专利名称：用于调节紧密连接蛋白介导的功能和治疗皮肤病的包含前列腺素衍生物的药物组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种用于调节紧密连接蛋白(claudin)介导的功能的方法和组合物。 本发明还涉及一种用于治疗皮肤病的方法和组合物。本发明进一步涉及一种用于调节哺乳动物对象中紧密连接蛋白表达的方法或组合物。
背景技术：
上皮细胞层在区分各种组织并通过由紧密连接(TJs)构成的细胞间屏障来维持它们的局部稳态、以及决定器官的形态发生并调节器官功能中发挥着重要的作用。TJs是在多种细胞类型和组织中发现的屏障形成细胞-细胞连接，并且调节屏障活性或溶质经过上皮细胞层的渗透性。现已表明有4种不同类型的整合膜蛋白(integral membrane protein)定位于紧密连接中闭合蛋白(occludin)、连接粘附分子、紧密连接蛋白(claudin)、禾口 tricellulin。小鼠和人中形成细胞旁屏障的紧密连接蛋白(紧密连接(TJ)链的主要成分)由至少M个家族成员所组成，且现在被认为主要构成功能TJ链。不断地有证据证明，紧密连接蛋白的组合决定了与细胞之间的细胞旁通透性有关的屏障的特定特能。近来，细胞培养和小鼠中的紧密连接蛋白功能分析已提示基于紧密连接蛋白的 TJs可能在上皮微环境的调节中具有关键性作用，而微环境对于各种生物学功能(如控制细胞增殖)是重要的。据报导，连续的基于紧密连接蛋白的TJs出现在表皮，并且基于紧密连接蛋白的紧密连接对于哺乳动物皮肤的屏障功能是重要的(J Cell Biol. 2002年3月18日； 156 (6)，1099-1111，该引证文献通过引用并入本文)。紧密连接蛋白-15是以与其它类型的紧密连接蛋白的不同组合而表达于小鼠的许多器官中的一类紧密连接蛋白。本发明人报道了 TJs的基于紧密连接蛋白-15 的形成以组构包括离子电导率的微环境对于小肠的正常大小的形态发生是重要的 (Gastroenterology 2008 ；134:523-534，该引证文献通过引用并入本文)。前列腺素(下文称为PG(S))为脂肪酸衍生物，是有机羧酸类成员，其包含在人或其它哺乳动物的组织或器官中，具有广泛的生理活性。自然中发现的PGs (原始PGs) —般具有前列腺烷酸骨架，如下式(A)所示
权利要求
1. 一种用于治疗哺乳动物对象中的皮肤病的药物组合物，其包含有效量的式(I )所示的脂肪酸衍生物
2.如权利要求1所述的组合物，其中Ra被单或二卤素取代。
3.如权利要求1所述的组合物，其中Z为C=0。
4.如权利要求1所述的组合物，其中B为-CH2-CH2-并且Ra被单或二卤素取代。
5.如权利要求1所述的组合物，其中B为-CH2-CH2-并且Z为C=0。
6.如权利要求1所述的组合物，其中B为-CH2-CH2-,Z为C=O并且Ra被单或二卤素取代。
7.如权利要求1所述的组合物，其中B为-CH2-CH2-并且Ra被单或二氟取代。
8.如权利要求1所述的组合物，其中Z为C=O并且Ra被单或二氟取代。
9.如权利要求1所述的组合物，其中B为-CH2-CH2-,Z为C=O并且Ra被单或二氟取代。
10.如权利要求1所述的组合物，其中L为氧代基，M为氢或羟基，N为氢，B 为-CH2-CH2-并且Ra被单或二卤素取代。或单键
11.如权利要求1所述的组合物，其中L为氧代基，M为氢或羟基，N为氢，Z为C=0，Ra 被单或二卤素取代。
12.如权利要求1所述的组合物，其中L为氧代基，M为氢或者羟基，N为氢，B 为-CH2-CH2-, Z为C=O并且Ra被单或二卤素取代。
13.如权利要求1所述的组合物，其中L为氧代基，M为氢或羟基，N为氢，B为-CH2-CH2-, R1为饱和二价低级或中级脂肪族烃并且Ra被单或二氟取代。
14.如权利要求1所述的组合物，其中L为氧代基，M为氢或羟基，N为氢，B为-CH2-CH2-, Z为C=0，R1为饱和二价低级或中级脂肪族烃。
15.如权利要求1所述的组合物，其中所述脂肪酸衍生物为 (-)-7-[(2R, 4aR, 5R, 7aR)-2-(1, 1_ 二氟戊基)_2_ 羟基-6-氧代八氢环戊[b]吡喃 _5_ 基] 庚酸或其官能衍生物。
16.如权利要求1所述的组合物，其中所述皮肤病为皮肤溃疡或褥疮。
17.一种用于调节哺乳动物对象中紧密连接蛋白介导的功能的药物组合物，其包含有效量的式(I)所示的脂肪酸衍生物
18.如权利要求17所述的组合物，其中所述紧密连接蛋白为紧密连接蛋白-15。
19.如权利要求17所述的组合物，其中所述紧密连接蛋白介导的功能为表皮屏障功能。
20.一种用于调节哺乳动物对象中紧密连接蛋白的表达的药物组合物，其包括对有需要的对象给予有效量的式(I)所示的脂肪酸衍生物
21.如权利要求20所述的组合物，其中所述紧密连接蛋白为紧密连接蛋白-15。
全文摘要
本申请公开了一种用于调节哺乳动物对象中紧密连接蛋白介导的功能的药物组合物，其包括对有需要的对象给予有效量的特定脂肪酸衍生物。本申请还公开了一种用于治疗皮肤病的方法、以及利用上述同一脂肪酸衍生物来调节哺乳动物对象中紧密连接蛋白的表达的方法。
文档编号A61K31/558GK102448463SQ20108002305
公开日2012年5月9日 申请日期2010年5月26日 优先权日2009年5月27日
发明者上野隆司, 月田早智子 申请人:国立大学法人大阪大学, 苏坎波公司