霉素水溶性制剂、平阳霉素水溶性制剂、博安霉素水 溶性制剂或博宁霉素水溶性制剂中的应用。本发明所述适于制备博来霉素及其同系物水溶制剂的水溶基质，其特征在于，由 如下重量份的组分共融混勻制成聚氧乙烯00)硬脂酸酯30 40份脂肪醇聚氧乙烯醚(平平加0) 70 60份。上述水溶基质优选由如下重量份的组分共融混勻制成聚氧乙烯00)硬脂酸酯30份脂肪醇聚氧乙烯醚(平平加0) 70份。上述水溶基质在制备博来霉素水溶性制剂、平阳霉素水溶性制剂、博安霉素水溶 性制剂或博宁霉素水溶性制剂中的应用。其中，具体实施方式
是以所述水溶基质为基质加入博来霉素，配制成以质量百分 比计含博来霉素0. 0. 2%的水溶膏或水溶棒；或者，以所述水溶基质为溶剂加入平阳 霉素，配制成以质量百分比计含平阳霉素0. 0. 2%的水溶膏或水溶棒；或者，以所述 水溶基质为溶剂加入博安霉素，配制成以质量百分比计含博安霉素0. 0.2%的水溶 膏或水溶棒；或者，以所述水溶基质为溶剂加入博宁霉素，配制成以质量百分比计含博宁霉 素0. 0.2%的水溶膏或水溶棒。上述水溶膏或水溶棒中博来霉素或其同系物平阳霉素、博安霉素或博宁霉素的含 量以质量百分比计分别优选为0. 或0.2%。利用本发明所述水溶基质可以制成应用方便的博来霉素、平阳霉素、博安霉素或 博宁霉素水溶药物制剂。上述水溶药物制剂分别含有中国药典规定量的博来霉素、平阳霉素、博安霉素或 博宁霉素和相应制剂用量的本发明所述的水溶基质。本发明所述博来霉素、平阳霉素、博安霉素或博宁霉素水溶药物制剂质量控制方 法，以中国药典收载的平阳霉素为例进行说明1.形状本品为淡黄色，膏状或口红状。2.鉴别(1)取本品与盐酸平阳霉素对照品，分别加水制成每Iml中含0. Img的溶液，照含 量测定项下的方法试验，供试品主峰的保留时间应与对照品主峰的保留时间一致。(2)取本品0. 4g，加水IOml使溶解，加3 %硫酸铜溶液0. 05ml，照分光光度法(附 录IV A)测定，在M2nm士2nm与291nm士2nm的波长处有最大吸收。3.检查微生物限度无菌操作，称取本品5g，立即加入已融化并保温45°C中，随即摇勻，分 次加入已保温45°C灭菌生理盐水共85ml，随即摇勻，使成均勻乳浊液，即为1 20供试液。 照微生物限度检查法(中国药典2010年版二部附录XI J)检查，每1克含菌数不得过1000个，霉菌数不得过100个，并不得检出绿脓杆菌与金黄葡萄球菌。其他应符合软膏剂项下有关的各项规定(中国药典2010年版二部附录I F)。4.含量测定照高效液相色谱法(中国药典2010年版二部附录V D)测定。色谱条件与系统适用性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以戊烷磺酸钠溶 液[取戊烷磺酸钠0. 96g与乙二胺四醋酸二钠1. 86g，加0. 08mol/L醋酸溶液使溶解并稀 释至1000ml，用氨水调节pH值至4.3]-甲醇-乙腈(76 16 8)为流动相；检测波长为 254nm理论板数按平阳霉素峰计算应不低于700。测定法取本品10支，混勻，精密称取约10mg，置IOml量瓶中，加水溶解并稀释至 刻度，摇勻，取10 μ 1注入液相色谱仪；另取盐酸平阳霉素对照品，同法测定。按外标法以峰 面积计算供试品中盐酸平阳霉素的含量。本发明应用固体或半固体表面活性剂开发出了一种适用于博来霉素或其同系物 平阳霉素、博安霉素、博宁霉素等不含水但能水溶的基质，并利用其制备出了博来霉素、平 阳霉素、博安霉素或博宁霉素水溶性制剂。在制剂制备整个过程中不与水接触，不影响博来 霉素、平阳霉素、博安霉素或博宁霉素的稳定性，充分保证了药效。本发明选用的表面活性剂聚氧乙烯00)硬脂酸酯(简称S-40)、脂肪醇聚氧乙烯 醚在水中易溶解，保证了以其制备的药物制剂洗除方便；并且还实现了药物制剂应用不需 用手直接接触药物，减少了药物的浪费及对手的刺激。
具体实施例方式实施例1水溶基质制备以每重量份为1公斤计，称取如下组分聚氧乙烯00)硬脂酸酯70份脂肪醇聚氧乙烯醚(平平加0)30份；将称后的上述组分共融混勻，制成水溶基质。实施例2水溶基质制备以每重量份为1公斤计，称取如下组分聚氧乙烯00)硬脂酸酯60份脂肪醇聚氧乙烯醚(平平加0)40份；将称后的上述组分共融混勻，制成水溶基质。实施例3选用实施例1制备的水溶基质为溶剂加入博来霉素，配制成以质量百分比计含博 来霉素0. 或0.2%的水溶膏。实施例4选用实施例1制备的水溶基质为溶剂加入平阳霉素，配制成以质量百分比计含平 阳霉素0. 或0.2%的水溶膏。实施例5选用实施例1制备的水溶基质为溶剂加入博安霉素，配制成以质量百分比计含博安霉素0. 1 %或0. 2 %的水溶膏。实施例6选用实施例1制备的水溶基质为溶剂加入博宁霉素，配制成以质量百分比计含博 宁霉素0. 或0.2%的水溶膏。实施例7选用实施例2制备的水溶基质为溶剂加入博来霉素，配制成以质量百分比计含博 来霉素0.2%的水溶膏。实施例8选用实施例2制备的水溶基质为溶剂加入平阳霉素，配制成以质量百分比计含平 阳霉素0.2%的水溶膏。实施例9以实施例4所述平阳霉素水溶膏治疗尖锐湿疣临床研究60例尖锐湿疣患者，男43例，女17例；生殖器部位52例，肛周8例。用平阳霉素 水溶膏治疗，结果显示皮损完全或几乎完全清除的患者占97% (58/60)。
权利要求
1.一种适于制备博来霉素及其同系物水溶制剂的水溶基质，其特征在于，由如下重量 份的组分共融混勻制成聚氧乙烯GO)硬脂酸酯30 40份脂肪醇聚氧乙烯醚(平平加0) 70 60份。
2.如权利要求1所述的水溶基质，其特征在于，其特征在于，由如下重量份的组分共融 混勻制成聚氧乙烯GO)硬脂酸酯30份脂肪醇聚氧乙烯醚(平平加0) 70份。
3.权利要求1或2所述水溶基质在制备博来霉素水溶性制剂、平阳霉素水溶性制剂、博 安霉素水溶性制剂或博宁霉素水溶性制剂中的应用。
4.如权利要求3所述的应用，其特征在于，以所述水溶基质为溶剂加入博来霉素，配制 成以质量百分比计含博来霉素0. 0. 2%的水溶膏或水溶棒。
5.如权利要求3所述的应用，其特征在于，以所述水溶基质为溶剂加入平阳霉素，配制 成以质量百分比计含平阳霉素0. 0. 2%的水溶膏或水溶棒。
6.如权利要求3所述的应用，其特征在于，以所述水溶基质为溶剂加入博安霉素，配制 成以质量百分比计含博安霉素0. 0. 2%的水溶膏或水溶棒。
7.如权利要求3所述的应用，其特征在于，以所述水溶基质为溶剂加入博宁霉素，配制 成以质量百分比计含博宁霉素0. 0. 2%的水溶膏或水溶棒。
8.如权利要求4、5、6或7所述的应用，其特征在于，所述水溶膏或水溶棒中博来霉素或 其同系物平阳霉素、博安霉素或博宁霉素的含量以质量百分比计分别为0. 或0.2%。
9.一种博来霉素、平阳霉素、博安霉素或博宁霉素水溶膏或水溶棒，其特征在于，分别 含有中国药典规定量的博来霉素、平阳霉素、博安霉素或博宁霉素和相应制剂用量的权利 要求1或2所述的水溶基质。
全文摘要
本发明公开了一种适于制备博来霉素及其同系物水溶制剂的水溶基质，所述水溶基质以重量份计由聚氧乙烯(40)硬脂酸酯30份～40份、脂肪醇聚氧乙烯醚(平平加O)70份～60份共融混匀制成；本发明还公开了所述水溶基质在制备博来霉素水溶性制剂、平阳霉素水溶性制剂、博安霉素水溶性制剂或博宁霉素水溶性制剂中的应用。本发明的水溶基质不含水但可在水中溶解，保证了以其制备的药物制剂洗除方便；并且还实现了药物制剂应用不需用手直接接触药物，减少了药物的浪费及对手的刺激。
文档编号A61P35/00GK102120032SQ20101061126
公开日2011年7月13日 申请日期2010年12月29日 优先权日2010年12月29日
发明者王晓东, 闫军, 陈声利 申请人:济南市皮肤病防治院