专利名称：新的阿片样物质的二羧酸连接的氨基酸和肽前药及其用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及利用阿片样物质镇痛药的二羧酸连接的氨基酸和肽前药，包括羟考酮、可待因和双氢可待因，来治疗疼痛、最小化与母体化合物的给予相关的不良胃肠(GI) 副作用并改善各个阿片样物质的药物动力学。
背景技术：
疼痛的适当治疗持续代表对患者和医疗保健专业人士的主要挑战。疼痛的最佳药物治疗需要选择达到快速疗效与最小副作用的合适的镇痛药。完全激动剂阿片样物质镇痛药在伤害性疼痛的治疗中可能提供最重要的选择，并且保持治疗的黄金标准。然而，阿片样物质的误用和滥用是普遍性问题，并且可能阻止医生开这些药物。虽然提供良好的疼痛缓解，但阿片样物质被不期望的GI副作用所妨碍，例如，便秘、恶心和呕吐。已发现相当数量的患者宁愿忍受他们的疼痛，而不愿遭受慢性便秘的失能效应，即这个问题所引起的严重程度和苦恼的启发性措施(Vanegas (1998). Cancer Nursing 21，289-297)。许多阿片样物质的另一缺点是，它们具有很低的口服生物利用率。例如，羟吗啡酮 (Sloan et al. (2005). Supp Care Cancer 13，57-65)、美普他酚(Norbury et al. (1983). Eur J Clin Pharmacol 25,77-80)和丁丙诺啡(Kintz and Marquet (2002). pp 1-11 in Buprenorphine Therapy in Opiate Addiction, Humana press)己显不这样。低□月艮生物利用率导致各个阿片样物质可变的血液水平，并且因此，可变的患者反应-在需要快速和可靠缓解的疼痛治疗中高度不期望的特点。此外，阿片样物质滥用是日益增加的社会问题。在阿片样物质中，羟考酮已成为最广泛滥用的药物之一。该药物已被称为“穷人的海洛因”，因为其场外价格(street price) 海洛因相比相当低。破碎和吸食缓释形式OxyContin 导致药物的快速释放和非常快速吸收，高峰血清浓度并且可以沉淀致死超剂量(Aquina et al (2009) Post Graduate Medicine 121，163-167)。作为通过吸食破碎的片剂长期滥用OxyContin 的结果，已报道了与使用可卡因相关的损伤相似的鼻内结构坏死。已提出了各种类型的前药以提高阿片样物质的口服生物利用率。这些前药包括经常被血浆酯酶以快速方式水解的简单酯缀合物。这样的通过血浆酯酶的水解可以限制酯连接的前药的效用，因为其不允许瞬时保护阿片样物质防止首过代谢。通过关于吗啡酯前药吗啡-3-丙酸酯的工作说明了酯缀合物水解的快速性。由于在位置3和6的广泛首过葡糖醛酸化，吗啡具有很低的生物利用率，这导致在口服剂量药物之后镇痛反应的许多个体间和个体内变异性(Hoskin(1989).Br. J.Clin Pharmacol 27， 499-50 。研究了 3-丙酸酯前药的血浆和组织稳定性，并且发现其在人血浆中被水解，且半衰期少于 5 分钟(Goth et al. (1997). International Journal of Pharmaceutics 154, 149-155)。美普他酚是另一种具有很低口服生物利用率(< 10% )的阿片样物质。低口服生物利用率是由于高首过葡糖醛酸化造成的(Norbury et al. (1983)Eur. J. Clin.Pharmacol. 25,77-80).已尝试通过利用酯连接的美普他酚前药解决这个问题(Lu etal. (2005). Biorg. and Med. Chem Letters 15，2607-2609 禾口 Xie et al. (2005). Biorg.and Med. Chem. Letters 15，493-4956)。然而，当在大鼠模型中测试时，这些前药中仅一种_((Z)-3-[2-(丙酸基)苯基]-2-丙酸酯)表现出超过美普他酚本身的生物利用率的显著增加。简单酯缀合物的另一个问题是，它们在肠道内化学水解的潜力。例如，阿昔洛韦的缬氨酸酯在GI道中在吸收之前经历约15-25%化学降解(Granero and Amidon (2006).Internat. J. Pharmaceut. 317,14-18)。已合成了更复杂的酯缀合的阿片样物质前药。这些前药包括纳布啡和纳洛酮的邻氨基苯甲酸酯和乙酰水杨酸酯(Harrelson and Wong (1988). Xenobiotica 18，1239-1M7)。然而，自从报道这些酯缀合物的20年中，没有出现基于该报道的前药产品，这提示这个方法可能尚未成功。可选的前药策略是形成0-烷基(烷基醚)或芳基醚缀合物。然而，这样的衍生物看起来对水解和代谢活化非常耐受。吗啡的3-甲基醚前药-可待因说明了这个。虽然可待因最初不是作为吗啡的前药而开发的，但随后发现其产生少量吗啡。据估计少于5%的口服剂量可待因转换为吗啡-这反映了脱烷基化发生的缓慢(Vree et al. (1992). BiopharmaDrug Dispos.13,445-460 and Quiding et al. (1993). Eur. J. Clin. Pharmacol.44,319-323)。对于相应的双氢吗啡前药-双氢可待因观察到相同的现象，少于2 %的口服剂量双氢可待因转换为双氢吗啡(Balikova et al. (2001). J. Chromatog. Biomed. Sci.Appl.752，179-186)。0-烷基醚前药策略的另一缺点是，这些阿片样物质的脱烷基化由细胞色素P4502D6 (Cyp2D6)即多态表达的酶所引起(Schmidt et al. (2003). Int. J. Clin. Pharmacol.Ther. 41，95-106)。这必然在暴露至各自活性代谢物(例如，吗啡和双氢吗啡)的患者中导致重大变化。在一大组Cyp2D6活性缺陷的患者中已报道了低暴露至可待因来源的吗啡，潜在影响可待因的镇痛疗效(Poulsen et al. (1998). Eur. Clin. Pharmacol. 54，451-454)。此外，异生化学品前药部分具有增加与母体药物分子相关的额外、加成或协同毒性的潜力。特定阿片样物质的理想前药部分和键会以适当的速率和在适当的位点受到切割，以形成活性阿片样物质化合物。在用阿片样物质治疗剧烈疼痛中对产品仍有需要，所述产品保留了阿片样物质的所有固有的药理优点，但是避免了其主要局限(1)诱导不良GI副作用，包括慢性便秘；和O) 口服剂量给药之后低和不稳定的全身利用率。发明概述本发明涉及式1的阿片样物质前药，式1，或其药学可接受的盐，其中，
O1为存在于未结合的阿片样物质分子中的氧原子；X 为(-NH-)、(-0-)或不存在；队和&每次出现时独立地选自氢、烷氧基、μΟΗ、^nhr3、^-N-C-CH3 (N—乙酰基)、5υ 。 , ^ι羧基、环烧基、取代的环烧基、烧基和取代的烧基；
I-N-C-R3、、在相邻碳上的R1和&可以形成环，而在同一碳上的R1和&合起来可以为亚甲基；H1为选自0-16的整数，并且η2为选自1_9的整数；H1所定义的碳链可以包括环烷基或芳环；在Ill所定义的碳链中在双键的情况下，在形成所述双键的碳上R1存在而&不存在；R1和&每次出现时可以相同或不同；民独立地选自氢、烷基、取代的烷基和阿片样物质；当R3为阿片样物质时，-0-为存在于额外的阿片样物质R3中的羟基氧；Raa每次出现时独立地选自蛋白或非蛋白氨基酸侧链；和阿片样物质选自具有羟基、酚或羰基官能的任何阿片样物质，或者其活性代谢物。在一实施方案中，阿片样物质选自布托啡诺、丁丙诺啡、可待因、地佐辛、双氢可待因、氢可酮、氢吗啡酮、左吗喃、美普他酚、吗啡、纳布啡、羟考酮、羟吗啡酮和喷他佐辛。在另一实施方案中，阿片样物质为美普他酚的活性代谢物，其选自脱甲基美普他酚、2-氧代美普他酚、7-氧代美普他酚、乙基-羟基化美普他酚(3-[3-(2_羟基-乙基)-1-甲基-全氢化-氮杂α -3-基]-酚)和乙基-羧基化美普他酚(3- [3- (2-羧基-乙基)-1-甲基-全氢化-氮杂Q -3-基]-酚)。在另一实施方案中，所述阿片样物质选自纳洛酮和纳曲酮。在另一实施方案中，Ii1为选自0-4的整数。在一实施方案中，X不存在，叫为1或2，并且112为1、2、3、4或5。在一实施方案中， n2为1、2或3。在优选实施方案中，式1的化合物的前药部分具有一个或两个氨基酸(即， n2为1或2)。在优选实施方案中，X不存在，叫为0、1或2，112为1、2或3，而民为扎在另一实施方案中，n2为1。在另一实施方案中，n2为2。在另一实施方案中，112为1或2，并且Raa每次出现时独立为蛋白氨基酸侧链。在另一实施方案中，叫为1或2，112为1或2，并且Raa每次出现时独立为蛋白氨基酸侧链。在另一实施方案中，本发明涉及一种药物组合物，其包含一种或多种本发明的阿片样物质前药和一种或多种药学可接受的赋形剂。在另一实施方案中，本发明的方法、化合物和组合物利用羟考酮、可待因或双氢可待因的缀合物。所述化合物可以包含1-4个氨基酸，S卩，112为1、2、3或4。在另一实施方案中，112为1、2或3。在另一实施方案中，叫为1或2，而 为1、2或3。在另一实施方案中， X不存在于式1中。 在一实施方案，X不存在于^R3部分中，给出部分
权利要求
1.式1的阿片样物质前药，
2.如权利要求1所述的阿片样物质前药，其中所述阿片样物质选自布托啡诺、丁丙诺啡、可待因、地佐辛、双氢可待因、氢可酮、氢吗啡酮、左吗喃、美普他酚、吗啡、纳布啡、羟考酮、羟吗啡酮和喷他佐辛。
3.如权利要求1或2所述的阿片样物质前药，其中所述阿片样物质为美普他酚。
4.如权利要求1或2所述的阿片样物质前药，其中所述阿片样物质为美普他酚的活性代谢物，其选自脱甲基美普他酚、2-氧代美普他酚、7-氧代美普他酚、乙基-羟基化美普他酚(3- [3- (2-羟基-乙基)-1-甲基-全氢化-氮杂卓-3-基]-酚)和乙基-羧基化美普他酚(3- [3- (2-羰基-乙基)-1-甲基-全氢化-氮杂卓-3-基]-酚)。
5.如权利要求1或2所述的阿片样物质前药，其中所述阿片样物质选自纳洛酮和纳曲酮。
6.如权利要求1或2所述的阿片样物质前药，其中所述阿片样物质选自羟考酮和氢可酮。
7.如权利要求1或2所述的阿片样物质前药，其中所述阿片样物质为丁丙诺啡。
8.如前述权利要求中任一项所述的阿片样物质前药，其中Ii1为选自0-4的整数。
9.如权利要求1-8中任一项所述的阿片样物质前药，其中 为1、2、3、4或5，优选η2 为1、2或3 ；并且最优选η2为1或2。
10.如权利要求1-9中任一项所述的阿片样物质前药，其中X不存在，Ii1为1或2，并且 为1、2、3、4或5。
11.如权利要求1-8中任一项所述的阿片样物质前药，其中X不存在，H1为0、1或2，n2为1、2或3，而民为扎在另一实施方案中， 为1。
12.如前述权利要求中任一项所述的阿片样物质前药，其中Raa每次出现时独立为蛋白氨基酸侧链。
13.如前述权利要求中任一项所述的阿片样物质前药，其中在式(I)中，具有选自
14.如前述权利要求中任一项所述的阿片样物质前药，其中每个Raa每次出现时独立地选自丙氨酸、半胱氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、苯丙氨酸、甘氨酸、组氨酸、异亮氨酸、赖氨酸、亮氨酸、甲硫氨酸、天冬酰胺、脯氨酸、谷氨酰胺、精氨酸、丝氨酸、苏氨酸、缬氨酸、色氨酸、酪氨酸、硒代半胱氨酸和吡咯赖氨酸。
15.化合物，其选自羟考酮-[琥珀酰-( -缬氨酸]烯醇酯、羟考酮-[琥珀酰-( -亮氨酸]烯醇酯、羟考酮_[戊二酰-( -缬氨酸]烯醇酯、羟考酮_[戊二酰-( -亮氨酸]烯醇酯、氢可酮-[琥珀酰-( -缬氨酸]烯醇酯、氢可酮-[琥珀酰-( -缬氨酸]烯醇酯三氟乙酸盐、丁丙诺啡-[琥珀酰-( -缬氨酸]酯和美普他酚_[琥珀酰-(S)-缬氨酸]
16.药物组合物，其包含一种或多种权利要求1-15中任一项所述的阿片样物质前药，以及一种或多种药学可接受的赋形剂。
17.如权利要求1-15中任一项所述的式(I)的化合物(a)用于正常治疗为阿片样物质的病症的治疗；(b)用于疼痛的治疗；(c)用于最小化通常与阿片样物质镇痛药的给予相关的胃肠副作用；(d)用于减少与口服阿片剂给药相关的便秘的发生率或严重程度；(e)用于减少经常与阿片样物质镇痛药的使用相关的鼻内滥用倾向；(f)用于减少经常与阿片样物质镇痛药的使用相关的静脉内滥用倾向；(g)用于增加在单独给予时具有显著较低的生物利用率的阿片样物质镇痛药的口服生物利用率；或者(h)用于减少阿片样物质血浆水平的个体间或个体内变异性。
全文摘要
本发明涉及阿片样物质镇痛药的二羧酸连接的氨基酸和肽前药，以及含有此类前药的药物组合物。本发明还提供了用上述前药提供疼痛缓解、减少阿片样物质镇痛药的不良GI副作用和增加阿片样物质镇痛药的生物利用率的方法。在一实施方案中，本发明提供了具有缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸和甘氨酸的氨基酸侧链；及其单肽、二肽和三肽的前药。
文档编号A61K31/485GK102573845SQ201080023650
公开日2012年7月11日 申请日期2010年4月1日 优先权日2009年4月2日
发明者伯纳德·T·戈尔丁, 理查德·富兰克林, 罗伯特·G·泰森 申请人:夏尔有限责任公司