专利名称：包括具有可变的释放速率的连接物的聚缩醛(酮)-药物共轭物的制作方法
技术领域：
本申请涉及的是聚合物-药物共聚物。具体的，本申请涉及的是聚缩醛(酮)_药物共轭物，其中所述的共轭物中包括具有可变的释放速率的连接物，使用所述的聚缩醛 (酮)_药物共轭物的方法，以及用于设计所述的聚缩醛(酮)_药物共轭物的方法。
背景技术：
从传统意义上讲，医药品主要是由小分子构成的，其中所述的小分子能够通过口服的方式(作为固体药丸以及液体)进行分散或者是可以注射的。然而，在过去的三十年里，持续释放的制剂(即，能够对所述的药物递送的速率进行控制并且允许所述的治疗试剂向需要其的位点处进行递送的组合物)已经变得越来越普遍并且复杂。不过，仍然需要致力于解决许多问题以及挑战，这些问题和挑战是由于新的治疗方案的发展以及实施这些治疗方案所利用的机制所带来的。尽管在这个领域内有相当多的研究努力已经取得了显著性的进步，多年来药物的递送方法/系统已经有了很大的发展并且是当前被普遍使用的，但是其仍然展现出具体的问题而需要对其进行一些研究。例如，许多药物表现出有限的效能以及治疗效果或者甚至是降低的效能以及治疗效果，这是因为在它们到达存在于所述的机体内的一个目标靶向之前通常会经历一定程度的降解。一旦被进行施用，持续释放的药物能够持续不断的提供治疗，例如，持续数天或者数周，而不是持续一段很短的时间(数小时或者数分钟)。在所述的药物递送系统领域中的一个目标是将药物完整的递送至存在于所述的机体内的指定的靶向区域中，这种递送是经由一种系统来实现的，其中所述的系统能够通过一种生理学激发或者化学激发的手段来对所述的治疗试剂所具有的施用速率以及施用时间进行控制。一种药物从一种聚合性的共轭物中所 进行的释放所具有的速率能够对改变所述的被释放药物所具有的性质方面起到非常显著的作用，包括能够对下述的因素产生影响所述的被释放药物所具有的整体效率，所述的被释放药物所具有的作用持续时间，所需要的给药频率，所述的被释放药物所具有的毒性，所述的被释放药物所具有的生物学分布，以及所述的被释放药物所具有的整体的药物动力学性质以及药效学性质。例如，一种药物从一种聚合性的共轭物中所进行的一种缓慢、持续性的释放能够模拟所述的药物所进行的一种缓慢、持续性的输液所具有的效果。这样的一种递送系统对于下述的产品而言是有益的，所述的产品例如是一种本身具有短半衰期的药物释放产品，并且因此如果对其进行直接施用的话，将需要进行更为频繁的给药。此外，可以设计一种药物释放产品的聚合物共轭物，用以对所述的药物释放产品所具有的最大血药浓度(Cmax)进行改变；通过利用一种适宜的释放半衰期对一种聚合物共轭物进行仔细的设计，我们能够对一种最大血药浓度(Cmax)的数值进行指定，这样一来使所述的数值落入到一个期望的治疗窗的范围之内，例如，使其低于一个已知具有一种相关的毒性的数值，同时能够保持所述的药物释放产品所具有的治疗水平。在过去的十年里，某些材料已经表现出能够有效的增强药物的靶向寻找特异性， 降低系统性的药物毒性，提高治疗吸收速率，并且为医药品提供保护使其免于发生生物化学的降解，并且因此所述的材料已经表现出在生物医药应用中的巨大潜能，特别是作为药物递送设备中的组分，其中所述的材料例如是聚合性的微球体，聚合物胶束，可溶性聚合物以及水凝胶类型的材料。总的来说，所述的生物医学聚合物(例如，在生理学条件下进行使用的聚合物)的设计以及工程学正经受着特殊的并且迫切的需求。特别是，这样的聚合性的材料必须与它们将被进行使用的所述的生物学环境具有相容性，这通常意味着它们需要表现出某种程度的亲水性特征。它们同样需要被证实具有足够的生物降解能力(即，它们能够被降解成为低分子量的物种。所述的聚合物片段继而会在所述的机体中被进行代谢或者被排泄除去， 而不会遗留下痕迹)。在通常情况下，生物降解能力是通过合成或者使用聚合物的方式来实现的，其中所述的聚合物在其骨架结构中具有可以发生水解作用的不稳定的连接。具有这种特征的最为常见的化学官能团是酯类，酐类，原酸酯类，以及酰胺类。所述的可以发生水解作用的不稳定的骨架结构所进行的化学水解对于所述聚合物的降解作用而言是占主导地位的机制。 生物可降解性的聚合物可以是天然的或者是合成的。在药物应用以及生物医学研究中普遍使用到的合成性的聚合物包括聚乙二醇(药物代谢动力学以及免疫应答修饰物)，聚乙烯醇(药物载体)，以及聚(羟基丙基甲基丙烯酰胺)(药物载体)。除此之外，天然的聚合物同样被用在生物医学的应用之中。例如，右旋糖苷，羟乙基淀粉，白蛋白以及部分水解的蛋白质能够在下述的应用中找到用处，所述的应用跨越了从血浆代用品，到放射性药物到肠外营养制剂的范围。一般而言，与天然的材料相比，合成性的聚合物可以提供更多的优点， 这是因为与来自于天然来源的材料相比它们可以被进行裁剪从而提供更宽范围的性质以及更加可以预测的批次与批次之间的均一性。合成性的聚合物同样代表着一种更为可靠的粗材料的来源，所述的来源不必顾及到感染或者免疫原性的问题。用于制备聚合性的材料的方法是本领域内所熟知的。然而，能够成功的导致所述的聚合性材料的制备的合成方法是不充足的，其中所述的聚合性的材料能够表现出用以实现生物医学用途的足够的生物降解能力，生物相容性，亲水性以及最低程度的毒性。在目前可以利用的生物聚合物所具有的有限的数量以及种类就证明了这一点。因此，在所述的生物医学领域中存在着对一种聚合物共轭物的需求，其中所述的聚合物共轭物具有低毒性，是生物可降解性的、生物相容性的、亲水性的聚合物共轭物，所述的共轭物中包括药物学有用的修饰物，其中所述的共轭物能够克服上述提及的所述问题或者使上述提及的所述问题降低到最小程度，并且其能够在适宜的位点处释放它们的药物负载(所述相应的药物释放产品)。这样的聚合物共轭物将能够在多个应用中寻找到用处， 包括生物医学制品、医药制品、医学装置、植入体、以及所述的治疗性试剂、诊断性试剂以及预防性试剂的包装/递送中的组成部分
发明内容
在一个方面中，本发明描述了由结构式I所示的共轭物
权利要求
1.由结构式I所示的共轭物
2.由结构式II所示的共轭物
3.根据权利要求2中所述的共轭物，其中聚缩醛(酮)是聚乙缩醛。
4.根据权利要求2中所述的共轭物，其中聚缩醛(酮)是聚缩酮。
5.根据权利要求3中所述的共轭物，其中所述的聚乙缩醛是聚(1-羟基甲基乙烯基羟基甲基-缩甲醛)(PHF)。
6.根据权利要求2中所述的共轭物，其中R1是H。
7.根据权利要求2中所述的共轭物，其中R1是CH3。
8.根据权利要求2中所述的共轭物，其中R2是-CH(Y)-C(O)-,其中Y是所述的天然存在的氨基酸所具有的侧链之一。
9.根据权利要求2中所述的共轭物，其中R2是芳香族基团。
10.根据权利要求2中所述的共轭物，其中R2是脂肪族环。
11.根据权利要求2中所述的共轭物，其中R2是脂肪族链。
12.根据权利要求2中所述的共轭物，其中R2是杂环状的脂肪族环。
13.根据权利要求2中所述的共轭物，其中R1以及R2与连接它们的氮原子一同形成了环。
14.根据权利要求2中所述的共轭物，其中由R1以及R2形成的所述的环是五元环。
15.根据权利要求2中所述的共轭物，其中由R1以及R2形成的所述的环是六元环。
16.根据权利要求2中所述的共轭物，其中X是-CH2-。
17.根据权利要求2中所述的共轭物，其中X是-0CH2-。
18.根据权利要求2中所述的共轭物，其中X是-CH2CH2-。
19.根据权利要求2中所述的共轭物，其中X被C1-C6烷基基团进行了任选的取代。
20.根据权利要求2中所述的共轭物，其中系链选自由下述所组成的组中氨基酸，二胺，氨基醇或者氨基硫醇。
21.根据权利要求2中所述的共轭物，其中药物是烟曲霉醇。
22.根据权利要求2中所述的共轭物，其中药物是一种长春花生物碱。
23.根据权利要求2中所述的共轭物，其中药物是一种非天然性喜树碱。
24.根据权利要求2中所述的共轭物，其中所述的非天然性喜树碱是SN38。
25.根据权利要求24中所述的共轭物，其中所述的共轭物选自由下述共轭物所组成的组中
26.用以对聚缩醛(酮)_药物共轭物进行识别的方法，其中所述的聚缩醛(酮)_药物共轭物具有存在于大约0. 1小时至超过300小时的范围之内的释放半衰期，所述的释放半衰期是在37°C的条件下在磷酸盐缓冲盐水(PBS)中测量得到的，所述的方法包括 选择二羧酸连接物；获得一种与所述的连接物所形成的共轭物，其中所述的共轭物中包括聚缩醛(酮)，药物，以及所述的连接物；并且对所述的药物从所述的共轭物中进行释放的释放半衰期进行测定。
27.由结构式III所示的共轭物
28.由结构式IV所示的共轭物
29. 一种药物组合物，所述的药物组合物中包括一种由所述的结构式III所示的共轭 物
30.用以对癌症进行治疗的方法，所述的方法包括向需要接受治疗的宿主施用一种由结构式III所示的聚缩醛(酮)-长春花生物碱共轭物或者聚缩醛(酮)-长春花生物碱共轭物的药物学可接受性的盐类，其中所述的施用是以一种能够有效的治疗所述的癌症的剂量来进行的。
31.根据权利要求30中所述的方法，其中所述的由结构式III所示的聚缩醛(酮)_长春花生物碱共轭物是一种聚(1-羟基甲基乙烯基羟基甲基-缩甲醛)(PHF)-长春花生物碱共轭物。
32.根据权利要求30中所述的方法，其中所述的癌症选自由下述的癌症所组成的组中肛门癌，星形胶质细胞瘤，白血病，淋巴瘤，头颈癌，肝癌，睾丸癌，子宫颈癌，肉瘤，血管瘤，食道癌，眼癌，喉癌，口腔癌，间皮瘤，皮肤癌，骨髓瘤，口腔癌(oral)，直肠癌，咽喉癌，膀胱癌，乳腺癌，子宫癌，卵巢癌，前列腺癌，肺癌，结肠癌，胰腺癌，肾癌，以及胃癌。
33.一种药物组合物，所述的药物组合物中包括一种由所述的结构式IV所示的共轭物
34.一种用以对癌症进行治疗的方法，所述的方法包括向需要接受治疗的宿主施用一种由结构式IV所示的聚缩醛(酮)_非天然性喜树碱共轭物或者聚缩醛(酮)_非天然性喜树碱共轭物的药物学可接受性的盐类，其中所述的施用是以一种能够有效的治疗所述的癌症的剂量来进行的。
35.根据权利要求34中所述的方法，其中所述的由结构式IV所示的聚缩醛(酮)-非天然性喜树碱共轭物是一种聚(1-羟基甲基乙烯基羟基甲基-缩甲醛)(PHF)-非天然性喜树碱共轭物。
36.根据权利要求35中所述的方法，其中所述的聚(1-羟基甲基乙烯基羟基甲基-缩甲醛)(PHF)-非天然性喜树碱共轭物是聚(1-羟基甲基乙烯基羟基甲基-缩甲醛)-SN38(PHF-SN38)。
37.根据权利要求34中所述的方法，其中所述的癌症选自由下述的癌症所组成的组中肛门癌，星形胶质细胞瘤，白血病，淋巴瘤，头颈癌，肝癌，睾丸癌，子宫颈癌，肉瘤，血管瘤，食道癌，眼癌，喉癌，口腔癌(mouth)，间皮瘤，皮肤癌，骨髓瘤，口腔癌(oral)，直肠癌， 咽喉癌，膀胱癌，乳腺癌，子宫癌，卵巢癌，前列腺癌，肺癌，结肠癌，胰腺癌，肾癌，以及胃癌。
全文摘要
在本发明中描述了包括具有可变的释放速率的连接物的聚缩醛(酮)-药物共轭物，以及制备这样的共轭物的方法。同样描述的是这种聚缩醛(酮)共轭物的用途。
文档编号A61K31/74GK102448469SQ201080023644
公开日2012年5月9日 申请日期2010年5月27日 优先权日2009年5月28日
发明者A·伊厄科维特斯基, C·A·史蒂文森, C·E·哈蒙德, J·H·瓦迪泽, J·J·凯恩, L·C·阿基利昂, R·C·佩特, T·B·洛因格, 刘贵, 尹茂 申请人:摩萨纳医疗有限公司