专利名称：通用零级速率控制药物释放体系的制作方法
一种可靠地以零级速率向流体介质(气体或液体)释放活性物质(例如药剂，清洁剂或除臭剂)的易制造的装置，仍是一项费解的课题，尤其是当该装置以片剂的形状用于在生物体内时更是如此。
一种早先提出的方法是Jacobs的美国专利3，113，076(1963)的方法，在该方法中，药物混合在一种合适的载体中并用挤出法制成片剂。其原理是形成内表面(孔形成的)和外表面近似相等的片剂。随着外表面溶解，外表面积减小;同时，随着内表面溶解，内表面积增大。若不考虑扩散对内表面的影响，则总表面从而溶解速率可保持相对稳定。就其最简单的片剂形式而言，Jacobs的片剂为圆柱形，其中带有大量平行于外部圆柱体轴线的圆柱形孔使得片剂的内外表面积相等，在圆柱形片剂各端带有许多通孔以提供通道。一种相关的但更精细的装置为Brooke的美国专利3，851，648(1974)所公开的，该方法考虑到了与内表面有关的扩散作用。Brooke公开的是一种圆柱形容器，端部封闭，具有一个在圆柱体外表面上有槽孔的圆柱锥形内腔(槽孔与圆柱体轴平行)，所述槽位于圆柱锥形内腔的顶端。还可参见Brooke等人的文章〔J.Pharm.Sci66，PP.159-162(1977)〕。实际上，该装置初始释放速率高〔参见Lipperetal.，J、Pharm、Sci.66，Pp163-164(1977)〕。该装置被认为可植入体内，但并未推荐使用常规片剂形式的装置，或生产这种片剂的方法。此外，Brooke描述的装置包含一全部或部分充满活性物质的内腔，活性物质通过内腔引入到装置的表面。
本发明人发现了一种以基本上恒定的速率(即零级速率)向流体介质中控制地释放一种或多种活性物质的装置，该装置中，所述的活性物被均匀地分散(用或不用一种或多种惰性赋形剂)，然后将这些物质包含在圆柱形的片剂或丸剂中，其表面全部用基本上不渗透的薄膜或包衣包裹，只是在所述装置侧壁的包膜上有一个或多个剥离条。
平坦的圆柱形侧面和凸的顶面和底面是所述装置的优选特征。在一优选实施方案中，特别推荐一种圆柱形的片剂或丸剂，这种片剂或丸剂已从其侧面上剥离掉多条膜或包衣，所述剥离条的宽度彼此可相同或不同。
所述装置的第二个优选特征是，其中的物质是生物活性的。特别推荐具有杀菌活性或药理活性或防止或降低流体介质中的气味或流体介质散发的气味的物质。
还有，本发明的一部分是一种口服入反刍哺乳动物蜂窝胃或瘤胃的丸剂，所述丸剂保持在所述瘤胃或蜂窝胃中并在长时间内以基本恒定的速率(即零级速率)向所述瘤胃或蜂窝胃周围释放出一种或多种活性物质，所述丸剂含有均匀分散在基体中的活性物质和其它物料、所述丸剂的侧面上除了一个或多个剥离条之外全部用基本上不渗透的薄膜或包衣包裹。
推荐一种含有噻烯氢嘧啶或其药剂上可接受的盐作为活性物质的丸剂。
本发明的另一方面是一种口服入哺乳动物体内的片剂，这种片剂在预定时间间隔内，以基本上恒定的速率(即零级速率)把一种药理活性物质释放到所述哺乳动物胃肠道的流体内，这种片剂含有用或不用一种或多种药剂上可接受的赋形剂均匀分散的，并且除了所述丸剂侧壁上的一个或多个剥离条之外全部用基本上不渗透的薄膜或包衣包裹的所述活性物质。
推荐一种其中的物质是抗高血压药的片剂。在这类药中，最受推荐的是哌唑嗪、硝基苯啶、曲马唑嗪和多沙唑嗪。
还推荐一种其中的物质是抗忧虑药的片剂。在这类药中，最受推荐的是羟嗪和舍曲林。
一种其中的物质是支气管扩张剂的片剂也是受推荐的。最受推荐的是支气管扩张剂吡布特罗。
一种其中的物质是降血糖药的片剂也是优选实施方案。最受推荐的是格列吡嗪。
还推荐一种片剂，其中的物质是咳嗽药或感冒药。最受推荐的是溴苯那敏马来酸酯，右溴苯那敏马来酸酯和扑尔敏，苯福林和伪麻黄碱的盐酸盐以及西替立嗪。
本发明中所用术语“流体”包括液体或气体，术语“基本上不渗透的薄膜或包衣”包括阻止所含物质或周围的流体穿过膜或包衣进行物质流动的任何物质，术语“药理活性物质”包括但不限于镇痛药、减食欲药、驱虫剂、抗菌药、抗惊厥药、抗真菌药、抗抑郁药、抗菌素、抗组胺药、抗溃疡药、抗高血压药、支气管扩张剂、免疫抑制剂、醛糖还原酶抑制剂、抗炎药和降血糖剂。在本发明丸剂装置中单独或混合使用的“活性物质类”包括驱肠虫药类为莫仑太、噻嘧啶、奥克生太、哌嗪、乙胺嗪、左旋咪唑、四咪唑及匀霉素B;抗菌素类，包括磺胺药类内，例如磺胺嘧啶、磺胺、磺胺噻唑、磺胺二甲嘧啶、磺胺胍、磺胺吡啶;四环素类，例如5-氧代四环素、金霉素、强力霉素及其曼尼期碱;青霉素类，例如氨苄青霉素、青霉素G;氨基糖甙类，例如新霉素、链霉素、安普霉素、杆菌肽(其锌或甲基双水杨酸衍生物);大环内酯类，例如红霉素、竹桃霉素和酪氨酸;抗菌物质生长促进剂，例如阿佛帕星、多粘菌素、标可霉素、班贝霉素、依罗霉素，激素类生长促进剂包括二乙基己烯雌酚、Zearalanol及姜仑孕酮、乙酸酯;抗寄生虫药类，例如安普罗铵;营养药，例如镁、硒、铜的盐类和维生素类，例如硫胺盐酸盐;杀软体动物药，例如N-三苯甲基吗啡;以及肿胀病防治剂类，例如乙氧基化醇和聚(氧化乙烯)-聚(氧化丙烯)-聚(氧化乙烯)聚合物类(如Poloxalene)
图1示出了本发明片剂的斜视图，片剂由通常的压片机制备，然后包衣，并在片剂侧面上剥离包衣成所示的狭条。
图2示出了一种本发明丸剂的斜视图，这种丸剂是用通常的方式制备的，然后包衣，并沿丸剂侧面以狭条状剥离掉包衣。
图3和图4示出了图2丸剂的另一截面。图3的截面示出了带有圆柱形金属芯的丸剂，剥离包衣的位置是在沿丸剂侧面上。图4示出了带有六边形金属芯的相似丸剂，其中剥离包衣的位置是在沿丸剂的侧面上。
图5示出了另一形状的装置的侧视图，该装置经包衣，并且包衣层以相互等距进行了剥离。
图6示出了按图2方法制备的丸剂的斜视图，其中绕装置的圆周并垂直于装置的轴向，从所述丸剂的侧面以狭条状剥离掉包衣。如有必要，可在该置中心装一重嵌件。
图7示出了按图5的方法制备的丸剂的斜视图，其中与丸剂轴向成一定的角度从丸剂侧面上以狭条状剥离掉包衣。
图8-10示出了从用下述具体实施例制备的片剂或丸剂中的活性物质的释放速率。
图11和图12分别示出了用于剥离前述装置的狭条状包衣的剥离机的侧视图和端视图。
本发明易于实施，提供了比其它控制释放装置更多的优点。其中，一个重要的优点是在实际的全部释放期间，活性组分的释放速率几乎恒定(零级释放)。
本发明装置的突出优点是制备简便。当该装置为一种丸剂、或普通圆柱或鼓形片剂时，活性组分或其它组分与惰性赋形剂混合，并用通常的压片机或丸剂模制成合适的形状。
使用惰性组分或赋形剂有助于片剂或丸剂的形成，而且还有助于控制活性物质或其它物质从适当的装置中释放的速率。惰性组分可以是溶解型的，其中它与活性物质同时侵蚀或溶解，或者形成不溶性基质，在活性组分溶解时，仍保持该装置的形状。赋形剂包括乙烯酸乙烯酯和乙基纤维素。除了上述非活性组分之外，丸剂装置的非活性组分还可以是一种金属芯，一般是钢芯。使用这种芯是为了保证丸剂保留在被治疗动物的瘤胃或蜂窝胃内，并且不被过早地吐出。在金属嵌物视为不需要的情况下，可用陶瓷芯或一些其它致密材料替代金属芯。
在片剂或丸剂形成后，用包衣盘或一些其它适宜的包衣技术包膜。可使用多种不渗透性包膜，如乙烯乙酸乙烯酯。
一但片剂被包衣后，从其侧面剥离一条或多条剥离条。当剥离一条以上的剥离条时，剥离条应绕着片剂侧面相互等距。这种片剂示于图1斜视图中，除了11、12和13为彼此等距的条状剥离层外，片剂基本上为不渗透性全包膜或包衣层10。
同样，如图2斜视图所示，一个已成型的丸剂用常规的方法包衣，然后，在包衣层22上，从丸剂侧面剥离两条包衣层20和21。如前指出，剥离条间相互等距。为了防止被治疗的动物吐出丸剂装置，在丸剂中使用一个重芯比较有利。这种重芯可以是贯穿装置长度方向的钢丸或钢棒。如图3所示32，棒的截面形状可以是圆形，棒位于装置中部的中心，活性物质形成一个绕棒的圆柱形壳。剥离掉的膜或包衣33在丸剂侧面相互等距分布。金属嵌物的形状可以变化。图4示出了一种丸剂装置的截面，其中在中空的圆柱壳中装入了一个六边形截面42形状的棒。在这种情况下，剥离掉的膜或包衣相互等距分布，并且正对于每一六角边。与该方法类似，具有四条剥离条的丸剂装置位只适用于具有四方形截面的棒，剥离条间等距，并正对四方形棒的每一边的中部。
本发明申请还意指适用于一种圆柱装置，该装置底面的截面比上部的截面大。图5侧视图示出了这种控制释放的装置53的一个实例，在用通常的方法成型和包衣此装置之后，在该装置侧面上从包衣层52剥离包衣膜，得剥离条51。在这种情况下，由于此装置的渐变外形，使得剥离条在装置的宽处部位较宽，在未端外形渐变到较窄处，条变窄。调整相对渐变装置的条宽可使活性物质的零级释放时间延长。
除了将包衣层沿平行于装置的轴向剥离掉外，还可以沿其它方向进行剥离，这样仍可使装置以零级释放速率输送活性物质。图6示出了一个与图2类似的丸剂斜视图，在包衣层61上沿与装置轴向垂直的环向表面上剥离包膜，得到一条或一组剥离条62。如果剥离条多于一条，那么条间必须相互等距。同样，图7示出了一个相同的丸剂，其中在包衣层71上沿与装置的轴向成一定的角度剥离包膜，得剥离条72。同理，如果多于一条，那么条间还必须是相互等距。
如前所述，本发明的装置可以成型为前述具有赋形剂的多种形状，活性化合物通常要与常规的药剂上可接受的赋形剂充分地混合，形成既可以是溶解型装置(其中赋形剂分解并且一般与活性成分一起溶解)也可以是基质型(其中活性成分扩散到周围介质中而留下基质)。通常用于这两个目的的赋形剂包括乳糖、蔗糖、乳酸钙、硬脂酸镁、乙基纤维素和乙烯乙酸乙烯酯共聚物。
一旦成型出片剂或丸剂，便可选择地进行包衣(参见“工业药学的理论与实践”，一书中Ellis等人编写的第10章“片剂包衣”编者Lachman等人，LeaandFebiger，1970，P207et、Seq)以成型为如图1-7所示的圆柱形或鼓形片剂或丸剂。所用的包衣物质是对装置成分和最终的胃肠液基本上不渗透的材料。可使用的包衣物质范围很宽，而通过包衣层的水量可通过选择适当的包衣厚度减至最小。也可选用一种在长时间内生物可降解的包衣材料。在试验规模时，通过在聚合物(如乙烯-乙酸乙烯酯共聚物)的挥发性有机溶液中反复浸渍丸剂的传统方法完成包衣。
制备本发明丸剂的最后步骤包括如前所述以条状剥离掉基本上不渗透的膜或包衣层。可用简单的手工切割法剥离，但要以工业规模生产，就得采用机器切割、激光切割或高压水切割。
图11和图12示出了一种用于从本发明装置上除去条状包衣层的切割机械，第一张图为这种机械的侧视图，一个振动给料器94对准已经包衣的装置92，后者由驱动皮带电机99(如图所示)驱动通过入口进到三条传送皮带91和97上(如图所示)并由一条传送皮带98支撑。当这些包衣的装置沿驱动带移动时，碰到由切刀电机96(如图所示)驱动的三个切刀93和95(如图所示)，所述切刀刀片的旋转方向与这些装置的运动方向相反。
第二张图12，示出了这种切割机械的端视图，它装有振动给料器81，由驱动皮带电机87(如图所示)驱动的三条传送皮带82，85和88以及由切刀电机89(如图所示)驱动的切刀83，86和90。当装置84定位于相对于切刀和传送皮带时，它的位置如图所示。
这种特殊的切割机械是用在彼此间距相等的三个点上剥离这种装置侧面上的包衣层。可以使用相似类型的切割机械，以更多或更少地剥离掉如图所述装置侧面上的包衣层。
剥离的一条或多条包衣层在宽度上可变化，宽度宽的条使更多的活性物质暴露在流体介质中并更快的释放活性物质。尽管条宽可变化，但这里描述的装置释放速率仍然是零级释放。剥离的包衣层条或膜条的宽度与该装置的圆周比率可为大约1∶16-大约1∶100。
如前所述，如果除去一条以上的条状包衣层，则这些包衣层条宽可以相同或不同。此外，在图5所示的装置中，装置顶部的剥离条的宽度可与装置底部的剥离条宽度不同。未被包衣的条的尺寸可在任何点上保持与该装置的直径成比例。
制成的装置在生物体外进行活性组分的零级释放试验，详述于下面的实施例中。在体外进行的试验可与体内的释放速率找出相关性，例如可通过在长时间内测定该装置吸收后的一种活性物的血浓度找出两者的关系。
当把本发明的丸剂装置用于将活性物质释放到一个反刍哺乳动物中时，一般以丸剂形式用于在反刍动物的瘤胃或蜂窝胃中较长时间内释放(如2周或2周以上)，用传统的bolling枪向动物的口腔施药。丸剂设计成具有这样的尺寸即能通过食管喂到动物的瘤胃或蜂窝中，并利用它的重量得以保留下去，或利用施药后所发生的形状上的改变来保留。
通过举例说明的方式给出了下述实施例，但它们并不限定本发明，在其范围和精神实质内可做出许多变化。
实施例1零级释放的片剂-莫仑太酒石酸盐“A”装置用乙烯乙酸乙烯酯包衣一种重量约为119mg、由莫仑太酒石酸盐和乙烯乙酸乙烯酯共聚物(50∶50;W∶W)组成的片剂，包衣方法如下于55℃下，在一种10%的乙烯乙酸乙烯酯共聚物的甲苯溶液中浸渍3次，在每次浸渍包衣前，均使片剂凉干。用解剖刀将片剂侧面包衣层(厚度约为0.098英寸，直径0.334英寸)在两个径向彼此相对的位置上剥离掉0.040英寸宽、0.098英寸长的狭条。
体外试验中，片剂释放出的莫仑太酒石酸盐释放速率为时间的函数。试验是在40℃水中进行的。通过对取出的样品进行直接紫外光谱定量分析，测定在给定时间释放出的莫仑太酒石酸盐的量。
作为“A”装置试验结果示于图8。
“B”装置重复上述工序，不同的是在片剂侧面上四处剥离包衣层。两条宽0.040英寸、长0.098英寸，在径向彼此相对。另外两条宽0.006英寸、长0.098英寸，在径向彼此相对并与前两条成90°角。
“B”装置的莫仑太酒石酸盐的释放结果示于图8中。
实施例2零级释放圆片-莫仑太酒石酸盐按实施例1描述的方法将两个由莫仑太酒石酸盐和乙烯乙酸乙烯酯共聚物(50∶50;W∶W)构成的圆片(直径约为1英寸，厚为0.075英寸)进行包衣。在第一个圆片中，在侧面上彼此等距的五处剥离掉包衣层。剥离条宽约为圆片的厚度，为2mm。按类似方式，从第二个圆片侧面上彼此等距的六处剥离掉包衣层。
按实施例1中描述的方法测定莫仑太酒石酸盐的释放速率，结果示于图9。具有五处剥离层的圆片为＃1，而六处剥离层的圆盘为＃2。
实施例3零级释放的丸剂-莫仑太酒石酸盐用压模制备五个具有约4英寸长、9/16英寸宽的六边形棒的中心嵌件的丸剂，各丸剂含有50∶50重量的莫仑太酒石酸盐和乙烯乙酸乙烯乙酯共聚物的混合物。用10%的乙烯乙酸乙烯酯共聚物的甲苯溶液浸渍包衣丸剂。这些丸剂被浸渍三次，每次浸渍后使膜层干燥。
每丸约含有36.5克的上述50∶50的混合物。
从各丸剂剥离掉六条包衣层，其宽度为0.080寸，长为丸剂长度。剥离条相对于六边形嵌件的每一个面且相互等距。用两层乙烯乙酸乙烯酯共聚物将丸剂的端部密封以防止活性物质流失。
然后，按实施例1中描述的方法检测丸剂的莫仑太酒石酸盐的释放速率，结果归纳在图10。
实施例4零级释放丸剂-土霉素盐酸盐按实施例3的方法制备由土霉素盐酸盐和乙烯乙酸乙烯酯共聚物(50∶50;W∶W)的混合物构成的丸剂，不同的是用一个圆柱形塑料嵌件代替不锈钢件。
用10%的乙烯乙酸乙烯酯共聚物-甲苯溶液对制成的丸剂包衣。将该装置浸渍包衣3次，且在下一次包衣之前，各次均经干燥。
在侧面上六处相互等距地剥离包衣层，各各剥离条大约0.08英寸宽、4英寸长(丸剂长度)。
通过浸渍的方法，将丸剂端部用乙烯乙酸乙烯酯共聚物密封。
该丸剂含有42.57克土霉素盐酸盐和共聚物的混合物。
实施例5尿布桶除臭剂按照实施例1的工序，用乙烯乙酸乙烯酯共聚物浸涂一个大片剂，经测定，所述片剂直径约为2.5英寸、厚度为1英寸，并含有一种由对二氯苯和聚乙二醇(平均分子量为1000)构成的混合物(以60∶40的比例)。在片剂侧面上，四处相互等距的条状包衣层(约1/16英寸宽，1英寸长)被剥离掉。在尿布桶的空间，该装置用作除臭剂，在桶中，其有效期为至少几天到几星期。
实施例6零级释放片剂-苯甲酸钠一个由30%(重量)的苯甲酸钠、45%(重量)的乙基纤维素、24.5%(重量)的喷干乳糖和0.5%(重量)的硬脂酸镁构成的片剂用乙烯乙酸乙烯酯共聚物浸渍包膜三次，各次浸渍后均经干燥。在片剂侧面上，三个相互等距的包衣层条(约1mm宽)被剥离掉。按照实施例1的工序进行实测，苯甲酸钠以恒定速率(零级)释放。
实施例7抽水马桶杀菌剂按照实施例1类似方式，用乙烯乙酸乙烯酯共聚物浸渍包衣一个直径约3英寸、厚为1英寸且由邻苯基苯酚和对二噁烷酮(重量比为1∶10)构成的片剂，从片剂侧面剥离掉五条相互等距的包衣层(1/16英寸宽×1英寸长)在正常使用条件下，在抽水马桶中使用该片剂，可提供有效的杀菌作用，历时几星期。
权利要求
1.一种以基本恒定的速率向流体介质中控制地释放一种或多种活性物质的装置，所述装置以圆柱形片剂或丸剂的形式含有用一种或多种惰性赋形剂(也可不用)均匀分散的活性物质，所述装置除了侧面的包膜或包衣层上有一个或多个剥离条外，全部为基本上不渗透的膜或包衣所包裹。
2.权利要求1的装置，其中侧面是平坦的且顶部和底部是凸面的。
3.权利要求2的装置，其中膜或包衣层的一个以上的狭条从所述装置的侧面剥离掉。
4.权利要求3的装置，其中所述剥离条宽度彼此可相同或不同。
5.权利要求4的装置，其中该装置为圆柱形片剂状。
6.权利要求4的装置，其中该装置为丸剂状。
7.权利要求1的装置，其中该物质是生物活性的。
8.权利要求7的装置，其中该活性物质是为了防止或降低流体介质中的气味或从其中散发的气味。
9.权利要求7的装置，其中该物质具有杀菌活性。
10.权利要求7的装置，其中该物质具有药理活性。
11.一种口服入反刍哺乳动物的蜂窝胃或瘤胃的丸剂，所述丸剂保持在所述蜂窝胃或瘤胃中，并在长时间内以基本上恒定的速率向所述蜂窝胃或瘤胃周围释放出一种或多种活性物质，该丸剂含有均匀分散在基质中的活性剂或活性物质，并且除了所述丸剂外膜包衣层上的一个或多个剥离条外，全部为基本上不渗透的膜或包衣层所包裹。
12.权利要求11的丸剂，其中在聚合物基质中该活性物质是莫仑太或其药剂上可接受的盐。
13.一种口服入哺乳动物体内的片剂，该片剂在预计的时间间隔内，以基本上恒定速率把一种药理活性物质释放到所述哺乳动物胃肠道的流体内，该片剂含有用一种或多种药剂上可接受的赋形剂(也可不用赋形剂)均匀分散的所述活性物质，除所述片剂侧面的膜或包衣层有一个或多个剥离条之外，全部为不渗透的膜或包衣所包裹。
14.权利要求13的片剂，其中该物质是一种抗高血压药。
15.权利要求14的片剂，其中该物质是哌唑嗪。
16.权利要求14的片剂，其中该物质是硝苯啶。
17.权利要求14的片剂，其中该物质是曲马唑嗪。
18.权利要求14的片剂，其中该物质是多沙唑嗪。
19.权利要求13的片剂，其中该物质是一种抗忧虑药。
20.权利要求19的片剂，其中该物质是羟嗪。
21.权利要求19的片剂，其中该物质是舍曲林。
22.权利要求13的片剂，其中该物质是一种支气管扩张剂。
23.权利要求22的片剂，其中该物质是吡布特罗。
24.权利要求13的片剂，其中该物质是一种降血糖剂。
25.权利要求24的片剂，其中该物质是格列吡嗪。
26.权利要求13的片剂，其中该物质是一种咳嗽药或感冒药。
27.权利要求26的片剂，其中该物质是溴苯那敏马来酸盐。
28.权利要求26的片剂，其中该物质是扑尔敏。
29.权利要求26的片剂，其中该物质是苯福林盐酸盐。
30.权利要求26的片剂，其中该物质是伪麻黄碱盐酸盐。
31.权利要求26的片剂，其中该物质是西替立嗪。
32.权利要求26的片剂，其中该物质是右溴苯那敏马来酸盐。
全文摘要
一种向流体介质中零级释放生物活性物质的装置，这种装置包括圆柱形片剂或丸剂，其表面具有一种不渗透膜或包衣层，并在这包衣层上剥离若干条所述的膜或包衣层。
文档编号A61L9/05GK1030358SQ8810347
公开日1989年1月18日 申请日期1988年6月10日 优先权日1987年6月11日
发明者高潭·拉姆陈德拉·拉那迪 申请人:美国辉瑞有限公司