使用具有逐渐降低的释放速率的单剂型减轻对象症状的方法

专利名称：使用具有逐渐降低的释放速率的单剂型减轻对象症状的方法
技术领域：
本发明涉及减轻与对象中的内源或外源化学物质的急剧减少相关的症状的方法，该方法包括:(a)给予对象包含活性剂的单剂型，其中该活性剂从该单剂型的释放速率在整个给予过程中逐渐降低jP(b)在该活性剂的释放速率等于或低于最终症状阈值水平之后，从对象中取出该单剂型。
背景技术：
连续给予活性剂通常包括“恒剂量”服法或“阶降剂量”服法。“恒剂量”服法要求以规则时间间隔给予不变量的活性剂，例如以每日剂量方式。例如，激素替代疗法通常要求给予恒定每日剂量的雌激素，从而将雌性激素恢复至其正常内源水平(参见美国专利第5210087号、第5547948号、第RE36247号，并参见ESTRING 的内科医生册页(雌二醇阴道环，美国纽约州纽约市辉瑞公司(Pfizer Inc.，New York, NY)，2008年8月)。治疗停经的激素替代疗法可给予几个月至几年的时间。或者，对于一些病症，采用阶降服法。“阶降剂量”服法要求以阶梯状或层级状方式随时间减少的量给予活性剂。例如，尼古丁替代疗法是针对减轻戒断症状的阶降剂量服法，包括与停止吸烟相关的尼古丁瘾。例如，NIC0DERMCQ (参见美国专利第5004610号、第 5342623 号、第 5344656 号、第 5364630 号、第 5462745 号、第 5508038 号、第 5633008 号、和第6165497号,英国葛兰素史克公司(GlaxoSmithKline, United Kingdom))每日一次给予尼古丁，以降低的剂量水平系列持续10周时间。在该服法的前6周过程中，每日给予21毫克尼古丁，之后2周每日给予14毫克尼古丁，该服法的最后2周每日给予7毫克尼古丁。这些剂量的尼古丁不足以将尼古丁的全身性循环水平提升至吸食烟草产品时达到的水平，但足以减轻与尼古丁戒断相关的症状，从而有助于对象停止使用烟草。也可将阶降剂量服法给 予需要激素替代疗法的对象。例如，参见美国申请公开第2003/0216366A1号。还常将阶降剂量服法给予对象以停止使用巴比妥类、β -肾上腺素能受体拮抗药、或阿片剂。例如，通过给予多剂型长效阿片类药物如美沙酮，可以极大地减轻与海洛因成瘾相关的戒断症状(参见METHAD0SE 标签，美国密苏里州黑泽尔伍德万灵科公司(Mallinckrodt Inc., Hazelwood, MO), 2008 年 2 月)。这些服法通常持续约 3-7 天，或更长时间，在持续过程中，每次剂量中的美沙酮量以阶降方式降低，以减轻与海洛因戒断相关的症状。但是，对于恒剂量服法和阶降服法，其中有一个或多个时期存在所给予的活性剂量的急剧减少。在恒剂量服法的情况中，当治疗期结束时发生活性剂的急剧减少。在阶降服法的情况中，每当“阶降”至下一较低剂量时以及当治疗结束时发生活性剂的急剧减少。某物质的规则剂量服法的急剧减少会导致对象产生戒断症状，有可能形成不利于健康的病症。因此，需要包含活性剂的单剂型，以及给予活性剂的方法，其中该活性剂的释放速率在给予过程中逐渐降低，以避免出现这些问题。发明概述
本发明涉及减轻与对象中的内源或外源化学物质的急剧减少相关的症状的方法，该方法包括:(a)给予对象包含活性剂的单剂型，其中该活性剂从该单剂型的释放速率在整个给予过程中逐渐降低jP(b)在该活性剂的释放速率等于或低于最终症状阈值水平之后，从对象中取出该单剂型。在一些实施方式中，单剂型以阴道、皮下、肌肉内、透皮、或口腔方式给予。在一些实施方式中，将单剂型给予对象保持约I周至约I年。在一些实施方式中，将单剂型给予对象保持至少约3天。在一些实施方式中，症状与停经相关。在一些实施方式中，活性剂是激素。在一些实施方式中，激素选自:雌激素化合物、孕酮化合物、雄激素化合物、皮质类固醇、及其组合。在一些实施方式中，症状与因为停止向对象给予内源或外源化学物质产生的戒断相关。在一些实施方式中，活性剂选自:兴奋药、β_阻断药、阿片类药物、阿片类拮抗剂、苯二氮萆'类(benzodiazepine)、巴比妥类和选择性五轻色胺再摄取抑制剂(SSRI)。在一些实施方式中，单剂型选自:阴道内环、子宫内剂型和阴道栓。在一些实施方式中，单剂型是阴道内环。在一些实施方式中，单剂型是植入物。在一些实施方式中，单剂型选自:透皮粘性贴片、透皮储药剂型、透皮基片剂型、非闭塞性透皮贴片剂型、生物粘性片齐U、生物粘性膏剂和口腔贴片剂型。在一些实施方式中，活性剂的释放速率在整个给予过程中以线性方式逐渐降低。在一些实施方式中，活性剂的释放速率在整个给予过程中以双相方式逐渐降低。在一些实施方式中，释放速率在整个给予过程中以一阶指数方式逐渐降低。
在一些实施方式中，活性剂从单剂型被动释放。在一些实施方式中，活性剂从单剂型主动释放。本发明还涉及治疗包，其包括:(a)本发明的单剂型jP(b)包括使用该单剂型减轻与对象中的内源或外源化学物质的急剧减少相关的症状的指导内容的标签，其中所述指导内容描述了用本发明的任何一种单剂型减轻对象症状的方法。附图简要描述

图1是活性剂从本发明单剂型的释放速率的示意图。活性剂的初始释放速率101高于症状阈值水平104。活性剂的释放速率达到症状阈值水平之后，释放速率在整个给予过程中逐渐降低102。在活性剂的释放速率等于或低于最终症状阈值水平105之后，可从对象中取出该单剂型103。发明详述本发明涉及减轻与对象中的内源或外源化学物质的急剧减少相关的症状的方法，该方法包括:(a)给予对象包含活性剂的单剂型，其中该活性剂从该单剂型的释放速率在整个给予过程中逐渐降低jP(b)在该活性剂的释放速率等于或低于最终症状阈值水平之后，从对象中取出该单剂型。如本文所用，“症状”表示与对象中的内源或外源化学物质的急剧减少相关的不利或不希望出现的作用。症状可以是因为病症、失调或疾病引起的不希望出现的生理或心理作用。如本文所用，“减轻症状”可包括防止症状出现、抑制症状、减少症状、缓解症状、使症状稳定(即，不恶化)、延迟症状发作、减缓症状进展、降低症状出现的可能性、或消除症状。如本文所用，“急剧减少”表示对象中内源或外源化学物质的全身性浓度在一段时间内降低。内源或外源化学物质的减少速率对于该化合物是特定的，还可能取决于所述对象。如本文所用，若内源或外源化学物质的全身性浓度的减少速率导致对象出现不利或不希望出现的症状，则这种减少是“急剧”的。例如，在一些实施方式中，对于对象中内源或外源化学物质的全身性浓度，急剧减少可能是指，在约I小时至约24小时的时间段内，浓度降低约50%至约100%。在一些实施方式中，对于对象中内源或外源化学物质的全身性浓度，急剧减少可能是指，在约I天至约7天的时间段内，浓度降低约50%至约100%。在一些实施方式中，对于对象中内源或外源化学物质的全身性浓度，急剧减少可能是指，在约I周至约4周的时间段内，浓度降低约50%至约100%。在一些实施方式中，对于对象中内源或外源化学物质的全身性浓度，急剧减少可能是指，在约I小时至约24小时的时间段内，浓度降低约75%至约100%。在一些实施方式中，对于对象中内源或外源化学物质的全身性浓度，急剧减少可能是指，在约I天至约7天的时间段内，浓度降低约75%至约100%。在一些实施方式中，对于对象中内源或外源化学物质的全身性浓度，急剧减少可能是指，在约I周至约4周的时间段内，浓度降低约75%至约100%。在一些实施方式中，对于对象中内源或外源化学物质的全身性浓度，急剧减少可能是指，在约I小时至约24小时的时间段内，浓度降低约25%至约75%。在一些实施方式中，对于对象中内源或外源化学物质的全身性浓度，急剧减少可能是指，在约I天至约7天的时间段内，浓度降低约25%至约75%。在一些实施方式中，对于对象中内源或外源化学物质的全身性浓度，急剧减少可能是指，在约I周至约4周的时间段内，浓度降低约25%至约75%。在一些实施方式中，对于对象中内源或外源化学物质的全身性浓度，急剧减少可能是指，在约I小时至约24小时的时间段内，浓度降低约25%至约50%。在一些实施方式中，对于对象中内源或外源化学物质的全身性浓度，急剧减少可能是指，在约I天至约7天的时间段内，浓度降低约25%至约50%。在一些实施方式中，对于对象中内源或外源化学物质的全身性浓度，急剧减少可能是指，在约I周至约4周的时间段内，浓度降低约25%至约50%。在一些实施方式中，对于对象中内源或外源化学物质的全身性浓度，急剧减少可能是指，在约I小时至约24小时的时间段内，浓度降低约10%至约25%。在一些实施方式中，对于对象中内源或外源化学物质的全身性浓度，急剧减少可能是指，在约I天至约7天的时间段 内，浓度降低约10%至约25%。在一些实施方式中，对于对象中内源或外源化学物质的全身性浓度，急剧减少可能是指，在约I周至约4周的时间段内，浓度降低约10%至约25%。在一些实施方式中，对于对象中内源或外源化学物质的全身性浓度，急剧减少可能是指，在约I小时至约24小时的时间段内，浓度降低约1%至约10%。在一些实施方式中，对于对象中内源或外源化学物质的全身性浓度，急剧减少可能是指，在约I天至约7天的时间段内，浓度降低约1%至约10%。在一些实施方式中，对于对象中内源或外源化学物质的全身性浓度，急剧减少可能是指，在约I周至约4周的时间段内，浓度降低约1%至约10%。在一些实施方式中，对于对象中内源或外源化学物质的全身性浓度，急剧减少可能是指，在约I小时至约24小时的时间段内，浓度降低约1%至约25%。在一些实施方式中，对于对象中内源或外源化学物质的全身性浓度，急剧减少可能是指，在约I天至约7天的时间段内，浓度降低约1%至约25%。在一些实施方式中，对于对象中内源或外源化学物质的全身性浓度，急剧减少可能是指，在约I周至约4周的时间段内，浓度降低约1%至约25%。在一些实施方式中，对于对象中内源或外源化学物质的全身性浓度，急剧减少可能是指，在约I小时至约24小时的时间段内，浓度降低约5%至约10%。在一些实施方式中，对于对象中内源或外源化学物质的全身性浓度，急剧减少可能是指，在约I天至约7天的时间段内，浓度降低约5%至约10%。在一些实施方式中，急剧减少导致症状发生。如本文所用，“内源化合物”是指天然存在于对象中或由对象体内天然产生的化合物。内源化合物的例子包括激素，如雌激素、孕酮、雄激素、糖皮质激素或皮质类固醇。因此，在一些实施方式中，症状与快速激素减少相关，例如在停经时经历的，或者与自然或诱导的卵巢功能停止时期相关。与停经相关的症状还涉及围停经期、停经后或卵巢切除的妇女，或者内源性激素产生受药物化学组合物抑制的妇女，例如GnRH激动剂，如以商品名LUPR0N 出售的醋酸亮丙瑞林(美国伊利诺伊州雷克富瑞斯特TAP药品公司(TAP PharmaceuticalProducts Inc., Lake Forest, IL))或以商品名ZOLADEX 出售的醋酸戈舍瑞林(美国特拉华州威尔明顿市阿斯立康公司(AstraZeneca, Wilmington, DE))。可能发生与停经相关的各种症状。在一些实施方式中，与停经相关的症状包括发生热潮红。与停经相关的症状还可包括但并不限于:盗汗、情绪变化(心绪不宁和性欲变化)、睡眠失调(失眠)、卵巢早衰、自然或诱导的卵巢功能停止、或其组合。因此在一些实施方式中，本发明涉及减轻与停经相关的症状(例如热潮红)的方法，该方法包括将包含雌激素如乙炔雌二醇的单剂型给予对象，其中该活性剂从该单剂型的释放速率在整个给予过程中逐渐降低，以及在该活性剂的释放速率等于或低于最终症状阈值水平(即不再发生热潮红的水平)时，从对象取出该单剂型。在一些实施方式中，因为内源化合物的全身性水平急剧降低而产生症状，如雄性对象阉割导致睾酮的全身性水平急剧降低。在一些实施方式中，症状与停止向对象给予外源化学物质引起的戒断相关。如本文所用，“外源化学物质”是指并非自然存在于对象中也非由对象体内自然产生的化合物，例如，外源化学物质可包括给予对象的任何药物、激素、化学物质或治疗剂。症状可能与对外源化学物质的生理成瘾和/或心理成瘾相关。在一些实施方式中，症状与停止给予外源化学物质相关，例如与突然停止给予阿片剂、兴奋剂、或其他化学物质相关的戒断症状。在一些实施方式中，症状可能与对兴奋剂、阿片剂、苯二氮:f类、巴比妥类、或选择性五羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)的生理或心理成瘾相关。在一些实施方式中，症状是对象中与停止规则性给予该对象已经产生耐药性的外源化学物质相关的不良反应。在一些实施方式中，夕卜源化学物质可由内科医生给予，或者在内科医生的指导下给予。在一些实施方式中，外源化学物质是成瘾性化合物。或者，外源化学物质可以是非成瘾性化合物。例如，给予外源化学物质如β-阻断药或皮质类固醇可能不会引起对β-阻断药或皮质类固醇成瘾，但是，一旦停止给予该外源化学物质，就可能导致出现戒断症状。在一些实施方式中，症状与停止给予外源化学物质相关，其中该外源化学物质是兴奋剂。与对象中兴奋剂水平急剧降低相关的症状各有不同，这是本领域已知的，可能包括例如抑郁、易怒、疲劳、渴睡、失眠、头疼、食欲不振、恶心、呕吐、肌肉疼痛、僵硬、及其组合。在一些实施方式中，症状与停止给予外源化学物质相关，其中该外源化学物质是 阻断药。与对象中阻断药 水平急剧降低相关的症状各不相同，这是本领域已知的，
可能包括例如心肌梗塞、室律不齐、及其组合。
在一些实施方式中，症状与停止给予外源化学物质相关，其中该外源化学物质是阿片类药物。与对象中阿片类药物水平急剧降低相关的症状各不相同，这是本领域已知的，可能包括例如严重烦躁不安、焦虑、流泪、流涕、发热、胃肠疾病、恶心、失眠、出汗、鸡皮疙瘩、痛性痉挛、深部疼痛、及其组合。在一些实施方式中，症状与停止给予外源化学物质相关，其中该外源化学物质是巴比妥类。与对象中巴比妥类水平急剧降低相关的症状各不相同，这是本领域已知的，可能包括例如焦虑、易怒、心率加快和/或呼吸频率加快、肌肉疼痛、恶心、振颤、幻觉、精神混舌L、发狂、及其组合。在一些实施方式中，症状与停止给予外源化学物质相关，其中该外源化学物质是苯二氮蓽类。与对象中苯二氮蕈类水平急剧降低相关的症状各不相同，这是本领域已知的，可能包括例如焦虑、失眠、抑郁、攻击行为、恶心、胃肠疾病、视力模糊、头昏眼花、耳鸣、头疼、肌肉疼痛、胸部疼痛、性欲减退、幻觉、心率不齐、及其组合。在一些实施方式中，症状与停止给予外源化学物质相关，其中该外源化学物质是选择性五羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)。与对象中SSRI水平急剧降低相关的症状各不相同，这是本领域已知的，可能包括例如表情淡漠、恶心、渴睡、头疼、磨牙、头昏眼花、疲劳、尿滁留、抑郁、自杀倾向、光敏性、及其组合。如本文所用，“给予”表示将一定量的活性剂从单剂型转移到对象的过程。在一些实施方式中，给予表示将一定量的活性剂从单剂型释放到对象。本发明中可采用各种给予模式。例如，通过本发明方法给予的单剂型可按阴道内、皮下、肌肉内、透皮、或口腔方式给予。在一些实施方式中，用于本发明的单剂型是单体式的阴道内、透皮、口腔、皮下、或肌肉内单剂型。在一些实施方式中，用于本发明的单剂型是多层叠式的阴道内、透皮、口腔、皮下、或肌肉内单剂型。在一些实施方式中，用于本发明的单剂型是复合式的阴道内、透皮、口腔、皮下、或肌肉内单剂型。如本文所用，“复合式”定义为由超过一种材料或化合物合 成、其组成和功能来源于超过一种材料或化合物的物体。“阴道内”表示通过阴道、子宫、宫颈黏膜或组织给予活性剂。适用于本发明方法的阴道内单剂型的非限制性例子包括:阴道内环、子宫内剂型、阴道栓剂、和阴道片剂。“透皮”表示透过真皮膜给予活性剂。“口腔(bucally) ”表示通过口腔黏膜或组织给予活性剂。在本发明的一些实施方式中，通过透皮或口腔单一剂型给予活性剂。透皮或口腔剂型可以是闭塞型或非闭塞型的。适用于本发明的透皮或口腔单剂型的非限制性例子包括:贴片、粘性贴片、储药剂型、基片剂型、多层叠式贴片、非闭塞型贴片、生物粘性片剂和生物粘性膏剂。用于本发明方法的透皮和口腔单剂型还可包含适用于将该单剂型粘合于对象真皮或黏膜的生物粘性层。“皮下”表示将活性剂给予紧贴皮肤之下的组织或血管。“肌肉内”表示通过皮下单剂型周围肌肉组织的直接吸收、而不是通过黏膜或真皮膜来给予活性剂。适用于本发明方法的皮下或肌肉内单剂型的非限制性例子包括可植入型剂型。如本文所用，“对象”表示给予本发明单剂型的、或使用本发明给予的单剂型的人类或非人类动物。在一些实施方式中，对象是驯养动物、放牧动物、或圈养动物，例如动物园中的动物。在一些实施方式中，对象是女性。在一些实施方式中，对象是男性。如本文所用，术语“单剂型”表示给予对象以减轻与该对象中内源或外源化学物质的急剧减少相关的症状的不超过一种的单一剂型。“单一”表示由一个部分或单位组成的剂型。因此，将“单剂型”完整地给予对象。在一些实施方式中，除了已经从单剂型释放的内源或外源化学物质以外，将该单剂型从对象中完整取出。在一些实施方式中，单剂型在给予过程中其尺寸或形状不发生变化。“活性剂”表示对对象产生生理或心理作用的内源或外源化学物质。在一些实施方式中，活性剂可以与对象中急剧减少的内源或外源化学物质相同。在一些实施方式中，活性剂可以与对象中急剧减少的内源或外源化学物质不同。活性剂包括但并不限于:激素、兴奋齐U、β -阻断药、阿片类药物或阿片剂、阿片类拮抗剂、苯二氮蕈类、巴比妥类和选择性五羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)。“激素”的非限制性例子包括:雌激素化合物、孕酮化合物、雄激素化合物、皮质类固醇及其组合。“雌激素化合物”或“雌激素”表示刺激雌性第二性征发展并促进雌性生殖系统生长和维持的任何各种天然或合成化合物；或者模拟天然雌激素生理作用的任何其他化合物，而不论其结构是否为留族结构。适用于本发明的雌激素化合物包括但并不限于:17 α -雌二醇、17 β -雌二醇、苯甲酸雌二醇、戊酸雌二醇、环戊丙酸雌二醇、庚酸雌二醇、癸酸雌二醇、醋酸雌二醇、二·醋酸雌二醇、17 α -乙炔基雌二醇、乙炔基雌二醇-3-乙酸、乙炔基雌二醇-3-苯甲酸、雌三醇、琥珀酸雌三醇、聚磷酸雌三醇、雌酮、醋酸雌酮、硫酸雌酮、二乙基乙烯雌酚、哌嗪硫酸雌酮、炔雌醚、炔雌醇甲醚、结合雌激素、马烯雌酮、δ-8，9-二氢雌酮、马烯雌酮的硫酸酯、S _8，9- 二氢雌酮的硫酸酯、及其组合。还可从本发明单剂型给予各种结合雌激素，或者将各种结合雌激素用于本发明。如本文所用，术语“结合”表示雌激素的硫酸酯、葡糖苷酸酯、或混合硫酸-葡糖苷酸酯。雌激素还包括雌激素化合物的药学适用盐形式。在一些实施方式中，盐是钠盐、钾盐、或2-氨基-2-(羟甲基)-1，3-丙二醇(Tris)盐。适用于本发明的结合雌激素包括但并不限于:雌酮硫酸钠、马烯雌酮硫酸钠、17 α- 二氢马烯雌酮硫酸钠、17 β - 二氢马烯雌酮硫酸钠、17 α -雌二醇硫酸钠、17 β -雌二醇硫酸钠、马萘雌酮硫酸钠、17 α - 二氢马萘雌酮硫酸钠、17 β - 二氢马萘雌酮硫酸钠、或其组合。在一些实施方式中，本发明的组合物包含结合雌激素，例如但并不限于雌酮硫酸钠、马烯雌酮硫酸钠、17 α - 二氢马烯雌酮硫酸钠、17 β - 二氢马烯雌酮硫酸钠、17 α -雌二醇硫酸钠、17 β -雌二醇硫酸钠、马萘雌酮硫酸钠、17 α - 二氢马萘雌酮硫酸钠、17 β - 二氢马萘雌酮硫酸钠、S-8，9-二氢雌酮硫酸、及其组合。适用于本发明的孕酮化合物的非限制性例子包括:乙酰氧基孕烯醇酮、烯丙基雌烯三醇、醋酸阿那孕酮、醋酸氯化孕酮、环丙氯地孕酮、醋酸环丙氯地孕酮、去氧孕烯、二氢孕酮、二甲炔睾酮、17 α-乙炔基睾酮、二醋酸炔诺醇、醋酸氟羟孕酮、孕诺二烯醇、羟基孕酮、醋酸羟基孕酮、己酸羟基孕酮、羟甲基孕酮、醋酸羟甲基孕酮、3-酮基地索高诺酮、左炔诺孕酮、炔雌烯醇、美屈孕酮、醋酸甲孕酮、甲地孕酮、醋酸甲地孕酮、醋酸美仑孕酮、炔诺酮(norethindrone)、醋酸块诺酮(norethindrone acetate)、块诺酮(norethi sterone)、醋酸炔诺酮(norethisterone acetate)、异炔诺酮、诺孕酯、甲基炔诺酮、三烯炔诺酮、甲诺酮、孕酮、曲美孕酮、诺孕曲明、及其组合。“雄激素化合物”或“雄激素”表示刺激雄性第二性征发展的任何各种天然或合成化合物。适用于本发明的雄激素化合物的非限制性例子包括天然产生的雄激素及其衍生物，以及以下化合物:雄酮、醋酸雄酮、丙酸雄酮、苯甲酸雄酮、雄烯二醇、雄烯二醇-3-醋酸、雄烯二醇-17-醋酸、雄烯二醇_3，17- 二醋酸、雄烯二醇-17-苯甲酸、雄烯二醇-3-醋酸-17-苯甲酸、雄烯二酮、二氢表雄酮、二氢表雄酮硫酸钠、肾上腺雄酮4- 二氢睾酮、5α-二氢睾酮、甲雄烷醇酮、丙酸甲雄烷醇酮、羟甲雄二烯酮、睾内酯、17-二甲睾酮、孕烯醇酮、乙基雌烯三醇、苯丙酸去甲睾酮、癸酸去甲睾酮、呋喃丙酸去甲睾酮、环己烷丙酸去甲睾酮、苯甲酸去甲睾酮、环己烷羧酸去甲睾酮、氧甲氢龙、乙基雌烯三醇、达那唑、司坦唑醇、睾酮、庚酸睾酮、丙酸睾酮、环戊丙酸睾酮、苯基醋酸睾酮、醋酸睾酮、异丁酸睾酮、睾酮环丁酯、庚酸睾酮、癸酸睾酮(testosterone decanoate)、^ 烧酸睾酮、癸酸睾酮(testosterone caprate)和异癸酸睾酮、庚酸4_ 二氢睾酮、丙酸4_ 二氢睾酮、环戍丙酸4- 二氢睾酮、苯基醋酸4- 二氢睾酮、醋酸4- 二氢睾酮、异丁酸4- 二氢睾酮、4- 二氢睾酮环丁酯、庚酸4- 二氢睾酮、癸酸4- 二氢睾酮、十一烷酸4- 二氢睾酮、癸酸4- 二氢睾酮、异癸酸4- 二氢睾酮、甲基乙诺酮、美睾酮(esterolone)、睾内酯、羟甲烯龙、氟羟甲睾酮、及其组
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口 ο“皮质类固醇”表示任何各种肾上腺皮质类固醇。适用于本发明的皮质类固醇的非限制性例子包括:可的松、氢化可的松、强的松、醋酸甲基强的松龙、二丙酸倍他米松、醋酸氟轻松、戊酸倍他米松、醋酸去炎松、丙酸氯倍他索、去羟米松、醋酸双氟拉松、安西奈德、氟氢缩松、戊酸氢化可的松、丁酸氢化可的松、地索奈德、及其组合。“兴奋剂”表示在神经系统各部分引起活性增加或者直接增加肌肉活性的任何物质。适用于本发明的兴奋剂的非限制性例子包括:尼古丁、咖啡因、茶碱、可可碱、安非他命、甲基苯丙胺、右旋安非他命、苯甲曲秦、苄非他明、亚甲基-二氧甲基苯丙胺、苯环己哌啶、匹莫林、二乙胺苯丙酮、3 ，4-亚甲基-二氧安非他命、托莫西汀、哌甲酯、右哌甲酯、1-安非他命、及其组合。“ β -肾上腺素能阻断药”或“ β -阻断药”表示在β -受体处对从交感神经末端释放的去甲肾上腺素的刺激作用进行反作用(oppose)的药物。β -阻断药能减慢心率、降低血压并减轻焦虑。β-阻断药通常用于治疗绞痛、心律不齐、高血压、二尖瓣脱垂、偏头痛、和其他病症。用于本发明的β_阻断药的非限制性例子包括艾思布妥、阿替洛尔、倍他洛尔、比索洛尔、卡替洛尔、艾司洛尔、拉贝洛尔、美托洛尔、纳多洛尔、喷布洛尔、吲哚洛尔、普萘洛尔、索他洛尔、噻吗洛尔、及其组合。“阿片类药物”、“阿片剂”或“阿片类拮抗剂”表示结合于阿片类药物受体的任何试齐U，主要存在于中枢神经系统中。用于本发明的阿片类药物的非限制性例子包括:美沙酮、吗啡、可待因、蒂巴因、海洛因、羟可待酮、氢可酮、二氢可待因、二氢吗啡酮、氧吗啡酮、烟酰吗啡、盐酸左醋美沙朵、哌替啶、芬太奴、阿芬太尼、舒芬太尼、瑞芬太尼、酚哌丙酮、卡吩坦尼、丙氧芬、右旋丙氧芬、右旋吗酰胺、贝齐米特、哌腈米特、戊唑辛、苯唑星、丁丙诺非、布托菲诺、纳布啡(nalbufine)、地佐辛、埃托菲、替利定、反胺苯环醇、洛哌丁胺、地芬诺酯、及其组合。“阿片类拮抗剂”表示结合于阿片类药物受体但不激活该阿片类药物受体的试剂。用于本发明的阿片类拮抗剂的非限制性例子包括:纳洛酮、纳曲酮、纳美芬、及其组合。“苯二氮蕈头”表示作用于中枢神经系统的抗焦虑药。用于本发明的苯二氮蕈类的非限制性例子包括:安定、氯羟安定、环丙安定、溴西泮、氯硝安定、氟胺安定、奥沙西泮、三唑安定、替马西泮、咪达唑仑、美达西泮、利眠宁、阿普唑仑、艾司唑仑、夸西泮、氯拉卓酸、及其组合。“巴比妥类”表示涉及巴比妥酸的镇静药。用于本发明的巴比妥类的非限制性例子包括:巴比妥、巴比妥酸、苯巴比妥、司可巴比妥、阿普比妥、异戊巴比妥、他布比妥、及其组
入
口 ο“选择性五羟色胺再摄取抑制剂”或“SSRI”表示阻断五羟色胺神经摄取、从而导致五羟色胺细胞外水平增加的抗抑郁药。用于本发明的SSRI的非限制性例子包括:西酞普兰、达泊西汀、艾司西酞普兰、氟伏沙明、帕罗西汀、舍曲林、齐美利定、及其组合。如本文所用，“速率”、“释放速率”、和“释放的速率”表示活性剂从单剂型中释放的单位时间剂量，例如，释放速率表示从单剂型释放的活性剂的量除以发生释放的时间长度。与速率相关的单位通常对应于单位时间(即，秒、分钟、小时、天、周、月、年等)的量(即，摩尔、克、毫克、立方厘米、毫升等)。可通过体内或体外的各种方法测定释放速率，这是本领域技术人员已知的。例如，体外释放速率可通过 以下方式测定:将单剂型置于含溶液的储器中保持第一时间段，测定第一释放速率。从储器中取出该单剂型，测定释放到溶液中的活性剂的量(即，通过色谱法、光谱法、或其他一些方法)，给出第一速率。然后将该单剂型置于含新鲜溶液的储器中保持第二时间段。取出该单剂型，测定释放到第二溶液中的活性剂的量，给出第二速率。类似地，可体内测定活性剂从单剂型的释放速率，例如，可将单剂型给予对象，然后通过测定活性剂随时间变化的血浆水平来间接测定活性剂从该单剂型的释放速率。虽然在一些实施方式中，给予开始时会导致初始增大的速率，直到达到最大剂量速率为止，即达到V最大，但是对于本发明的方法，相对于以逐渐降低的速率给予活性剂的时间长度，迅速出现最大剂量速率。例如，在本发明的方法中，V最大可以在全部给予时间的前10%、5%、或2%的时间内出现。如本文所用，术语“逐渐降低”和“逐渐降低的速率”表示活性剂从单剂型的释放速率的一般逆向趋势(general inverse trend),即，活性剂从单剂型的释放速率随着给予时间增加而逐渐减小。若按给予的活性成分单位-时间作图，则本发明的“逐渐降低”的释放速率会产生负斜率直线或曲线的给予活性剂速率(y轴变量)-时间(X轴变量)图。在一些实施方式中，当释放速率等于或低于症状阈值水平时，对在不同时间测得的活性剂从单剂型的释放速率的统计学相关拟合产生负斜率或斜率逐渐减小的直线或曲线。在一些实施方式中，若作图，则本发明的逐渐降低的释放速率会产生类似于图1的图。在一些实施方式中，对图的负斜率部分进行统计学相关拟合导致拟合成以一阶指数形式逐渐减小的斜率，即“一阶指数形式的逐渐降低的速率”。在一些实施方式中，对图的负斜率部分的统计学相关拟合得到双相线性曲线，即“双相线性方式的逐渐降低的速率”。在一些实施方式中，若作图，则本发明的“逐渐降低”的释放速率会形成这样的图，该图中的从单剂型释放的活性剂的累积量(y轴变量)-时间(X轴变量)的关系会表现为正斜率的直线或曲线。在一些实施方式中，该直线或曲线的斜率逐渐接近于零。在一些实施方式中，在从单剂型的逐渐降低的释放速率和对象中活性剂的全身性水平的降低之间存在相关性。在一些实施方式中，逐渐降低的速率和对象中活性剂的全身性水平之间不相关，其原因在于，例如活性剂的药物动力学、活性剂的首过代谢等，或者因为活性剂直接递送到器官，大体上或完全绕过全身性给予。在一些实施方式中，以没有任何停顿、不连续、或间断的方式给予单剂型。在一些实施方式中，给予时不存在台阶或层级。因此，若作图，本发明的释放速率-时间的关系可拟合成单一连续直线，基本上没有停顿、不连续、间断、和/或直线斜率的突然变化。在一些实施方式中，活性剂从单剂型的释放速率在开始时高于症状阈值水平，在整个给予过程中逐渐降低。在一些实施方式中，当活性剂的释放速率等于或低于症状阈值水平时，该活性剂的释放速率逐渐降低。如本文所用，“症状阈值水平”表示减轻对象症状所需的最小活性剂释放速率。因此，若活性剂的释放速率突然降低至低于症状阈值水平，则对象可能产生症状。在一些实施方式中，本发明方法可包括在活性剂的释放速率等于或低于最终症状阈值水平之后，通过从对象中取出本发明的单剂型，从而不连续地给予该单剂型。“取出”单剂型可包括拉出阴道内单剂型、外科手术取出皮下或肌肉内单剂型、和剥离透皮或口腔单剂型。在一些实施方式中，若预先确定的时间长度足以在停止给予时使活性剂的释放速率等于或低于最终症状阈值水平，则可以在该预先确定的时间长度之后停止给予。如本文所用，“最终症状阈值水平”表示给予对象的活性剂的释放速率在等于或低于该水平时，可停止给予而不会引起与对象中内源或外源化学物质急剧减少相关的症状。在一些实施方式中，最终症状阈值水平表示在该速率时，若从对象中取出单剂型不会导致严重的不利作用的活性剂的释放速率。在一些实施方式中，最终症状阈值水平表示在该速率时，若突然中断或停止给予不会导致对象产生症状的活性剂的释放速率。例如，用于减轻与停经相关的症状的最终症状阈值水平可包括给予具有以下释放速率的等价结合雌激素(PREMARIN ):释放速率约0.1-2.0毫克/天，释放速率约0.2-1.0毫克/天，或释放速率约0.3-0.8毫克/天。例如，用于减轻与尼古丁成瘾相关的症状的最终症状阈值水平可包括给予具有以下释放速率的尼古 丁:释放速率约5.0-20毫克/天，释放速率约2.5-10毫克/天，或约释放速率0.1-3.0毫克/天。例如，用于减轻与海洛因或另一种阿片剂物质成瘾相关的症状的最终症状阈值水平可包括给予具有以下释放速率的美沙酮:释放速率约1.0-100毫克/天，或释放速率约20-40毫克/天。虽然不受任何具体理论的限制，通过从单剂型给予一定量的活性剂实现了通过本发明的方法减轻症状，其中活性剂从单剂型的释放速率高于症状阈值水平，并且活性剂的释放速率在整个给予过程中逐渐降低。通过以逐渐降低的释放速率给予活性剂，对象能通过要求逐渐减少的量的活性剂来对给予作出响应，从而减轻症状。因此，症状阈值水平也能在整个给予过程中降低。虽然不受任何具体理论的限制，因为活性剂的给予随时间而逐渐减少，不会因为给予的停止、中断、突然减少、或不连续而在对象中引发症状或使症状再次出现。在一些实施方式中，活性剂的释放速率逐渐降低，直到停止给予不会导致与对象中内源或外源化学物质突然减少相关的症状减轻为止。本发明的方法可以与其他方法和剂型结合使用。例如，以恒剂量服法给予活性剂导致该服法结束时出现不连续。另外通过阶降剂量服法给予活性剂导致在该服法过程中和该服法结束时出现不连续的给予，这会导致病症再次出现、或者再次出现其症状，从而降低该服法的效用。因此，本发明的方法可以在恒剂量或阶降剂量服法结束时给予，从而改善这些服法治疗病症的效用，防止病症或其症状再次出现。用于本发明的阴道内、透皮、口腔、皮下、或肌肉内剂型可包含赋形剂。“赋形剂”表示能使活性剂以逐渐降低的速率从单剂型释放的药学惰性物质。在一些实施方式中，赋形剂可包含在透皮或口腔剂型的生物粘性层中，或者赋形剂可包含透皮或口腔剂型的生物粘性层。合适的赋形剂包括增溶剂、促渗剂和促透剂。在一些实施方式中，本发明涉及用于将活性剂阴道内、透皮、口腔、皮下、或肌肉内给予对象从而减轻与对象中内源或外源化学物质急剧减少相关的症状的单剂型，该单剂型包含载剂和活性剂。如本文所用，“载剂”表示与活性剂混溶的材料、活性剂可溶解于其中的材料、或能与活性剂均匀掺混的固体材料，例如聚合材料如聚丙烯酸类和聚(烷基)丙烯酸类、弹性聚合物、亲水性和疏水性纤维素衍生物等。载剂可包含可用于容纳或溶解活性剂的任一种聚合物、乳液、膏剂、凝胶、环氧化物、油品、表面活性剂、及其组合。在一些实施方式中，载剂可包含适合于容纳或储存然后释放活性剂的基片、储器、薄膜、环、层叠或多重层叠结构、膏剂、或凝胶。用于本发明方法的本发明的阴道内、透皮、口腔、或皮下单剂型还可包含一个或多个速率控制层、膜、或薄膜，这些层、膜或薄膜包裹活性剂，或者活性剂必须通过这些层、膜或薄膜，才能从该单剂型释放。速率控制层能控制活性剂从单剂型的释放速率，确保释放速率在延长的时间段内逐渐降低。用于本发明方法的单剂型在一段时间内释放活性剂，以减轻与对象中内源或外源化学物质急剧减少相关的症状。单剂型释放的时间段取决于给予该单剂型的方法(即，阴道内、透皮、口腔、肌肉内、或皮下)。在一些实施方式中，本发明的单剂型能在延长的时间段内释放活性剂。给予单剂型的时间段的变化可取决于给予该单剂型的方法、活性剂的类型、活性剂的量、和待减轻的症状。在一些实施方式中，用于本发明的单剂型阴道内给予对象活性剂，其释放速率在约I周至约I年、或大于I年、例如最长约4年的时间内逐渐降低。在一些实施方式中，用于本发明的单剂型阴道内 给予对象活性剂，其释放速率在约I周至约6个月的时间内逐渐降低。在一些实施方式中，用于本发明的单剂型阴道内给予对象活性剂，其释放速率在约I周至约3个月的时间内逐渐降低。在一些实施方式中，用于本发明的单剂型阴道内给予对象活性剂，其释放速率在约I周至约I个月的时间内逐渐降低。在一些实施方式中，用于本发明的单剂型透皮或口腔给予对象活性剂，其释放速率在约3天至约10天的时间内逐渐降低。在一些实施方式中，用于本发明的单剂型透皮或口腔给予对象活性剂，其释放速率在约4天至约10天的时间内逐渐降低。在一些实施方式中，用于本发明的单剂型透皮或口腔给予对象活性剂，其释放速率在约5天至约10天的时间内逐渐降低。在一些实施方式中，用于本发明的单剂型皮下或肌肉内给予对象活性剂，其释放速率在约I个月至约I年的时间内逐渐降低。在一些实施方式中，用于本发明的单剂型皮下或肌肉内给予对象活性剂，其释放速率在约I个月至月3个月的时间内逐渐降低。在一些实施方式中，用于本发明的单剂型皮下或肌肉内给予对象活性剂，其释放速率在约I个月至约6个月的时间内逐渐降低。在一些实施方式中，用于本发明的单剂型皮下或肌肉内给予对象活性剂，其释放速率在约I年或更长时间内逐渐降低。
在一些实施方式中，活性剂可从单剂型被动释放。如本文所用，“被动释放”表示活性剂通过非机械方式释放。在一些实施方式中，活性剂从单剂型通过但并不限于扩散、分泌、或渗透方式被动释放。在一些实施方式中，活性剂从单剂型主动释放。如本文所用，“主动释放”表示活性剂通过机械方式释放。在一些实施方式中，活性剂从单剂型通过但并不限于响应施加电流释放活性剂的渗透泵、电驱动泵、或压电元件主动释放。给予对象的活性剂的总量可以变化，但必须足以在整个给予过程中按所需速率给予活性剂。要给予对象的活性剂的量可通过症状特性和/或对象体征如体重、年龄、健康等来确定。在一些实施方式中，给予对象的活性剂的量可由本领域技术人员确定。本领域技术人员能进行遗传药理学研究，并利用其结果调节剂量的量至合适的水平，或者基于系统性改变给予对象的剂量的量并在给予之后监视该对象的症状从而确定适当的剂量的量。可进行适当的动物研究，以确定适当的剂量的量。如本文所用，“本领域技术人员”包括例如内科医生、内科医生助手、从业护士、药剂师、药理学家、遗传药理学家、和客服代表。本发明涉及一种药盒或“治疗包”，包括单剂型和包含使用该治疗包减轻与对象中内源或外源化学物质急剧减少相关的症状的指导内容的标签。在一些实施方式中，治疗包可包括具有印刷的指导内容的硬纸盒或纸包装。药盒或治疗包可包括单剂型。在一些实施方式中，药盒或治疗包可包括给定强度的单剂型。“标签”或“印刷的指导内容”可以是政府机构开具的规定药物或生物产品的制造、使用、或销售的形式，其内容反映了政府机构对给予人类减轻症状的该产品的制造、使用或销售的批准。药盒还可包括印刷的内容，例如提供关于使用该单剂型减轻症状的信息，或者还可包括预先记录的媒体器件，该媒体器件提供例如关于使用该单剂型减轻症状的信息。“印刷的内容”可以是例如书本、小册子、或册页。印刷的内容可描述本发明单剂型用于减轻与对象中内源或外源化学物质急剧减少相关的症状的用途。可能的形式包括但并不限于目标用途列表(bullet point list)，经常问到的问题(FAQ)列表或表格。另外，所提供的信息可采用图片、图形、或其他符号的非文本形式。本文所述的所有各种实施方式或选项都可以任何和全部变化形式组合。以下实施例 进一步例证本发明，但并不理解为限制本发明的范围。
实施例实施例1制备雌二醇阴道环根据本领域已知的方法制备包含雌二醇、硅酮聚合物和硫酸钡的阴道环。参见ESTRING 的内科医生册页(雌二醇阴道环，美国纽约州纽约市辉瑞公司(Pfizer Inc.,NewYork，NY)，2008年8月)。阴道环表现为在一段时间内的雌二醇释放动力学。释放速率的图显示，给予之后释放速率约为0.31微克/小时。阴道环在约9个月的时间段内持续释放雌二醇。雌二醇从该环的释放速率逐渐降低而没有急剧变化，直到该释放速率等于或低于对象的最终症状阈值水平为止。实施例2减轻与停经相关的症状将如实施例1中所述包含乙炔基雌二醇的阴道环给予遭受与停经相关的症状如热潮红的女性对象。给予该对象乙炔基雌二醇阴道环之后，乙炔基雌二醇以足以减轻对象热潮红的速率从该阴道环释放，其中乙炔基雌二醇的释放速率在约I年时间内逐渐降低。I年之后，乙炔基雌二醇的释放速率逐渐降低至等于或低于最终症状阈值水平。然后从该对象中取出阴道环而不会在对象中引起或再次出现热潮红。实施例3制备含美沙酮的阴道环如美国专利申请第12/539568号中所述制备阴道内环，区别在于，在阴道环中放置美沙酮而非雌激素和孕酮。得到的阴道内环的外径约为40-60毫米，内径为10-40毫米，截面直径为5-8毫米。阴道内环的支承体的截面直径为2-4毫米。实施例4减轻与海洛因成瘾相关的症状将如实施例3中所述的含美沙酮的阴道环给予遭受与海洛因成瘾相关的症状的女性对象。将该美沙酮阴道环给予该对象之后，美沙酮以足以减轻与海洛因相关的症状的速率从该阴道环释放，其中美沙酮的释放速率在约30天内逐渐降低。约30天之后，美沙酮的释放速率逐渐降低至等于或低于最终症状阈值水平。然后从该对象中取出美沙酮阴道环，而不会在该对象中引起或再次发生与海洛因成瘾相关的症状。实施例5制备含尼古丁的阴道环如美国专利第6436 428号中所述制备含三氟丙基甲基/ 二甲基硅氧烷的阴道环，区别在于，加入尼古丁作为活性剂而非奥昔布宁。在环境条件下保持该环24小时，使其完全固化，得到含尼古丁的阴道环。实施例6减轻与尼古丁成瘾相关的症状将如实施例5中所述的阴道环给予遭受与尼古丁成瘾相关的症状的女性对象。将该尼古丁阴道环给予该对象之后，尼古丁以足以减轻与尼古丁成瘾相关的症状的速率从该阴道环释放，其中尼古丁的释放速率在约6个月的时间内逐渐降低。约6个月之后，尼古丁的释放速率逐渐降低至等于或低于最终症状阈值水平。然后从对象中取出尼古丁阴道环，而不在该对象中引起或再次发生与尼古丁成瘾相关的症状。这些实施例例证了本发明的可能的实施方式。虽然已经具体显示并参考其一些实施方式描述了本发明，但是本领域技术人员将会理解，这些实施方式只是通过举例而非限制的方式给出的，在不偏离本发明精神和范围的情况下可以对其进行各种形式和细节的变化。因此，本发明的宽度和范围不应受到上述任何示例性实施方式的限制，而应只受以下权利要求及其等同项的限制。本文引用的所有文献，包括期刊文章或摘要、出版的或相应的美国或外国专利申请、批准的或外国的专利、或者任何其他文献，都通过参考各自完整地结合于此，包括所引用文献中提出的所有数据、表格、图片、和文本。
权利要求
1.一种减轻与对象中内源或外源化学物质急剧减少相关的症状的方法，该方法包括: (a)将包含活性剂的单剂型给予该对象，其中该活性剂从该单剂型的释放速率在整个给予过程中逐渐降低；和 (b)在该活性剂的释放速率等于或低于最终症状阈值水平之后，从该对象取出该单剂型。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述单剂型通过阴道、皮下、肌肉内、透皮、或口腔方式给予。
3.如权利要求1和2中任一项所述的方法，其特征在于，将所述单剂型给予对象保持约I周至约I年的时间。
4.如权利要求1-3中任一项所述的方法，其特征在于，将所述单剂型给予对象保持至少约3天的时间。
5.如权利要求1-4中任一项所述的方法，其特征在于，所述症状与停经相关。
6.如权利要求1-5中任一项所述的方法，其特征在于，所述活性剂是激素。
7.如权利要求6所述 的方法，其特征在于，所述激素选自:雌激素化合物、孕酮化合物、雄激素化合物、皮质类固醇及其组合。
8.如权利要求1-4中任一项所述的方法，其特征在于，所述症状与停止向对象给予内源或外源化学物质引起的戒断相关。
9.如权利要求8所述的方法，其特征在于，所述活性剂选自:兴奋剂、β-阻断药、阿片类药物、阿片类拮抗剂、苯二氮蕈类、巴比妥类和选择性五羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)。
10.如权利要求1-4中任一项所述的方法，其特征在于，所述症状与对外源化学物质成癒相关。
11.如权利要求10所述的方法，其特征在于，所述活性剂选自:尼古丁、咖啡因和美沙酮。
12.如权利要求1-11中任一项所述的方法，其特征在于，所述单剂型选自阴道内环、子宫内剂型和阴道栓剂。
13.如权利要求1-12中任一项所述的方法，其特征在于，所述单剂型是阴道内环。
14.如权利要求1-12中任一项所述的方法，其特征在于，所述剂型是植入物。
15.如权利要求1-11中任一项所述的方法，其特征在于，所述单剂型选自:透皮粘性贴片、透皮储药剂型、透皮基片剂型、非闭塞型透皮贴片剂型、生物粘性片剂、生物粘性膏剂和口腔贴片剂型。
16.如权利要求1-15中任一项所述的方法，其特征在于，所述活性剂的释放速率在整个给予过程中线性地逐渐降低。
17.如权利要求1-15中任一项所述的方法，其特征在于，所述活性剂的释放速率在整个给予过程中双相地逐渐降低。
18.如权利要求1-15中任一项所述的方法，其特征在于，所述活性剂的释放速率在整个给予过程中按一阶指数方式逐渐降低。
19.如权利要求1-18中任一项所述的方法，其特征在于，所述活性剂从单剂型被动释放。
20.如权利要求1-18中任一项所述的方法，其特征在于，所述活性剂从单剂型主动释放。
21.一种治疗包，其包括: (a)如权利要求1-20中任一项所述的单剂型；和 (b)包含使用该单剂 型减轻与对象中内源或外源化学物质急剧减少相关的症状的指导内容的标签，其中该指导内容描述了使用如权利要求1-20中任一项所述的单剂型减轻对象症状的方法。
全文摘要
本发明涉及减轻与对象中的内源或外源化学物质急剧减少相关的症状的方法，该方法包括(a)给予对象包含活性剂的单剂型，其中该活性剂从该单剂型的释放速率在整个给予过程中逐渐降低；和(b)在该活性剂的释放速率等于或低于最终症状阈值水平之后，从对象中取出该单剂型。
文档编号C07J71/00GK103154016SQ201180022325
公开日2013年6月12日 申请日期2011年5月5日 优先权日2010年5月5日
发明者C·E·迪利伯蒂, A·马哈萨布德 申请人:特卫华妇女健康有限公司