专利名称：远华蟾蜍精作为镇痛药在治疗急性和慢性疼痛中的用途、含有远华蟾蜍精的药物组合物 ...的制作方法
技术领域：
本发明涉及镇痛药和治疗或预防疼痛的领域。本发明涉及远华蟾蜍精(TCB)或其药学上可接受的衍生物在制备用于治疗或预防人类和动物的疼痛的药物中的用途。此外，本发明涉及远华蟾蜍精或其药学上可接受的衍生物作为急性和慢性疼痛的镇痛药的用途。本发明还涉及含有有效量的远华蟾蜍精或其药学上可接受的衍生物和药学上可接受的赋形剂的药物组合物。根据本发明的另一个结合，提供了用于治疗或预防急性和慢性疼痛的方法，其包括将有效量的远华蟾蜍精或其药学上可接受的衍生物给药于需要所述治疗的人类或动物。
背景技术：
根据国际疼痛研究学会(IASP)，将疼痛表征为“与急性或潜在组织损伤相关的或根据这样的损伤形容的令人不愉快的感觉和情绪体验” [Loeser，J. D.，Melzack, R. 1979， Pain :an overview(疼痛综述)，Lancet 353:1607-1609]。在生理学上，其作为重要的预警，导致防御和维护反应。疼痛是几种临床失调的症状，并且影响着很大部分的群体。通常是造成健康服务需求的重要部分的原因，并且构成多因素现象，涉及社会心理、行为和病理生理学过程。除了涉及潜在的伤害性刺激，疼痛具有个体内涵并通过主观体验来表示，包括情感和情绪性行为，这增强或减轻了疼痛感觉[Almeida, R. f. Roizenblatt, S.，Tufik， S. 2004,Afferent pain pathways -.a neuroanatomical review, Brain Res 1000:40-56]。为了促进交流和数据解释，IASP研发了分类法，根据受影响的部位、涉及的系统、 当时的特征、病人叙述的强度和疼痛病因学，将疼痛分类为五个主轴。关于部位，疼痛可以影响头部、脸部、嘴巴、颈部、肩部和上肢、胸部、腹部、腰骶脊椎、尾骨、下肢、骨盆部、以及会阴、肛门和生殖器部位。关于系统，疼痛可以涉及神经系统(中枢、外周和/或植物神经系统)、心理和社会因素、呼吸和/或心血管系统、肌肉骨骼和/或腺组织、胃肠道系统、生殖泌尿系统和其他器官或内脏。关于当时的特征，疼痛可以是连续的或几乎是连续的，没有起伏；连续的，伴有加剧；经常性的，带有规律性；经常性的，但没有规律性；突发性的；及其组合。关于强度，病人叙述的疼痛可以是轻度、中度和剧烈的。关于病因学，疼痛可能是由先天性或遗传性疾病；创伤、外科手术或烧伤；感染和 /或寄生虫病；代谢疾病；炎症；自身免疫疾病；肿瘤性疾病；中毒；代谢改变和疾病；退化性症状；功能障碍病症；心理紊乱和未知原因引起的。除了这些类别，还可以根据持续时间或进展来将疼痛分类为急性或慢性的。急性疼痛具有生理学性质，其由组织损伤引发并且具有预警和防御作用。其通过疼痛感受器的热、机械或化学刺激来介导。通常具有短的持续期，并且可具有两种类型由外界伤害性刺激引起时，是神经性的；或，由炎症反应引起时，是炎性的。因此，急性疼痛具有非常确定的因果关系，其特征在于是定时的、分隔的并随着病理过程的消退而消失。慢性疼痛是逐渐丧失能力的，因为其可能持续延长的时间段，并且在一些情况中，其与疼痛感受的中枢机制的改变相关。其可以在急性损伤不存在的情况下存在或持续，产生持久的心理运动性(情绪性)行为的改变并可能导致永久性的身体和精神损害[Almeida，R. F. Roizenblatt, S.， Tufik, S. 2004, Afferent pain pathways :a neuroanatomical review, Brain Res 1000 40-56]。最常见的慢性疼痛包括肿瘤起因的那些、与肌筋膜疼痛综合征相关的那些、头痛、纤维肌痛、与类风湿性关节炎相关的疼痛、幻肢疼痛、中枢性疼痛综合征和神经性疼痛[Ashburn, Μ. A. ；Staats, P.S.1999, Management of chronic pain, Lancet, v.353, p.1865-1869]。神经性疼痛通常是慢性的，并且由神经损伤或疼痛的神经回路的功能障碍引起。 在这些情况中，不存在组织损伤，但存在传递疼痛信息的神经通路的反常激活。病人描述这种疼痛为烧灼感、钉或针刺感、电击或麻木感。它们倾向于发生在对应于生皮节的皮肤部位，并且不能充分应答阿片样物质。另一方面，精神性疼痛通常是慢性的，与抑郁性和/或转化性病症相关，并且不符合上述机制。在1994年，IASP提出了神经性疼痛的定义，限定为由神经系统的原发性损伤或功能障碍引起的神经来源的疼痛[Merskey H, Bogduk N. 1994. Classification of Chronic Pain，第2版，Seattle =IASP Press, 394]。神经性疼可能是由于外周神经和神经根、脊髓、 脑干和脑的损伤引起的。这是复杂和异质的实体，具有强度随着时间变化的体征和症状。神经性疼痛与几种病理学状态相关(表1)，并且其临床表现与几种其他征状相关。表1 神经性疼痛的传统病因学分类
权利要求
1.远华蟾蜍精或其药学上可接受的衍生物的用途，其特征在于，用于制备治疗或预防人类或动物的急性或慢性疼痛的药物。
2.根据权利要求1的用途，其特征在于，在先发镇痛中是有用的。
3.根据权利要求1的用途，其特征在于，急性疼痛是神经性的或炎性的。
4.根据权利要求1的用途，其特征在于，疼痛是肿瘤或非肿瘤起因的，并且源自肉体、 神经或心理机制。
5.根据权利要求1的用途，其特征在于，慢性疼痛本质上是神经性的(痛觉过敏或异常性疼痛)。
6.根据权利要求1至5的用途，其特征在于，疼痛是由选自以下的病症或疾病引起的 先天性或遗传性疾病；创伤、外科手术或烧伤；感染和/或寄生虫病；代谢疾病；炎症；自身免疫疾病；中毒；代谢改变和疾病；神经变性和退化性症状；功能障碍病症；心理紊乱；以及良性和恶性肿瘤。
7.根据权利要求1至6的用途，其特征在于，急性或慢性疼痛选自以下的一种或多种病症或疾病骨关节、肌肉、根或髓质损伤；由辐射、外科手术以及热、化学或电烧伤引起的机械损伤；骨关节炎、类风湿性关节炎；肌肉骨骼疼痛，特别是创伤后；牙痛；头痛，偏头痛； 腹部疼痛；癌症疼痛；手术后疼痛；多发性硬化、肌萎缩性侧索硬化；椎间盘破裂；糖尿病、 甲状腺功能减退症或甲状腺功能亢进症；源自重复性劳损的疼痛；源自先天性或遗传性疾病的疼痛；源自麻疯病、带状疱疹、获得性免疫缺陷综合征(AIDQ的疼痛，源自重金属中毒的疼痛；传入神经阻滞疼痛、中枢性疼痛、幻肢疼痛、灼痛、骨髓病性疼痛、复杂性区域疼痛综合征、肌筋膜疼痛综合征、纤维肌痛、残肢痛、反射性交感神经营养障碍、疱疹后神经痛、 糖尿病单一神经病变、缺血性神经病、结节性多动脉炎、放疗后疼痛、多神经病、多重单神经炎、感染性和神经变性脊髓病、中毒性神经病、血管炎和脊髓空洞症。
8.根据权利要求1的用途，其特征在于，远华蟾蜍精的药学上可接受的衍生物是对映异构体、多晶型物、假多晶型物或前药。
9.根据权利要求8的用途，其特征在于，假多晶型物是水合物或溶剂化物。
10.根据权利要求8的用途，其特征在于，前药是碳酸酯、氨基甲酸酯、磷酸酯、膦酸酯、 糖苷、硫酸酯、磺酸酯、醚或酯。
11.一种镇痛药物组合物，其特征在于，含有有效量的远华蟾蜍精或其药学上可接受的衍生物、和药学上可接受的赋形剂。
12.根据权利要求11的药物组合物，其特征在于，包含0.1 %至99 % ρ/ρ的远华蟾蜍精或其药学上可接受的衍生物。
13.根据权利要求11的组合物，其特征在于，远华蟾蜍精的药学上可接受的衍生物是对映异构体、多晶型物、假多晶型物或前药。
14.根据权利要求13的组合物，其特征在于，假多晶型物是水合物或溶剂化物。
15.根据权利要求13的组合物，其特征在于，前药是碳酸酯、氨基甲酸酯、磷酸酯、膦酸酯、糖苷、硫酸酯、磺酸酯、醚或酯。
16.根据权利要求11的组合物，其特征在于，通过口服、舌下、鼻腔、直肠、齿龈内、静脉内、肌内、关节内、皮下、吸入、经皮、局部脊髓蛛网膜下或脊髓硬膜外途径，将其给药于人类或动物。
17.根据权利要求16的组合物，其特征在于，优选通过口服途径来给药。
18.根据权利要求11的组合物的用途，其特征在于，用于制备治疗或预防人类或动物的急性或慢性疼痛的药物。
19.根据权利要求18的用途，其特征在于，在先发镇痛中是有用的。
20.根据权利要求18的用途，其特征在于，急性疼痛是神经性的或炎性的。
21.根据权利要求18的用途，其特征在于，慢性疼痛是神经性的(痛觉过敏或异常性疼痛)。
22.根据权利要求18至21的用途，其特征在于，疼痛是由选自以下的病症或疾病引起的先天性或遗传性疾病；创伤、外科手术或烧伤；感染和/或寄生虫病；代谢疾病；炎症； 自身免疫疾病冲毒；代谢改变和疾病；退化性和神经变性症状；功能障碍病症；心理紊乱； 以及良性和恶性肿瘤。
23.根据权利要求18至22的用途，其特征在于，急性或慢性疼痛选自以下的一种或多种病症或疾病骨关节、肌肉、根或髓质损伤，由辐射、外科手术以及热、化学或电烧伤引起的机械损伤；骨关节炎、类风湿性关节炎；肌肉骨骼疼痛，特别是创伤后；牙痛；头痛，偏头痛；腹部疼痛；癌症疼痛；手术后疼痛；多发性硬化、肌萎缩性侧索硬化；椎间盘破裂；糖尿病、甲状腺功能减退症或甲状腺功能亢进症；源自重复性劳损的疼痛；源自先天性或遗传性疾病的疼痛；源自麻疯病、带状疱疹、获得性免疫缺陷综合征(AIDQ的疼痛，源自重金属中毒的疼痛；传入神经阻滞疼痛、中枢性疼痛、幻肢疼痛、灼痛、骨髓病性疼痛、复杂性区域疼痛综合征、肌筋膜疼痛综合征、纤维肌痛、残肢痛、反射性交感神经营养障碍、疱疹后神经痛、糖尿病单一神经病变、缺血性神经病、结节性多动脉炎、放疗后疼痛、多神经病、多重单神经炎、感染性和神经变性脊髓病、中毒性神经病、血管炎和脊髓空洞症。
24.根据权利要求18的组合物的用途，其特征在于，用于药物和兽药中。
25.一种用于治疗或预防急性或慢性疼痛的方法，其特征在于，包括将有效量的远华蟾蜍精或其药学上可接受的衍生物给药于需要所述治疗的人类或动物的步骤。
26.一种用于治疗或预防急性和慢性疼痛的方法，其特征在于，包括将含有有效量的远华蟾蜍精或其药学上可接受的衍生物和药学上可接受的赋形剂的药物组合物给药于需要所述治疗的人类或动物的步骤。
27.根据权利要求25或沈的方法，其特征在于，在先发镇痛中是有用的。
28.根据权利要求25或沈的方法，其特征在于，急性疼痛是神经性的或炎性的。
29.根据权利要求25或沈的方法，其特征在于，疼痛具有肿瘤或非肿瘤起因的，并且源自肉体、神经或心理机制。
30.根据权利要求25或沈的方法，其特征在于，慢性疼痛是神经的(痛觉过敏或异常性疼痛)。
31.根据权利要求25或沈的方法，其特征在于，疼痛是由选自以下的病症或疾病引起的先天性或遗传性疾病；创伤、外科手术或烧伤；感染和/或寄生虫病；代谢疾病；炎症； 自身免疫疾病；中毒；代谢改变和疾病；退化性和神经变性症状；功能障碍病症；心理紊乱； 以及良性和恶性肿瘤。
32.根据权利要求25或沈的方法，其特征在于，急性或慢性疼痛选自以下的一种或多种病症或疾病骨关节、肌肉、根或髓质损伤，由辐射、外科手术以及热、化学或电烧伤引起的机械损伤；骨关节炎、类风湿性关节炎；肌肉骨骼疼痛，特别是创伤后；牙痛；头痛，偏头痛；腹部疼痛；癌症疼痛；手术后疼痛；多发性硬化、肌萎缩性侧索硬化；椎间盘破裂；糖尿病、甲状腺功能减退症或甲状腺功能亢进症；源自重复性劳损的疼痛；源自先天性或遗传性疾病的疼痛；源自麻疯病、带状疱疹、获得性免疫缺陷综合征(AIDQ的疼痛，源自重金属中毒的疼痛；传入神经阻滞疼痛、中枢性疼痛、幻肢疼痛、灼痛、骨髓病性疼痛、复杂性区域疼痛综合征、肌筋膜疼痛综合征、纤维肌痛、残肢痛、反射性交感神经营养障碍、疱疹后神经痛、糖尿病单一神经病变、缺血性神经病、结节性多动脉炎、放疗后疼痛、多神经病、多重单神经炎、感染性和神经变性脊髓病、中毒性神经病、血管炎和脊髓空洞症。
33.根据权利要求25或沈的方法，其特征在于，通过口服、舌下、鼻腔、直肠、齿龈内、静脉内、肌内、关节内、皮下、吸入、经皮、局部以及脊髓蛛网膜下和脊髓硬膜外途径，将其给药于人类或动物。
34.根据权利要求33的方法，其特征在于，优选通过口服来给药。
全文摘要
本发明涉及远华蟾蜍精或其药学上可接受的衍生物在制备用于治疗或预防急性和慢性疼痛的药物中的用途。本发明还涉及包含有效量的远华蟾蜍精的药物组合物；还提供了在对急性和慢性疼痛的应答中诱发镇痛的方法，该方法包括将有效量的远华蟾蜍精给药于人类或动物。根据体内试验的结果，远华蟾蜍精比吗啡更有效，并且没有呈现出阿片样物质的已知的副作用。此外，体内和体外试验表明远华蟾蜍精没有显现心脏毒性。
文档编号A61K31/585GK102448465SQ201080023105
公开日2012年5月9日 申请日期2010年5月26日 优先权日2009年5月28日
发明者D·M·F·卡瓦洛, K·D·M·卡瓦洛, M·D·F·卡瓦洛, O·D·C·帕切科, R·C·D·莫尔拉 申请人:克里斯泰利亚化学药物产品有限公司, 生物医药咨询制药及遗传有限公司