三环δ阿片样物质调节剂的制作方法

专利名称：三环δ阿片样物质调节剂的制作方法
相关申请的交叉引用
本申请要求2004年12月22日申请的美国临时申请第60/638,336号的权益，其通过整体引用结合到本文中。
关于联邦赞助性研究与开发的声明
以下介绍的本发明研究与开发不属于联邦赞助。
背景技术：
术语“鸦片剂”用来指从鸦片提取的药理活性生物碱(例如吗啡、可待因)以及吗啡的许多半合成同源物。在分离出具有吗啡样作用的肽化合物后，引入术语阿片样物质，统指所有具有吗啡样作用的药物。阿片样物质包括具有吗啡样活性的各种肽(例如内啡肽、脑啡肽和强啡肽)。然而，一些文献使用普通意义上的术语“鸦片剂”，这时的鸦片剂和阿片样物质可以互换。另外，术语阿片样物质也指吗啡样麻醉药物的拮抗剂，以及还用来表征与这类药物结合的受体或者结合位点。
阿片样物质通常用作止痛剂，但它们还具有许多其它药理学作用。吗啡和相关的阿片样物质对中枢神经系统和消化系统产生其某些主要作用。这些作用是多种多样的，包括痛觉缺失、嗜睡、心情改变、呼吸抑制、头晕、精神模糊、烦躁不安、瘙痒、胆道压增高、胃肠动力降低、恶心、呕吐以及内分泌系统和自主神经系统变化。
当对疼痛患者给予治疗剂量的吗啡时，他们的反应是疼痛减弱、不适降低或者疼痛完全消失。除减轻痛苦外，一些患者感觉精神愉快。然而，当对无痛个体给予疼痛缓减剂量的吗啡时，感觉却并非总是愉快的；常见的是恶心，还可能呕吐。接着产生倦睡、精神不能集中、难于思考、情感淡漠、身体活动减少、视觉灵敏度降低以及嗜睡。
两种不同类型的阿片样分子可结合阿片样物质受体阿片样肽(例如脑啡肽、强啡肽和内啡肽)和生物碱鸦片剂(例如吗啡、唉托啡、二丙诺啡和纳洛酮)。在最初证实鸦片剂结合位点以后(Pert，C.B.和Snyder，S.H.，Science(1973)1791011-1014)，阿片样肽类似物和生物碱鸦片剂的不同药理学和生理学作用均用于描述多种阿片样物质受体。相应地，已经描述了3种在分子上和药理学上截然不同的阿片样物质受体类型δ、κ和μ。此外，人们认为每种类型都有亚型(Wollemann，M.，J Neurochem(1990)541095-1101；Lord，J.A.，et al.，Nature(1977)267495-499)。
这3种阿片样物质受体类型似乎在细胞水平上具有相同的功能性机制。例如，阿片样物质受体能抑制腺苷酸环化酶，并通过活化钾通道及抑制Ca2+通道从而抑制神经传递素的释放(Evans，C.J.，InBiological Basis of Substance Abuse，S.G.Korenman & J.D.Barchas，eds.，Oxford University Press(即将出版)；North，A.R，et al.，Proc NatlAcad Sci USA(1990)877025-29；Gross，R.A.，et al.，Proc Natl AcadSci USA(1990)877025-29；Sharma，S.K.，et al.，Proc Natl Acad SciUSA(1975)723092-96)。尽管功能机制相同，但受体选择性药物的功效表现却很不相同(Gilbert，P.E. & Martin，W.R.，J PharmacolExp Ther(1976)19866-82)。这样的差异可部分归因于不同受体的解剖学部位。
在哺乳动物CNS中，相对于μ或κ受体来说，δ受体的分布更不连续，它在杏仁复合体、纹状体、黑质、嗅球、嗅结节、海马结构和大脑皮层具有高浓度(Mansour，A.，et al.，Trends in Neurosci(1988)11308-14)。大鼠小脑明显缺乏阿片样物质受体，包括δ阿片样物质受体。
D.Delorme，E.Roberts和Z.Wei在世界专利WO/28275(1998)中公开了阿片止痛剂二芳基亚甲基哌啶，但没有公开或暗示本发明化合物。
C.Kaiser等(J.Med.Chem.1974，17卷，57-61页)公开了噻吨、呫吨、二苯并氧杂庚英和9，10-二氢化吖啶的部分亚哌啶基衍生物，它们是精神抑制药。然而作者没有公开或暗示本发明化合物的结构或活性。
英国专利GB 1128734(1966)公开了6，11-二氢二苯并[b，e]氧杂庚英衍生物，它们是抗胆碱能药、抗惊厥药、肌肉松驰剂、镇静剂、利尿剂和/或血管活性剂。然而这些药物在结构上和药理学上都与本发明化合物明显不同。
仍然需要新型δ-阿片样物质受体调节剂作为止痛剂。还需要δ-阿片样物质受体选择性激动剂作为具有较少副作用的止痛剂。也需要δ-阿片样物质受体拮抗剂作为具有较少副作用的免疫抑制剂、抗炎药物、治疗神经病和精神病的药物、治疗泌尿系统疾病和生殖系统疾病的药物、治疗药物及酒精滥用的药物、治疗胃炎和腹泻的药物、心血管药以及治疗呼吸道疾病的药物。
发明概述 本发明特别涉及以下结构式(I)化合物及其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、溶剂化物或药物学上可接受的盐和包含结构式(I)化合物及其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、溶剂化物或药物学上可接受的盐的组合物
结构式(I) 其中 G为-C(Z)N(R1)R2、C6-10芳基，或选自以下的杂环咪唑基、三唑基、四唑基、二唑基、噻二唑基、氧杂噻二唑基、咪唑啉基、四氢嘧啶基、噻吩基、吡唑基、嘧啶基、三嗪基、呋喃基、吲唑基、吲哚基、二氢吲哚基、异噻唑基、异唑基、唑基、异二唑基、苯并唑基、喹啉基、异喹啉基和吡啶基；其中G的芳基和杂环任选被1至3个独立选自以下的取代基取代C1-8烷烃基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-8烷烃基氧基、羟基(C1-8)烷烃基、羧基(C1-8)烷烃基、C1-8烷烃基羰基氨基、卤素、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、氨基、C1-6烷烃基氨基、二(C1-6烷烃基)氨基、C1-8烷烃基硫基、C1-8烷烃基磺酰基、C1-8烷烃基磺酰基氨基、氨基羰基、氨基硫代羰基、氨基羰基氨基、氨基硫代羰基氨基、C1-8烷烃基氨基羰基、二(C1-8烷烃基)氨基羰基和C1-6烷烃基氧基羰基氨基； R1为选自以下的取代基氢、C1-8烷烃基、C2-8烯基和C2-8炔基； R2为选自以下的取代基氢；C1-8烷烃基；C2-8烯基；C2-8炔基；C6-10芳基和C1-8环烷烃基；其中C1-8烷烃基任选被1至3个独立选自以下的取代基取代苯基、氨基、C1-6烷烃基氨基、二(C1-6烷烃基)氨基、C1-6烷烃基氧基、巯基C1-6烷烃基氧基、羟基、氟基、氯基、氰基、氨基羰基、C1-8烷烃基氨基羰基、二(C1-8烷烃基)氨基羰基、C1-6烷烃基氧基羰基和芳基氧基；其中R2的任何包含芳基的取代基和C1-8环烷烃基取代基任选被1至3个独立选自以下的取代基取代C1-8烷烃基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-8烷烃基氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、苯基、卤素、氰基、羟基、C1-8烷烃基硫基、C1-8烷烃基磺酰基和C1-8烷烃基磺酰基氨基； 或者R1和R2以及其所连接的氮一起构成5至7元的环杂烷基，该环杂烷基任选被1至3个独立选自以下的取代基取代C1-8烷烃基、羟基(C1-8)烷烃基、羟基、氨基、C1-6烷烃基氨基、二(C1-6烷烃基)氨基和卤素； R3为选自以下的取代基氢、C1-8烷烃基、卤基1-3(C1-8)烷烃基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-8环烷烃基、环烷烃基(C1-8)烷烃基、C1-8烷烃基氧基(C1-8)烷烃基、C1-8烷烃基硫基(C1-8)烷烃基、羟基C1-8烷烃基、C1-8烷烃基氧基羰基、卤基1-3(C1-8)烷烃基羰基、甲酰基、硫醛基、脒基(caramimidoyl)、苯基亚氨基(C1-8)烷烃基、苯基(C1-8)烷烃基、苯基(C1-8)烯基、苯基(C1-8)炔基、萘基(C1-8)烷烃基和杂芳基(C1-8)烷烃基，其中所述杂芳基选自苯并[1，3]间二氧杂环戊烯基、咪唑基、呋喃基、吡啶基、噻吩基、吲唑基、吲哚基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异唑基、唑基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、嘧啶基、吡咯基、喹啉基、异喹啉基、四唑基、噻唑基；其中苯基、萘基和杂芳基任选被1至3个独立选自以下的取代基取代C1-6烷烃基、C2-6烯基、C1-6烷烃基氧基、氨基、C1-6烷烃基氨基、二(C1-6烷烃基)氨基、C1-6烷烃基羰基、C1-6烷烃基羰基氧基、C1-6烷烃基羰基氨基、C1-6烷烃基硫基、C1-6烷烃基磺酰基、卤素、羟基、氰基、氟(C1-6)烷烃基、硫脲基和氟(C1-6)烷烃基氧基；或者，当苯基和杂芳基任选被连接于相邻碳原子的烷烃基或烷烃基氧基取代基取代时，这2个取代基可一起构成选自-(CH2)3-5-、-O(CH2)2-4-、-(CH2)2-4O-和-O(CH2)1-3O-的稠合的环烷烃基或环杂烷烃基； R4为1至3个独立选自以下的取代基氢；C1-6烷烃基；C2-6烯基；C2-6炔基；芳基(C2-6)炔基；C1-6烷烃基氧基；氨基；C1-6烷烃基氨基；二(C1-6烷烃基)氨基；C6-10芳基氨基，其中芳基任选被1至3个独立选自以下的取代基取代C1-6烷烃基、C1-6烷氧基、卤素和羟基；甲酰基氨基、吡啶基氨基、C1-6烷烃基羰基、C1-6烷烃基羰基氧基、C1-6烷烃基氧基羰基、氨基羰基、C1-6烷烃基氨基羰基、二(C1-6烷烃基)氨基羰基、C1-6烷烃基羰基氨基、C1-6烷烃基硫基、C1-6烷烃基磺酰基、卤素、羟基、氰基、羟基羰基、C6-10芳基、苯并二氢吡喃基、苯并吡喃基、呋喃基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异唑基、萘啶基、唑基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、喹嗪基、喹喔啉基、四唑基、噻唑基、噻吩基、氟烷烃基和氟烷烃基氧基；或者任选地，当R4为2个连接在相邻碳原子上的取代基时，这2个取代基一起构成1个稠合部分；其中所述稠合部分选自-(CH2)3-5-、-O(CH2)2-4-、-(CH2)2-4O-、-O(CH2)1-3O-或-S-C(NH2)＝N-； R5为1至2个独立选自以下的取代基氢、C1-6烷烃基、C2-6烯基、C1-6烷烃基氧基、氨基、C1-6烷烃基氨基、二(C1-6烷烃基)氨基、C1-6烷烃基羰基、C1-6烷烃基羰基氧基、C1-6烷烃基氧基羰基、C1-6烷烃基氨基羰基、C1-6烷烃基羰基氨基、C1-6烷烃基硫基、C1-6烷烃基磺酰基、卤素、羟基、氰基、氟(C1-6)烷烃基和氟(C1-6)烷烃基氧基； A为-(CH2)m-，其中m为2或3； Y为O或S； Z为O、S、NH、N(C1-6烷烃基)、N(OH)、N(OC1-6烷烃基)或N(苯基)。
在某些实施方案中，其中G为吡啶-3-基、呋喃-3-基、噻吩-3-基或喹啉-3-基且R3为氢，R4不为氢；且当G为N，N-二乙氨基羰基且R3为甲基时，R4不为氢；且当G为N，N-二乙氨基羰基且R3为氢时，R4不为α′-氯基。
最后，本发明特别涉及包含结构式(I)化合物的兽用和药用组合物，其中所述组合物用于治疗温血动物的轻度至重度疼痛。
发明详述 本文使用的以下划线术语具有以下含义 术语“Ca-b”(其中a和b为整数)是指包含a-b个碳原子的基团。例如，C1-3表示包含1-3个碳原子的基团。
“烷基(alkyl)”指饱和或不饱和的支链、直链或环状一价烃基，其从母体烷烃、烯烃或炔烃的一个碳原子上去除一个氢原子衍生。典型烷基包括但不限于甲基；乙基例如乙烷基、乙烯基、乙炔基；丙基例如丙烷-1-基、丙烷-2-基、环丙烷-1-基、丙-1-烯-1-基、丙-1-烯-2-基、丙-2-烯-1-基、环丙-1-烯-1-基；环丙-2-烯-1-基、丙-1-炔-1-基、丙-2-炔-1-基等；丁基例如丁烷-1-基、丁烷-2-基、2-甲基-丙烷-1-基、2-甲基-丙烷-2-基、环丁烷-1-基、丁-1-烯-1-基、丁-1-烯-2-基、2-甲基-丙-1-烯-1-基、丁-2-烯-1-基、丁-2-烯-2-基、丁-1，3-二烯-1-基、丁-1，3-二烯-2-基、环丁-1-烯-1-基、环丁-1-烯-3-基、环丁-1，3-二烯-1-基、丁-1-炔-1-基、丁-1-炔-3-基、丁-3-炔-1-基等。当涉及具体的饱和水平时，使用如下定义的命名“烷烃基”、“烯基”和/或“炔基”。在优选实施方案中，烷基为(C1-C6)烷基，尤其优选(C1-C3)烷基。
“烷烃基(alkanyl)”是指饱和支链、直链或环状一价烃基，其从母体烷烃的一个碳原子上去除一个氢原子衍生。典型烷烃基包括但不限于甲烷基；乙烷基；丙烷基例如丙烷-1-基、丙烷-2-基、环丙烷-1-基等；丁烷基例如丁烷-1-基、丁烷-2-基、2-甲基-丙烷-1-基、2-甲基-丙烷-2-基、环丁烷-1-基等。在优选实施方案中，烷烃基为(C1-8)烷烃基，尤其优选(C1-3)烷烃基。
“烯基”是指具有至少一个碳-碳双键的不饱和支链或直链或者环状一价烃基，其从母体烯烃的一个碳原子上去除一个氢原子衍生。烯基可为双键的顺式或反式构象。典型烯基包括但不限于乙烯基；丙烯基例如丙-1-烯-1-基、丙-1-烯-2-基、丙-2-烯-1-基、丙-2-烯-2-基、环丙-1-烯-1-基；环丙-2-烯-1-基；丁烯基例如丁-1-烯-1-基、丁-1-烯-2-基、2-甲基-丙-1-烯-1-基、丁-2-烯-1-基、丁-2-烯-1-基、丁-2-烯-2-基、丁-1，3-二烯-1-基、丁-1，3-二烯-2-基、环丁-1-烯-1-基、环丁-1-烯-3-基、环丁-1，3-二烯-1-基等。
“炔基”是指具有至少一个碳-碳三键的不饱和支链或直链或者环状一价烃基，其从母体炔烃的一个碳原子上去除一个氢原子衍生。典型炔基包括但不限于乙炔基；丙炔基例如丙-1-炔-1-基、丙-2-炔-1-基等；丁炔基例如丁-1-炔-1-基、丁-1-炔-3-基、丁-3-炔-1-基等。
“杂烷基”和“杂烷烃基”分别指烷基或烷烃基，其中一个或多个碳原子(和任何必要的氢原子)独立被相同或不同的杂原子(包括任何必要的氢或其它原子)置换。用来置换碳原子的典型杂原子包括但不限于N、P、O、S、Si等，优选杂原子为O、N和S。因此，杂烷烃基可包含一个或多个相同或不同的杂原子基，例如，包括但不限于桥氧(-O-)、桥二氧(-O-O-)、硫醚(-S-)、桥二硫(-SS-)、桥氧硫(-O-S-)、桥氧亚氨基(-O-NR′-)、亚氨基(-NR′-)、联亚氨基(-NR′-NR′-)、连氮基(＝N-N＝)、偶氮(-N＝N-)、氧化偶氮基(-N-O-N-)、叠氮撑(-NR′-N＝N-)、亚膦基(phosphano)(-PH-)、λ4-sulfano(-SH2-)、磺酰基(-S(O)2-)等，其中各R′独立为氢或(C1-C6)烷基。
“母体芳环系”是指具有共轭π电子系的不饱和环系或多环系。“母体芳环系”的定义具体包括一个或多个环为芳族且一个或多个环为饱和或不饱和的稠合环系，例如茚满、茚、非那烯(phenalene)等。典型母体芳环系包括但不限于醋蒽烯、苊烯、醋亚菲基、蒽、甘菊环、苯、

、六苯并苯、荧蒽、芴、并六苯、己芬、hexalene、不对称引达省(as-indacene)、对称引达省(s-indacene)、茚满、茚、萘、并八苯、辛芬、octalene、卵苯、2，4-戊二烯(penta-2，4-diene)、并五苯、并环戊二烯、戊芬、二萘嵌苯、非那烯、菲、苉、七曜烯(pleiadene)、芘、皮蒽、玉红省、苯并[9，10]菲、联三萘等。
“芳基”是指一价芳族烃基，其从母体芳环系的一个碳原子去除一个氢原子衍生。典型芳基包括但不限于衍生自以下的基团醋蒽烯、苊烯、醋亚菲基、蒽、甘菊环、苯、

、六苯并苯、荧蒽、芴、并六苯、己芬、hexalene、不对称引达省、对称引达省、茚满、茚、萘、并八苯、辛芬、艾氏剂(octalene)、卵苯、2，4-戊二烯、并五苯、并环戊二烯、戊芬、二萘嵌苯、非那烯、菲、苉、七曜烯、芘、皮蒽、玉红省、苯并[9，10]菲、联三萘等。在优选实施方案中，芳基为(C5-20)芳基，尤其优选(C5-10)芳基。特别优选芳基为苯基和萘基。
“芳基烷基”是指一个连接碳原子(通常是末端碳原子)的氢原子被芳基置换的开烷烃基。典型的芳基烷基包括但不限于苯甲基、2-苯基乙烷-1-基、2-苯基乙烯-1-基、萘基甲基、2-萘基乙烷-1-基、2-萘基乙烯-1-基、萘并苯甲基、2-萘并苯基乙烷-1-基等。当涉及特定烷基部分时，使用命名芳基烷烃基、芳基烯基和/或芳基炔基。在优选实施方案中，芳基烷基为(C6-26)芳基烷基，例如，芳基烷基的烷烃基、烯基或炔基部分为(C1-6)而芳基部分为(C5-20)。在特别优选实施方案中，芳基烷基为(C6-13)，例如，芳基烷基的烷烃基、烯基或炔基部分为(C1-3)而芳基部分为(C5-10)。更优选芳基烷基为苯基烷烃基。
“烷烃基氧基”是指饱和支链、直链或者环状一价烃醇基，其从醇的羟基氧上脱去氢原子衍生。典型的烷烃基氧基包括但不限于甲烷基氧基；乙烷基氧基；丙烷基氧基例如丙烷-1-基氧基(CH3CH2CH2O-)、丙烷-2-基氧基((CH3)2CHO-)、环丙烷-1-基氧基等；丁烷基氧基例如丁烷-1-基氧基、丁烷-2-基氧基、2-甲基-丙烷-1-基氧基、2-甲基-丙烷-2-基氧基、环丁烷-1-基氧基等。在优选实施方案中，烷烃基氧基为(C1-8)烷烃基氧基，尤其优选(C1-3)烷烃基氧基。
“母体杂芳环系”是指一个碳原子被杂原子置换的母体芳族环系。可置换碳原子的杂原子包括N、O和S。“母体杂芳环系”的定义具体包括一个或多个环为芳族并且一个或多个环为饱和或不饱和的稠合环系，例如，砷杂茚、苯并二氢吡喃、苯并吡喃、吲哚、二氢吲哚、呫吨等。典型的母体杂芳环系包括但不限于咔唑、咪唑、吲唑、吲哚、二氢吲哚、吲嗪、异吲哚、异二氢吲哚、异喹啉、异噻唑、异唑、萘啶、二唑、唑、嘌呤、吡喃、吡嗪、吡唑、哒嗪、吡啶、嘧啶、吡咯、吡咯啉嗪、喹唑啉、喹啉、喹嗪、喹喔啉、四唑、噻二唑、噻唑、噻吩、三唑、呫吨等。
“杂芳基”是指一价杂芳族基，其从母体杂芳环系的一个原子去除一个氢原子衍生。典型的杂芳基包括但不限于衍生于以下杂芳环的基团咔唑、咪唑、吲唑、吲哚、二氢吲哚、吲嗪、异吲哚、异二氢吲哚、异喹啉、异噻唑、异唑、萘啶、二唑、唑、嘌呤、吡喃、吡嗪、吡唑、哒嗪、吡啶、嘧啶、吡咯、吡咯啉嗪、喹唑啉、喹啉、喹嗪、喹喔啉、四唑、噻二唑、噻唑、噻吩、三唑、呫吨等。在优选实施方案中，杂芳基为5至20元杂芳基，尤其优选5至10元杂芳基。
“环杂烷基”是指一个碳原子被N、O或S置换的饱和或不饱和单环或双环烷基。在某些特定实施方案中，环杂烷基可包含最多4个独立选自N、O或S的杂原子。典型的环杂烷基部分包括但不限于衍生于以下环杂烷的基团咪唑烷、吗啉、哌嗪、哌啶、吡唑烷、吡咯烷、奎宁环等。在优选实施方案中，环杂烷基为3至6元环杂烷基。
“环杂烷烃基”是指一个碳原子被N、O或S置换的饱和单环或双环烷烃基。在某些特定实施方案中，环杂烷烃基可包含最多4个独立选自N、O或S的杂原子。典型的环杂烷烃基部分包括但不限于衍生于以下环杂烷烃的基团咪唑烷、吗啉、哌嗪、哌啶、吡唑烷、吡咯烷、奎宁环等。在优选实施方案中，环杂烷烃基为3至6元环杂烷烃基。
“环杂烯基”是指一个碳原子被N、O或S置换的饱和单环或双环烯基。在某些特定实施方案中，环杂烯基可包含最多4个独立选自N、O或S的杂原子。典型的环杂烯基部分包括但不限于衍生于以下环杂烯的基团咪唑啉、吡唑啉、吡咯啉、二氢吲哚、吡喃等。在优选实施方案中，环杂烷烃基为3至6元环杂烷烃基。
“取代(的)”是指一个或多个氢原子各自独立被相同或不同的取代基置换的基团。典型的取代基包括但不限于-X、-R、-O-、＝O、-OR、-O-OR、-SR、-S-、＝S、-NRR、＝NR、-CX3、-CN、-OCN、-SCN、-NCO、-NCS、-NO、-NO2、＝N2、-N3、-NHOH、-S(O)2O-、-S(O)2OH、-S(O)2R、-P(O)(O-)2、-P(O)(OH)2、-C(O)R、-C(O)X、-C(S)R、-C(S)X、-C(O)OR、-C(O)O-、-C(S)OR、-C(O)SR、-C(S)SR、-C(O)NRR、-C(S)NRR和-C(NR)NRR，其中各X独立为卤素(优选-F、-Cl或-Br)，各R独立为本文定义的-H、烷基、烷烃基、烯基、炔基、亚烷基、亚炔基、芳基、芳基烷基、芳基杂烷基、杂芳基、杂芳基烷基或杂芳基-杂烷基。优选取代基包括羟基、卤素、C1-8烷基、C1-8烷烃基氧基、氟烷烃基氧基、氟烷基、C1-8烷基硫基、C3-8环烷基、C3-8环烷烃基氧基、硝基、氨基、C1-8烷基氨基、C1-8二烷基氨基、C3-8环烷基氨基、氰基、羧基、C1-7烷烃基氧基羰基、C1-7烷基羰基氧基、甲酰基、氨基甲酰基、苯基、芳酰基、氨基甲酰基、脒基、(C1-8烷基氨基)羰基、(芳基氨基)羰基和芳基(C1-8烷基)羰基。
关于取代基，术语“独立地”指当可能存在2个以上的所述取代基时，所述取代基彼此可以相同或不同。
在本文中，首先叙述指定侧链的末端部分，然后叙述接近连接点方向的相邻官能团。因此，例如，“苯基C1-6烷烃基氨基羰基C1-6烷基”取代基是指下式的基团
本发明特别涉及以下结构式(I)化合物及其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、溶剂化物或药物学上可接受的盐和包含结构式(I)化合物及其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、溶剂化物或药物学上可接受的盐的组合物
结构式(I) 其中 G为-C(Z)N(R1)R2、C6-10芳基，或选自以下的杂环咪唑基、三唑基、四唑基、二唑基、噻二唑基、氧杂噻二唑基、咪唑啉基、四氢嘧啶基、噻吩基、吡唑基、嘧啶基、三嗪基、呋喃基、吲唑基、吲哚基、二氢吲哚基、异噻唑基、异唑基、唑基、异二唑基、苯并唑基、喹啉基、异喹啉基和吡啶基；其中G的芳基和杂环任选被1至3个独立选自以下的取代基取代C1-8烷烃基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-8烷烃基氧基、羟基(C1-8)烷烃基、羧基(C1-8)烷烃基、C1-8烷烃基羰基氨基、卤素、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、氨基、C1-6烷烃基氨基、二(C1-6烷烃基)氨基、C1-8烷烃基硫基、C1-8烷烃基磺酰基、C1-8烷烃基磺酰基氨基、氨基羰基、氨基硫代羰基、氨基羰基氨基、氨基硫代羰基氨基、C1-8烷烃基氨基羰基、二(C1-8烷烃基)氨基羰基和C1-6烷烃基氧基羰基氨基； R1为选自以下的取代基氢、C1-8烷烃基、C2-8烯基和C2-8炔基； R2为选自以下的取代基氢；C1-8烷烃基；C2-8烯基；C2-8炔基；C6-10芳基和C1-8环烷烃基；其中C1-8烷烃基任选被1至3个独立选自以下的取代基取代苯基、氨基、C1-6烷烃基氨基、二(C1-6烷烃基)氨基、C1-6烷烃基氧基、巯基C1-6烷烃基氧基、羟基、氟基、氯基、氰基、氨基羰基、C1-8烷烃基氨基羰基、二(C1-8烷烃基)氨基羰基、C1-6烷烃基氧基羰基和芳基氧基；其中R2的任何包含芳基的取代基和C1-8环烷烃基取代基任选被1至3个独立选自以下的取代基取代C1-8烷烃基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-8烷烃基氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、苯基、卤素、氰基、羟基、C1-8烷烃基硫基、C1-8烷烃基磺酰基和C1-8烷烃基磺酰基氨基； 或者R1和R2以及其所连接的氮一起构成5至7元环杂烷基，该环杂烷基任选被1至3个独立选自以下的取代基取代C1-8烷烃基、羟基(C1-8)烷烃基、羟基、氨基、C1-6烷烃基氨基、二(C1-6烷烃基)氨基和卤素； R3为选自以下的取代基氢、C1-8烷烃基、卤基1-3(C1-8)烷烃基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-8环烷烃基、环烷烃基(C1-8)烷烃基、C1-8烷烃基氧基(C1-8)烷烃基、C1-8烷烃基硫基(C1-8)烷烃基、羟基C1-8烷烃基、C1-8烷烃基氧基羰基、卤基1-3(C1-8)烷烃基羰基、甲酰基、硫醛基、脒基、苯基亚氨基(C1-8)烷烃基、苯基(C1-8)烷烃基、苯基(C1-8)烯基、苯基(C1-8)炔基、萘基(C1-8)烷烃基和杂芳基(C1-8)烷烃基，其中所述杂芳基选自苯并[1，3]间二氧杂环戊烯基、咪唑基、呋喃基、吡啶基、噻吩基、吲唑基、吲哚基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异唑基、唑基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、嘧啶基、吡咯基、喹啉基、异喹啉基、四唑基、噻唑基，其中苯基、萘基和杂芳基任选被1至3个独立选自以下的取代基取代C1-6烷烃基、C2-6烯基、C1-6烷烃基氧基、氨基、C1-6烷烃基氨基、二(C1-6烷烃基)氨基、C1-6烷烃基羰基、C1-6烷烃基羰基氧基、C1-6烷烃基羰基氨基、C1-6烷烃基硫基、C1-6烷烃基磺酰基、卤素、羟基、氰基、氟(C1-6)烷烃基、硫脲基和氟(C1-6)烷烃基氧基；或者，当苯基和杂芳基任选被连接于相邻碳原子的烷烃基或烷烃基氧基取代基取代时，这2个取代基可一起构成选自-(CH2)3-5-、-O(CH2)2-4-、-(CH2)2-4O-和-O(CH2)1-3O-的稠合的环烷烃基或环杂烷烃基； R4为1至3个独立选自以下的取代基氢；C1-6烷烃基；C2-6烯基；C2-6炔基；芳基(C2-6)炔基；C1-6烷烃基氧基；氨基；C1-6烷烃基氨基；二(C1-6烷烃基)氨基；C6-10芳基氨基，其中芳基任选被1至3个独立选自以下的取代基取代C1-6烷烃基、C1-6烷氧基、卤素和羟基；甲酰基氨基；吡啶基氨基；C1-6烷烃基羰基；C1-6烷烃基羰基氧基；C1-6烷烃基氧基羰基；氨基羰基；C1-6烷烃基氨基羰基；二(C1-6烷烃基)氨基羰基；C1-6烷烃基羰基氨基；C1-6烷烃基硫基；C1-6烷烃基磺酰基；卤素；羟基；氰基；羟基羰基；C6-10芳基；苯并二氢吡喃基；苯并吡喃基；呋喃基；咪唑基；吲唑基；吲哚基；二氢吲哚基；异二氢吲哚基；异喹啉基；异噻唑基；异唑基；萘啶基；唑基；吡嗪基；吡唑基；哒嗪基；吡啶基；嘧啶基；吡咯基；喹唑啉基；喹啉基；喹嗪基；喹喔啉基；四唑基；噻唑基；噻吩基；氟烷烃基和氟烷烃基氧基；或者任选地，当R4为2个连接在相邻碳原子上的取代基时，这2个取代基一起构成1个稠合部分；其中所述稠合部分选自-(CH2)3-5-、-O(CH2)2-4-、-(CH2)2-4O-、-O(CH2)1-3O-或-S-C(NH2)＝N-； R5为1至2个独立选自以下的取代基氢、C1-6烷烃基、C2-6烯基、C1-6烷烃基氧基、氨基、C1-6烷烃基氨基、二(C1-6烷烃基)氨基、C1-6烷烃基羰基、C1-6烷烃基羰基氧基、C1-6烷烃基氧基羰基、C1-6烷烃基氨基羰基、C1-6烷烃基羰基氨基、C1-6烷烃基硫基、C1-6烷烃基磺酰基、卤素、羟基、氰基、氟(C1-6)烷烃基和氟(C1-6)烷烃基氧基； A为-(CH2)m-，其中m为2或3； Y为O或S； Z为O、S、NH、N(C1-6烷烃基)、N(OH)、N(OC1-6烷烃基)或N(苯基)。
在某些实施方案中，本发明特别涉及结构式(I)化合物和包含结构式(I)化合物的组合物；条件是，当G为吡啶-3-基、呋喃-3-基、噻吩-3-基或喹啉-3-基且R3为氢时，R4不为氢；且当G为N，N-二乙氨基羰基且R3为甲基时，R4不为氢；且当G为N，N-二乙氨基羰基且R3为氢时，R4不为α′-氯基。
本发明一个实施方案涉及结构式(I)化合物，其中结构编号和取代基如本文所示。

结构式(I) 本发明还特别涉及包含结构式(I)化合物及其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、溶剂化物或药物学上可接受的盐的组合物的止痛和退热用途
结构式(I) 其中 G为-C(Z)N(R1)R2、C6-10芳基，或选自以下的杂环咪唑基、三唑基、四唑基、二唑基、噻二唑基、氧杂噻二唑基、咪唑啉基、四氢嘧啶基、噻吩基、吡唑基、嘧啶基、三嗪基、呋喃基、吲唑基、吲哚基、二氢吲哚基、异噻唑基、异唑基、唑基、异二唑基、苯并唑基、喹啉基、异喹啉基和吡啶基；其中G的芳基和杂环任选被1至3个独立选自以下的取代基取代C1-8烷烃基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-8烷烃基氧基、羟基(C1-8)烷烃基、羧基(C1-8)烷烃基、C1-8烷烃基羰基氨基、卤素、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、氨基、C1-6烷烃基氨基、二(C1-6烷烃基)氨基、C1-8烷烃基硫基、C1-8烷烃基磺酰基、C1-8烷烃基磺酰基氨基、氨基羰基、氨基硫代羰基、氨基羰基氨基、氨基硫代羰基氨基、C1-8烷烃基氨基羰基、二(C1-8烷烃基)氨基羰基和C1-6烷烃基氧基羰基氨基； R1为选自以下的取代基氢、C1-8烷烃基、C2-8烯基和C2-8炔基； R2为选自以下的取代基氢；C1-8烷烃基；C2-8烯基；C2-8炔基；C6-10芳基和C1-8环烷烃基；其中C1-8烷烃基任选被1至3个独立选自以下的取代基取代苯基、氨基、C1-6烷烃基氨基、二(C1-6烷烃基)氨基、C1-6烷烃基氧基、巯基C1-6烷烃基氧基、羟基、氟基、氯基、氰基、氨基羰基、C1-8烷烃基氨基羰基、二(C1-8烷烃基)氨基羰基、C1-6烷烃基氧基羰基和芳基氧基；其中R2的任何包含芳基的取代基和C1-8环烷烃基取代基任选被1至3个独立选自以下的取代基取代C1-8烷烃基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-8烷烃基氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、苯基、卤素、氰基、羟基、C1-8烷烃基硫基、C1-8烷烃基磺酰基和C1-8烷烃基磺酰基氨基； 或者R1和R2以及其所连接的氮一起构成5至7元的环杂烷基，该环杂烷基任选被1至3个独立选自以下的取代基取代C1-8烷烃基、羟基(C1-8)烷烃基、羟基、氨基、C1-6烷烃基氨基、二(C1-6烷烃基)氨基和卤素； R3为选自以下的取代基氢、C1-8烷烃基、卤基1-3(C1-8)烷烃基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-8环烷烃基、环烷烃基(C1-8)烷烃基、C1-8烷烃基氧基(C1-8)烷烃基、C1-8烷烃基硫基(C1-8)烷烃基、羟基C1-8烷烃基、C1-8烷烃基氧基羰基、卤基1-3(C1-8)烷烃基羰基、甲酰基、硫醛基、脒基(carbamimidoyl)、苯基亚氨基(C1-8)烷烃基、苯基(C1-8)烷烃基、苯基(C1-8)烯基、苯基(C1-8)炔基、萘基(C1-8)烷烃基和杂芳基(C1-8)烷烃基，其中所述杂芳基选自苯并[1，3]间二氧杂环戊烯基、咪唑基、呋喃基、吡啶基、噻吩基、吲唑基、吲哚基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异唑基、唑基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、嘧啶基、吡咯基、喹啉基、异喹啉基、四唑基、噻唑基；其中苯基、萘基和杂芳基任选被1至3个独立选自以下的取代基取代C1-6烷烃基、C2-6烯基、C1-6烷烃基氧基、氨基、C1-6烷烃基氨基、二(C1-6烷烃基)氨基、C1-6烷烃基羰基、C1-6烷烃基羰基氧基、C1-6烷烃基羰基氨基、C1-6烷烃基硫基、C1-6烷烃基磺酰基、卤素、羟基、氰基、氟(C1-6)烷烃基、硫脲基和氟(C1-6)烷烃基氧基；或者，当苯基和杂芳基任选被连接于相邻碳原子的烷烃基或烷烃基氧基取代基取代时，这2个取代基可一起构成选自-(CH2)3-5-、-O(CH2)2-4-、-(CH2)2-4O-和-O(CH2)1-3O-的稠合的环烷烃基或环杂烷烃基； R4为1至3个独立选自以下的取代基氢；C1-6烷烃基；C2-6烯基；C2-6炔基；芳基(C2-6)炔基；C1-6烷烃基氧基；氨基；C1-6烷烃基氨基；二(C1-6烷烃基)氨基；C6-10芳基氨基，其中芳基任选被1至3个独立选自以下的取代基取代C1-6烷烃基、C1-6烷氧基、卤素和羟基；甲酰基氨基；吡啶基氨基；C1-6烷烃基羰基；C1-6烷烃基羰基氧基；C1-6烷烃基氧基羰基；氨基羰基；C1-6烷烃基氨基羰基；二(C1-6烷烃基)氨基羰基；C1-6烷烃基羰基氨基；C1-6烷烃基硫基；C1-6烷烃基磺酰基；卤素；羟基；氰基；羟基羰基；C6-10芳基；苯并二氢吡喃基；苯并吡喃基；呋喃基；咪唑基；吲唑基；吲哚基；二氢吲哚基；异二氢吲哚基；异喹啉基；异噻唑基；异唑基；萘啶基；唑基；吡嗪基；吡唑基；哒嗪基；吡啶基；嘧啶基；吡咯基；喹唑啉基；喹啉基；喹嗪基；喹喔啉基；四唑基；噻唑基；噻吩基；氟烷烃基和氟烷烃基氧基；或者任选地，当R4为2个连接在相邻碳原子上的取代基时，这2个取代基一起构成1个稠合部分；其中所述稠合部分选自-(CH2)3-5-、-O(CH2)2-4-、-(CH2)2-4O-、-O(CH2)1-3O-或-S-C(NH2)＝N-； R5为1至2个独立选自以下的取代基氢、C1-6烷烃基、C2-6烯基、C1-6烷烃基氧基、氨基、C1-6烷烃基氨基、二(C1-6烷烃基)氨基、C1-6烷烃基羰基、C1-6烷烃基羰基氧基、C1-6烷烃基氧基羰基、C1-6烷烃基氨基羰基、C1-6烷烃基羰基氨基、C1-6烷烃基硫基、C1-6烷烃基磺酰基、卤素、羟基、氰基、氟(C1-6)烷烃基和氟(C1-6)烷烃基氧基； A为-(CHx)m-，其中m为2或3； Y为O或S； Z为O、S、NH、N(C1-6烷烃基)、N(OH)、N(OC1-6烷烃基)或N(苯基)。
在某些实施方案中，当G为吡啶-3-基、呋喃-3-基、噻吩-3-基或喹啉-3-基且R3为氢时，R4不为氢；条件是当G为N，N-二乙氨基羰基且R3为甲基时，R4不为氢；且当G为N，N-二乙氨基羰基且R3为氢时，R4不为α′-氯基。
本发明实施方案包括结构式(I)化合物，其中，优选地 a)G为-C(Z)N(R1)R2、苯基，或选自以下的杂环咪唑基、三唑基、四唑基、二唑基、噻二唑基、氧杂噻二唑基、咪唑啉基、四氢嘧啶基、噻吩基、吡唑基、嘧啶基、三嗪基、异噻唑基、异唑基、唑基、异二唑基和吡啶基；其中G的苯基和杂环任选被1至3个独立选自以下的取代基取代C1-8烷烃基、C1-8烷烃基氧基、羟基(C1-8)烷烃基、羧基(C1-8)烷烃基、C1-8烷烃基羰基氨基、卤素、羟基、氰基、氧代基、硫代基、氨基、C1-6烷烃基氨基、二(C1-6烷烃基)氨基、C1-8烷烃基硫基、氨基羰基、氨基硫代羰基、C1-8烷烃基氨基羰基、二(C1-8烷烃基)氨基羰基和C1-6烷烃基氧基羰基氨基；条件是，当G为吡啶-3-基或噻吩-3-基且R3为氢时，R4不为氢；且当G为N，N-二乙氨基羰基且R3为甲基时，R4不为氢；且当G为N，N-二乙氨基羰基且R3为氢时，R4不为α′-氯基； b)G为-C(Z)N(R1)R2、苯基，或选自以下的杂环咪唑基、四唑基、二唑基、噻二唑基、氧杂噻二唑基、咪唑啉基、噻吩基、吡唑基、嘧啶基、三嗪基、异噻唑基、异唑基、唑基、异二唑基和吡啶基；其中G(这里所述的)的苯基和杂环任选被1至3个独立选自以下的取代基取代C1-4烷烃基、C1-4烷烃基氧基、羟基(C1-4)烷烃基、羧基(C1-4)烷烃基、C1-4烷烃基羰基氨基、羟基、氰基、氧代基、硫代基、氨基、C1-6烷烃基氨基、二(C1-6烷烃基)氨基、C1-8烷烃基硫基、氨基羰基、氨基硫代羰基、C1-8烷烃基氨基羰基和二(C1-8烷烃基)氨基羰基；条件是，当G为吡啶-3-基或噻吩-3-基且R3为氢时，R4不为氢；且当G为N，N-二乙氨基羰基且R3为甲基时，R4不为氢；且当G为N，N-二乙氨基羰基且R3为氢时，R4不为α′-氯基； c)G为-C(Z)N(R1)R2、苯基，或选自以下的杂环咪唑基、四唑基、二唑基、噻二唑基、氧杂噻二唑基、噻吩基、异噻唑基、异唑基、异二唑基和吡啶基；其中G(这里所述的)的苯基和杂环任选被1至3个独立选自以下的取代基取代C1-4烷烃基、C1-4烷烃基氧基、羟基(C1-4)烷烃基、C1-4烷烃基羰基氨基、羟基、氰基、氧代基、硫代基和氨基羰基；但是，当G为吡啶-3-基或噻吩-3-基且R3为氢时，R4不为氢；且当G为N，N-二乙氨基羰基且R3为甲基时，R4不为氢；且当G为N，N二乙氨基羰基且R3为氢时，R4不为α′-氯基； d)R1为选自氢和C1-4烷烃基的取代基； e)R1选自氢、甲基、乙基和丙基； f)R1选自氢、甲基或乙基； g)R2选自氢；C1-4烷烃基；苯基和C1-6环烷烃基；其中C1-4烷烃基任选被1至3个独立选自以下的取代基取代苯基、氨基、C1-6烷烃基氨基、二(C1-6烷烃基)氨基、C1-4烷烃基氧基、羟基、氟基、氯基、氰基、氨基羰基、C1-8烷烃基氨基羰基、二(C1-8烷烃基)氨基羰基和苯氧基；其中R2的任何包含苯基的取代基和C1-6环烷烃基取代基任选被1至3个独立选自以下的取代基取代C1-8烷烃基、C1-8烷烃基氧基、三氟甲基、苯基、氟基、羟基、C1-8烷烃基硫基、C1-8烷烃基磺酰基和C1-8烷烃基磺酰基氨基；或者R1和R2以及其所连接的氮一起构成5至7元的环杂烷基，该环杂烷基任选被1至3个独立选自以下的取代基取代C1-4烷烃基、羟基(C1-4)烷烃基、羟基、氨基、C1-6烷烃基氨基、二(C1-6烷烃基)氨基和氟基； h)R2选自氢、C1-4烷烃基、苯基和C1-6环烷烃基；其中C1-4烷烃基任选被1至3个独立选自以下的取代基取代苯基、C1-4烷烃基氧基、羟基、氟基、氨基羰基、C1-8烷烃基氨基羰基、二(C1-8烷烃基)氨基羰基和苯氧基；其中R2的任何包含苯基的取代基任选被1至3个独立选自以下的取代基取代C1-6烷烃基、C1-6烷烃基氧基、氟基、羟基和C1-6烷烃基硫基；或者R1和R2以及其所连接的氮一起构成5至7元的环杂烷基，该环杂烷基任选被1至3个独立选自C1-4烷烃基和羟基的取代基取代； i)R2选自氢、C1-4烷烃基和苯基；其中C1-4烷烃基任选被1至3个独立选自以下的取代基取代苯基、C1-4烷烃基氧基、羟基、氟基和苯氧基；其中R2的任何包含苯基的取代基任选被1至3个独立选自以下的取代基取代C1-6烷烃基、C1-6烷烃基氧基、氟基和羟基；或者R1和R2以及其所连接的氮一起构成吡咯烷基环或哌啶基环，其中所述吡咯烷基或哌啶基任选被选自C1-3烷烃基和羟基的取代基取代； j)R3选自氢、C1-8烷烃基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-8烷烃基氧基(C1-8)烷烃基、C1-8烷烃基硫基(C1-8)烷烃基、羟基C1-8烷烃基、硫醛基、苯基亚氨基(C1-8)烷烃基、苯基(C1-8)烷烃基和杂芳基(C1-8)烷烃基，其中杂芳基选自苯并[1，3]间二氧杂环戊烯基、咪唑基、呋喃基、吡啶基、噻吩基、吲哚基、二氢吲哚基、异喹啉基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、嘧啶基、吡咯基、喹啉基、异喹啉基、四唑基；其中苯基和杂芳基任选被1至3个独立选自以下的取代基取代C1-6烷烃基氧基和羟基；或者任选地，当苯基和杂芳基任选被2个取代基在相邻碳原子上取代时，这2个取代基一起构成1个稠合部分；其中所述部分选自-O(CH2)1-3O-； k)R3选自氢、甲基、烯丙基、2-甲基-烯丙基、丙炔基、羟基乙基、甲基硫基乙基、甲氧基乙基、硫醛基、苯基亚氨基甲基、苯乙基和杂芳基(C1-8)烷烃基，其中所述杂芳基选自苯并[1，3]间二氧杂环戊烯基、咪唑基、呋喃基、吡啶基、噻吩基、嘧啶基、吡咯基、喹啉基、异喹啉基、四唑基；其中任何包含苯基的取代基中的苯基任选被1个羟基取代； 1)R3为氢、甲基、烯丙基或杂芳基甲基，其中杂芳基选自苯并[1，3]间二氧杂环戊烯基、咪唑基、呋喃基、吡啶基和噻吩基； m)R4为1至3个独立选自以下的取代基氢、C1-6烷烃基、C1-6烷烃基氧基、C6-10芳基氨基，其中芳基任选被1至3个独立选自以下的取代基取代C1-6烷烃基、C1-6烷氧基、卤素和羟基、甲酰基氨基、吡啶基氨基、氨基羰基、C1-6烷烃基氨基羰基、C1-6烷烃基羰基氨基、卤素、羟基、C6-10芳基、苯并二氢吡喃基、苯并吡喃基、呋喃基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异唑基、萘啶基、唑基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、喹嗪基、喹喔啉基、四唑基、噻唑基和噻吩基； n)R4为1至2个独立选自以下的取代基氢、C1-4烷烃基、C1-4烷烃基氧基、卤素、苯基、呋喃基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异唑基、唑基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹啉基、四唑基、噻唑基、噻吩基和羟基； o)R4为1至2个独立选自以下的取代基氢、甲基、甲氧基、溴基、氟基、羟基、α′-或β′-苯基、α′-或β′-吡啶基和α′-或β′-呋喃基； p)R5为1至2个独立选自以下的取代基氢和卤素； q)R5为氢； r)A为-(CH2)2-3-； s)A为-(CH2)2-； t)Y为O或S； u)Z为O、NH、N(C1-6烷烃基)、N(OH)、N(OC1-6烷烃基)或N(苯基)； v)Z为O、NH、或N(OH)； w)Z为O或NH； aa)G为-C(Z)N(R1)R2、苯基，或选自以下的杂环四唑基、二唑基、呋喃基、喹啉基、噻吩基和吡啶基；其中G的苯基和杂环任选被1至3个独立选自以下的取代基取代C1-8烷烃基、C1-8烷烃基氧基、羟基(C1-8)烷烃基、羧基(C1-8)烷烃基、C1-8烷烃基羰基氨基、卤素、羟基、氰基、氧代基、硫代基、氨基、C1-6烷烃基氨基、二(C1-6烷烃基)氨基、C1-8烷烃基硫基、氨基羰基、氨基硫代羰基、C1-8烷烃基氨基羰基、二(C1-8烷烃基)氨基羰基和C1-6烷烃基氧基羰基氨基； bb)G为-C(Z)N(R1)R2、苯基，或选自以下的杂环四唑基、二唑基、呋喃基、喹啉基、噻吩基和吡啶基；其中G的苯基和杂环任选被1至3个独立选自以下的取代基取代C1-4烷烃基、C1-4烷烃基氧基、羟基(C1-4)烷烃基、C1-4烷烃基羰基氨基、羟基、氰基、氧代基、硫代基和氨基羰基； cc)G为-C(Z)N(R1)R2、四唑基、呋喃基、喹啉基、噻吩基、吡啶基、任选被氧代基取代的二唑基，或者任选被(C1-8)烷烃基羰基氨基取代的苯基； dd)G为-C(Z)N(R1)R2、1H-四唑-4-基、3-呋喃基、喹啉-3-基、噻吩-3-基、4H-[1，2，4]-二唑-5-氧代-3-基、2-甲基羰基氨基苯基、吡啶-3-基或者吡啶-4-基； ee)R2选自氢和C1-4烷烃基；其中C1-4烷烃基任选被苯基取代；或者R1和R2以及其所连接的氮一起构成吡咯烷基环，其中所述吡咯烷基环任选被羟基取代； ff)R2选自氢、甲基、乙基和苯乙基；或者R1和R2以及其所连接的氮一起构成吡咯烷-1-基、3-羟基吡咯烷-1-基或3-(S)-羟基吡咯烷-1-基； gg)R2为乙基或者R1和R2以及其所连接的氮一起构成3-羟基吡咯烷-1-基或3-(S)-羟基吡咯烷-1-基； hh)R3选自氢、C1-8烷烃基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-8烷烃基氧基(C1-8)烷烃基、C1-8烷烃基硫基(C1-8)烷烃基、羟基C1-8烷烃基、硫醛基、苯基亚氨基(C1-8)烷烃基、苯基(C1-8)烷烃基和杂芳基(C1-8)烷烃基，其中杂芳基选自苯并[1，3]间二氧杂环戊烯基、咪唑基、呋喃基、吡啶基、噻吩基、吲哚基、二氢吲哚基、异喹啉基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、嘧啶基、吡咯基、喹啉基、噻唑基、异喹啉基和四唑基；其中苯基和杂芳基任选被1至3个独立选自以下的取代基取代C1-6烷烃基氧基和羟基；或者任选地，当苯基和杂芳基任选被2个取代基在相邻碳原子上取代时，这2个取代基一起构成1个稠合部分；其中所述部分选自-O(CH2)1-3O-； ii)R3选自氢、甲基、甲基丁烯基、丙烯基、苯甲基、苯乙基、烯丙基和杂芳基(C1-8)烷烃基，其中所述杂芳基选自咪唑基、呋喃基、吡啶基、噻吩基和噻唑基； jj)R3选自氢、苯甲基、烯丙基、甲基、苯乙基和杂芳基(C1-8)烷烃基，其中所述杂芳基选自咪唑基、呋喃基、吡啶基和噻吩基； kk)R3选自氢、甲基、苯甲基、2-苯乙基、吡啶-2-基甲基、呋喃-3-基甲基、噻吩-2-基甲基和1H-咪唑-2-基甲基； 11)R4为1至2个独立选自以下的取代基氢、甲氧基、甲基、苯基、溴基、氟基、氨基羰基、氯基和羟基； mm)R4为1至2个独立选自以下的取代基氢、甲氧基和羟基，其中所述甲氧基和羟基在α′位上； nn)R4为1个取代基且为氢或α′位上的羟基； oo)R4为1个取代基且为氢； pp)R4为1个取代基且为α′位上的羟基； qq)Y为氧 以及上述a)至qq)的组合。
本发明一个实施方案为结构式(I)化合物及其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、溶剂化物和药物学上可接受的盐，其中 G为-C(Z)N(R1)R2、苯基，或选自以下的杂环咪唑基、三唑基、四唑基、二唑基、噻二唑基、氧杂噻二唑基、咪唑啉基、四氢嘧啶基、噻吩基、吡唑基、嘧啶基、三嗪基、异噻唑基、异唑基、唑基、异二唑基和吡啶基；其中G的苯基和杂环任选被1至3个独立选自以下的取代基取代C1-8烷烃基、C1-8烷烃基氧基、羟基(C1-8)烷烃基、羧基(C1-8)烷烃基、C1-8烷烃基羰基氨基、卤素、羟基、氰基、氧代基、硫代基、氨基、C1-6烷烃基氨基、二(C1-6烷烃基)氨基、C1-8烷烃基硫基、氨基羰基、氨基硫代羰基、C1-8烷烃基氨基羰基和二(C1-8烷烃基)氨基羰基和C1-6烷烃基氧基羰基氨基；条件是，当G为吡啶-3-基或噻吩-3-基且R3为氢时，R4不为氢；且当G为N，N-二乙氨基羰基且R3为甲基时，R4不为氢；且当G为N，N-二乙氨基羰基且R3为氢时，R4不为α′-氯基； R1为氢或C1-4烷烃基； R2选自氢；C1-4烷烃基；苯基和C1-6环烷烃基；其中C1-4烷烃基任选被1至3个独立选自以下的取代基取代苯基、氨基、C1-6烷烃基氨基、二(C1-6烷烃基)氨基、C1-4烷烃基氧基、羟基、氟基、氯基、氰基、氨基羰基、C1-8烷烃基氨基羰基、二(C1-8烷烃基)氨基羰基和苯氧基；其中R2的苯基和C1-6环烷烃基取代基任选被1至3个独立选自以下的取代基取代C1-8烷烃基、C1-8烷烃基氧基、三氟甲基、苯基、氟基、羟基、C1-8烷烃基硫基、C1-8烷烃基磺酰基和C1-8烷烃基磺酰基氨基；或者R1和R2以及其所连接的氮一起构成5至7元的环杂烷基，该环杂烷基任选被1至3个独立选自以下的取代基取代C1-4烷烃基、羟基(C1-4)烷烃基、羟基、氨基、C1-6烷烃基氨基、二(C1-6烷烃基)氨基和氟基； R3选自氢、C1-8烷烃基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-8烷烃基氧基(C1-8)烷烃基、C1-8烷烃基硫基(C1-8)烷烃基、羟基C1-8烷烃基、硫醛基、苯基亚氨基(C1-8)烷烃基、苯基(C1-8)烷烃基和杂芳基(C1-8)烷烃基，其中杂芳基选自苯并[1，3]间二氧杂环戊烯基、咪唑基、呋喃基、吡啶基、噻吩基、吲哚基、二氢吲哚基、异喹啉基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、嘧啶基、吡咯基、喹啉基、异喹啉基、四唑基；其中苯基和杂芳基任选被1至3个独立选自以下的取代基取代C1-6烷烃基氧基和羟基；或者任选地，当苯基和杂芳基任选被2个取代基在相邻碳原子上取代时，这2个取代基一起构成1个稠合部分；其中所述部分选自-O(CH2)1-3O-； R4为1至3个独立选自以下的取代基氢、C1-6烷烃基、C1-6烷烃基氧基、C6-10芳基氨基，其中芳基任选被1至3个独立选自以下的取代基取代C1-6烷烃基、C1-6烷氧基、卤素和羟基、甲酰基氨基、吡啶基氨基、氨基羰基、C1-6烷烃基氨基羰基、C1-6烷烃基羰基氨基、卤素、羟基、C6-10芳基、苯并二氢吡喃基、苯并吡喃基、呋喃基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异唑基、萘啶基、唑基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、喹嗪基、喹喔啉基、四唑基、噻唑基和噻吩基； R5为1至2个独立选自以下的取代基氢和卤素； A为CH2CH2； Y为O或S； Z为O、NH、N(C1-6烷烃基)、N(OH)、N(OC1-6烷烃基)或N(苯基)。
本发明再一个实施方案为结构式(I)化合物及其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、溶剂化物和药物学上可接受的盐，其中 G为-C(Z)N(R1)R2、苯基，或选自以下的杂环咪唑基、四唑基、二唑基、噻二唑基、氧杂噻二唑基、咪唑啉基、噻吩基、吡唑基、嘧啶基、三嗪基、异噻唑基、异唑基、唑基、异二唑基和吡啶基；其中G(这里所述的)的苯基和杂环任选被1至3个独立选自以下的取代基取代C1-4烷烃基、C1-4烷烃基氧基、羟基(C1-4)烷烃基、羧基(C1-4)烷烃基、C1-4烷烃基羰基氨基、羟基、氰基、氧代基、硫代基、氨基、C1-6烷烃基氨基、二(C1-6烷烃基)氨基、C1-8烷烃基硫基、氨基羰基、氨基硫代羰基、C1-8烷烃基氨基羰基和二(C1-8烷烃基)氨基羰基；条件是，当G为吡啶-3-基或噻吩-3-基且R3为氢时，R4不为氢；且当G为N，N-二乙氨基羰基且R3为甲基时，R4不为氢；且当G为N，N-二乙氨基羰基且R3为氢时，R4不为α′-氯基； R1选自氢、甲基、乙基和丙基； R2选自氢、C1-4烷烃基、苯基和C1-6环烷烃基；其中C1-4烷烃基任选被1至3个独立选自以下的取代基取代苯基、C1-4烷烃基氧基、羟基、氟基、氨基羰基、C1-8烷烃基氨基羰基、二(C1-8烷烃基)氨基羰基和苯氧基；其中R2的任何包含苯基的取代基任选被1至3个独立选自以下的取代基取代C1-6烷烃基、C1-6烷烃基氧基、氟基、羟基和C1-6烷烃基硫基；或者R1和R2以及其所连接的氮一起构成吡咯烷基环或哌啶基环，其中所述吡咯烷基或哌啶基任选被选自以下的取代基取代C1-3烷烃基和羟基； R3选自氢、甲基、烯丙基、2-甲基-烯丙基、丙炔基、羟基乙基、甲基硫基乙基、甲氧基乙基、硫醛基、苯基亚氨基甲基、苯乙基和杂芳基(C1-8)烷烃基，其中所述杂芳基选自苯并[1，3]间二氧杂环戊烯基、咪唑基、呋喃基、吡啶基、噻吩基、嘧啶基、吡咯基、喹啉基、异喹啉基、四唑基，其中任何包含苯基的取代基中的苯基任选被1个羟基取代； R4为1至2个独立选自以下的取代基氢、C1-4烷烃基、C1-4烷烃基氧基、卤素、苯基、呋喃基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异唑基、唑基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹啉基、四唑基、噻唑基、噻吩基和羟基； R5为氢； A为CH2CH2； Y为O或S； Z为O、NH或N(OH)。
本发明再一个实施方案涉及包含结构式(I)化合物及其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、溶剂化物和药物学上可接受的盐的组合物，其中 G选自-C(Z)N(R1)R2、苯基，或选自以下的杂环咪唑基、四唑基、二唑基、噻二唑基、氧杂噻二唑基、噻吩基、异噻唑基、异唑基、异二唑基和吡啶基；其中G的苯基和杂环任选被1至3个独立选自以下的取代基取代C1-4烷烃基、C1-4烷烃基氧基、羟基(C1-4)烷烃基、C1-4烷烃基羰基氨基、羟基、氰基、氧代基、硫代基和氨基羰基；条件是，当G为吡啶-3-基或噻吩-3-基且R3为氢时，R4不为氢；且当G为N，N-二乙氨基羰基且R3为甲基时，R4不为氢；且当G为N，N-二乙氨基羰基且R3为氢时，R4不为α′-氯基； R1为氢、甲基或乙基； R2独立选自氢、C1-4烷烃基和苯基；其中C1-4烷烃基任选被1至3个独立选自以下的取代基取代苯基、C1-4烷烃基氧基、羟基、氟基和苯氧基；其中R2的任何包含苯基的取代基任选被1至3个独立选自以下的取代基取代C1-6烷烃基、C1-6烷烃基氧基、氟基和羟基；或者R1和R2以及其所连接的氮一起构成吡咯烷基环或哌啶基环，其中所述吡咯烷基或哌啶基任选被选自以下的取代基取代C1-3烷烃基和羟基； R3为氢、甲基、烯丙基或杂芳基甲基，其中杂芳基选自苯并[1，3]间二氧杂环戊烯基、咪唑基、呋喃基、吡啶基和噻吩基； R4为1至2个独立选自以下的取代基氢、C1-4烷烃基、C1-4烷烃基氧基、卤素、苯基、呋喃基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异唑基、唑基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹啉基、四唑基、噻唑基、噻吩基和羟基； A为CH2CH2； Y为O或S； Z为O或NH。
本发明再一实施方案为结构式(I)化合物及其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、溶剂化物和药物学上可接受的盐，其中 G选自-C(Z)N(R1)R2、2-甲基羰基氨基苯基、2-氨基羰基-苯基、1H-四唑-4-基、2-甲基-四唑-5-基、4H-[1，2，4]-二唑-5-氧代-3-基、4H-[1，2，4]-二唑-5-硫代-3-基、4H-[1，2，4]-噻二唑-5-氧代-3-基、[1，2，3，5]氧杂噻二唑-2-氧代-4-基或吡啶-3-基；条件是，当G为吡啶-3-基且R3为氢时，R4不为氢；且当G为N，N-二乙氨基羰基且R3为甲基时，R4不为氢；且当G为N，N-二乙氨基羰基且R3为氢时，R4不为α′-氯基； R1为氢、甲基或乙基； R2选自氢、C1-4烷烃基和苯基；其中C1-4烷烃基任选被1至3个独立选自以下的取代基取代苯基、C1-4烷烃基氧基、羟基、氟基和苯氧基；其中R2的任何包含苯基的取代基任选被1至3个独立选自以下的取代基取代C1-6烷烃基、C1-6烷烃基氧基、氟基和羟基； 或者R1和R2以及其所连接的氮一起构成吡咯烷基环或哌啶基环； R3选自氢、C1-8烷烃基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-8烷烃基氧基(C1-8)烷烃基、C1-8烷烃基硫基(C1-8)烷烃基、羟基C1-8烷烃基、硫醛基、苯基亚氨基(C1-8)烷烃基、苯基(C1-8)烷烃基和杂芳基(C1-8)烷烃基，其中杂芳基选自氢、甲基、烯丙基或杂芳基甲基；其中杂芳基选自苯并[1，3]间二氧杂环戊烯基、咪唑基、呋喃基、吡啶基和噻吩基；其中苯基和杂芳基任选被1至3个独立选自以下的取代基取代C1-6烷烃基氧基和羟基；或者任选地，当苯基和杂芳基任选被2个取代基在相邻碳原子上取代时，这2个取代基一起构成1个稠合部分；其中所述部分选自-O(CH2)1-3O-； R4为1至3个独立选自以下的取代基氢、C1-4烷烃基、C1-4烷烃基氧基、卤素、苯基、呋喃基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异唑基、唑基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹啉基、四唑基、噻唑基、噻吩基和羟基； R5为氢； A为CH2CH2； Y为O或S； Z为O或NH。
本发明再一实施方案涉及包含结构式(I)化合物的组合物，其中G独立选自-C(Z)N(R1)R2、2-甲基羰基氨基苯基、2-氨基羰基-苯基、1H-四唑-4-基、2-甲基-四唑-5-基、4H-[1，2，4]-二唑-5-氧代-3-基、4H-[1，2，4]-二唑-5-硫代-3-基、4H-[1，2，4]-噻二唑-5-氧代-3-基、[1，2，3，5]氧杂噻二唑-2-氧代-4-基和吡啶-3-基；条件是，当G为吡啶-3-基且R3为氢时，R4不为氢；且当G为N，N-二乙氨基羰基且R3为甲基时，R4不为氢；且当G为N，N-二乙氨基羰基且R3为氢时，R4不为α′-氯基；R1为氢、甲基或乙基；R2为选自氢、C1-4烷烃基和苯基的取代基；其中C1-4烷烃基任选被1至3个独立选自以下的取代基取代苯基、C1-4烷烃基氧基、羟基和2，6-二甲基-苯氧基；其中R2的任何包含苯基的取代基任选被1至3个独立选自以下的取代基取代C1-6烷烃基、C1-6烷烃基氧基、氟基和羟基；或者R1和R2以及其所连接的氮一起构成吡咯烷基环或哌啶基环，其中所述吡咯烷基或哌啶基任选被选自以下的取代基取代C1-3烷烃基和羟基；R3为选自以下的取代基苯并[1，3]间二氧杂环戊烯基-5-基甲基、脒基、1-H-咪唑-4-基甲基、苯基亚氨基甲基、1-丙-2-炔基、硫醛基、2-羟基苯基-甲基、羟基-乙基、甲氧基-乙基、2-甲基-烯丙基、2-甲基-丁-2-烯基、烯丙基、呋喃-3-基甲基、氢、甲基、甲基硫基乙基、苯乙基、吡啶-2-基甲基和噻吩-2-基甲基；R4为1至2个独立选自以下的取代基氢、C1-4烷烃基、C1-4烷烃基氧基、卤素、苯基、呋喃基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异唑基、唑基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹啉基、四唑基、噻唑基、噻吩基和羟基；A为CH2CH2；Y为O或S；且Z为O或NH。
本发明再一实施方案涉及包含结构式(I)化合物的组合物，其中G选自-C(Z)N(R1)R2、2-甲基羰基氨基苯基、2-氨基羰基-苯基、1H-四唑-4-基、2-甲基-四唑-5-基、4H-[1，2，4]-二唑-5-氧代-3-基、4H-[1，2，4]-二唑-5-硫代-3-基、4H-[1，2，4]-噻二唑-5-氧代-3-基、[1，2，3，5]氧杂噻二唑-2-氧代-4-基或吡啶-3-基；条件是，当G为吡啶-3-基且R3为氢时，R4不为氢；且当G为N，N-二乙氨基羰基且R3为甲基时，R4不为氢；R1为氢、甲基或乙基；R2为选自氢、C1-4烷烃基和苯基的取代基；其中C1-4烷烃基任选被1至3个独立选自以下的取代基取代苯基、甲氧基、羟基和2，6-二甲基-苯氧基；其中R2的任何包含苯基的取代基任选被1至3个独立选自以下的取代基取代C1-6烷烃基、C1-6烷烃基氧基、氟基和羟基；或者R1和R2以及其所连接的氮一起构成吡咯烷基环或哌啶基环，其中所述吡咯烷基或哌啶基任选被选自以下的取代基取代C1-3烷烃基和羟基；R3为选自以下的取代基苯并[1，3]间二氧杂环戊烯基-5-基甲基、脒基、1-H-咪唑-4-基甲基、苯基亚氨基甲基、1-丙-2-炔基、硫醛基、2-羟基苯基-甲基、羟基乙基、甲氧基乙基、烯丙基、呋喃-3-基甲基、氢、甲基、甲基硫基乙基和苯乙基；R4为1至2个独立选自以下的取代基氢、甲基、甲氧基、溴基、氟基、羟基、α′-或β′-苯基、α′-或β′-吡啶基和α′-或β′-呋喃基；A为CH2CH2；Y为O或S；且Z为O或NH。
本发明再一实施方案涉及包含结构式(I)化合物的组合物，其中G选自-C(Z)N(R1)R2、2-甲基羰基氨基苯基、2-氨基羰基-苯基、1H-四唑-4-基、2-甲基-四唑-5-基、4H-[1，2，4]-二唑-5-氧代-3-基、4H-[1，2，4]-二唑-5-硫代-3-基、4H-[1，2，4]-噻二唑-5-氧代-3-基、[1，2，3，5]氧杂噻二唑-2-氧代-4-基或吡啶-3-基；条件是，当G为吡啶-3-基且R3为氢时，R4不为氢；且当G为N，N-二乙氨基羰基且R3为甲基时，R4不为氢；R1为氢、甲基或乙基；R2为选自氢、C1-4烷烃基和苯基的取代基；其中C1-4烷烃基任选被1至3个独立选自以下的取代基取代苯基、甲氧基、羟基和2，6-二甲基-苯氧基；其中R2的任何包含苯基的取代基任选被1至3个独立选自以下的取代基取代C1-6烷烃基、C1-6烷烃基氧基、氟基和羟基；或者R1和R2以及其所连接的氮一起构成吡咯烷基环或哌啶基环，其中所述吡咯烷基或哌啶基任选被选自以下的取代基取代C1-3烷烃基和羟基；R3为选自以下的取代基氢、苯并[1，3]间二氧杂环戊烯基-5-基甲基、1-H-咪唑-4-基甲基、呋喃-3-基甲基、吡啶-2-基甲基和苯基亚氨基甲基；R4为独立选自以下的取代基氢、甲基、甲氧基、溴基、氟基、羟基、α′-或β′-苯基、α′-或β′-吡啶基和α′-或β′-呋喃基；A为CH2CH2；Y为O或S；且Z为O或NH。
本发明再一实施方案涉及结构式(I)化合物，其中R4优选在结构式(I)的α′-或β′-位上取代。
本发明再一实施方案涉及结构式(I)化合物及其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、溶剂化物和药物学上可接受的盐，其中 G为-C(Z)N(R1)R2、苯基，或选自以下的杂环四唑基、二唑基、呋喃基、喹啉基、噻吩基和吡啶基；其中G的苯基和杂环任选被1至3个独立选自以下的取代基取代C1-8烷烃基、C1-8烷烃基氧基、羟基(C1-8)烷烃基、羧基(C1-8)烷烃基、C1-8烷烃基羰基氨基、卤素、羟基、氰基、氧代基、硫代基、氨基、C1-6烷烃基氨基、二(C1-6烷烃基)氨基、C1-8烷烃基硫基、氨基羰基、氨基硫代羰基、C1-8烷烃基氨基羰基、二(C1-8烷烃基)氨基羰基和C1-6烷烃基氧基羰基氨基； R1为C1-4烷烃基或氢； R2为氢或任选被苯基取代的C1-4烷烃基； 或者R1和R2以及其所连接的氮一起构成任选被羟基取代的吡咯烷基环； Z为NH或氧； R3为吡啶基(C1-8)烷烃基、呋喃基(C1-8)烷烃基、C1-8烷烃基、氢、C2-8烯基、噻吩基(C1-8)烷烃基、咪唑基(C1-8)烷烃基、苯基(C1-8)烷烃基或噻唑基(C1-8)烷烃基； R4为1至3个选自以下的取代基氢、C1-6烷烃基、C1-6烷烃基氧基、羟基、卤素、氨基羰基和苯基； R5为氢； A为CH2CH2； Y为O； Z为O或NH。
本发明再一实施方案涉及结构式(I)化合物及其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、溶剂化物和药物学上可接受的盐，其中 G为-C(Z)N(R1)R2、四唑基、呋喃基、喹啉基、噻吩基、吡啶基、任选被氧代基取代的二唑基，或任选被(C1-8)烷烃基羰基氨基取代的苯基； R1为C1-4烷烃基或氢； R2为氢或C1-4烷烃基； 或者R1和R2以及其所连接的氮一起构成任选被羟基取代的吡咯烷基环； Z为NH或氧； R3为吡啶基(C1-8)烷烃基、呋喃基(C1-8)烷烃基、C1-8烷烃基、氢、C2-8烯基、噻吩基(C1-8)烷烃基、咪唑基(C1-8)烷烃基或苯基(C1-8)烷烃基； R4为1至3个选自以下的取代基氢、羟基、甲基、甲氧基、苯基、溴基、氟基和氯基； R5为氢； A为CH2CH2； Y为O； Z为O或NH。
本发明再一实施方案涉及结构式(I)化合物及其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、溶剂化物和药物学上可接受的盐，其中 G为-C(Z)N(R1)R2、1H-四唑-4-基、4H-[1，2，4]-二唑-5-氧代-3-基；2-甲基羰基氨基苯基、3-呋喃基、喹啉-3-基、噻吩-3-基、吡啶-3-基或吡啶-4-基， R1为氢、乙基或甲基， R2为甲基、乙基、苯乙基或氢； 或者R1和R2以及其所连接的氮一起构成吡咯烷-1-基、3-羟基吡咯烷-1-基或3-(S)-羟基吡咯烷-1-基； Z为NH或氧； R3为吡啶-2-基甲基、呋喃-3-基甲基、甲基、氢、3-甲基-2-丁烯基、噻吩-2-基甲基、2-丙烯基、1H-咪唑-2-基甲基、2-苯乙基、噻唑-2-基甲基、苯甲基或烯丙基； R4为1至3个选自以下的取代基氢、羟基、甲基、甲氧基、苯基、溴基、氟基和氯基； R5为氢； A为CH2CH2； Y为O； Z为O或NH。
本发明再一实施方案涉及结构式(I)化合物及其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、溶剂化物和药物学上可接受的盐，其中 G为-C(Z)N(R1)R2、1H-四唑-4-基、4H-[1，2，4]-二唑-5-氧代-3-基；2-甲基羰基氨基苯基、3-呋喃基、喹啉-3-基、噻吩-3-基、吡啶-3-基或吡啶-4-基， R1为氢或乙基； R2为氢或乙基； 或者R1和R2以及其所连接的氮一起构成3-羟基吡咯烷-1-基； Z为NH或氧； R3为吡啶-2-基甲基、呋喃-3-基甲基、呋喃-2-基甲基、甲基、氢、3-甲基-2-丁烯基、噻吩-2-基甲基、2-丙烯基、1H-咪唑-2-基甲基、2-苯乙基、噻唑-2-基甲基、烯丙基或苯甲基； R4为氢、甲氧基或羟基； R5为氢； A为CH2CH2； Y为O； Z为O或NH。
在结构式(I)的某些实施方案中，R1和R2以及其所连接的氮一起构成5至7元的环杂烷基，该环杂烷基任选被1至3个独立选自以下的取代基取代C1-8烷烃基、羟基(C1-8)烷烃基、羟基、氨基、C1-6烷烃基氨基、二(C1-6烷烃基)氨基和卤素；Z为氧。
在结构式(I)的某些实施例中，当R1和R2以及其所连接的氮一起构成任选被羟基取代的吡咯烷基环时，Z为氧。
本发明再一实施方案涉及包含选自以下化合物的组合物 1)结构式(I)化合物，其中G为N，N-二乙基氨基羰基；R3为1H-咪唑-2-基-甲基；R4为α′-羟基；R5为H；Y为O；且A为-CH2CH2-； 2)结构式(I)化合物，其中G为N，N-二乙基氨基羰基；R3为呋喃-3-基-甲基；R4为α′-羟基；R5为H；Y为O；且A为-CH2CH2-； 3)结构式(I)化合物，其中G为N，N-二乙基氨基羰基；R3为H；R4为α′-羟基；R5为H；Y为O；且A为-CH2CH2-； 4)结构式(I)化合物，其中G为N，N-二乙基氨基羰基；R3为H；R4为α′-甲氧基；R5为H；Y为O；且A为-CH2CH2-； 5)结构式(I)化合物，其中G为N，N-二乙基氨基羰基；R3为吡啶-2-基-甲基；R4为H；R5为H；Y为O；且A为-CH2CH2-； 6)结构式(I)化合物，其中G为N，N-二乙基氨基羰基；R3为呋喃-3-基-甲基；R4为H；R5为H；Y为O；且A为-CH2CH2-； 7)结构式(I)化合物，其中G为N，N-二乙基氨基羰基；R3为噻吩-2-基-甲基；R4为H；R5为H；Y为O；且A为-CH2CH2-； 8)结构式(I)化合物，其中G为N，N-二乙基氨基羰基；R3为苯甲基；R4为H；R5为H；Y为O；且A为-CH2CH2-； 9)结构式(I)化合物，其中G为吡啶-3-基；R3为呋喃-3-基-甲基；R4为H；R5为H；Y为O；且A为-CH2CH2-； 10)结构式(I)化合物，其中G为N，N-二乙基氨基羰基；R3为呋喃-2-基甲基；R4为H；R5为H；Y为O；且A为-CH2CH2-； 11)结构式(I)化合物，其中G为N，N-二乙基氨基羰基；R3为H；R4为α′-甲基；R5为H；Y为O；且A为-CH2CH2-； 12)结构式(I)化合物，其中G为N，N-二乙基氨基羰基；R3为H；R4为α′-苯基；R5为H；Y为O；且A为-CH2CH2-； 13)结构式(I)化合物，其中G为N，N-二乙基氨基羰基；R3为H；R4为H；R5为H；Y为O；且A为-CH2CH2-； 14)结构式(I)化合物，其中G为N，N-二乙基氨基羰基；R3为H；R4为H；R5为H；Y为O；且A为-CH2CH2-； 15)结构式(I)化合物，其中G为N，N-二乙基氨基羰基；R3为H；R4为β″-溴基；R5为H；Y为O；且A为-CH2CH2-； 16)结构式(I)化合物，其中G为N，N-二乙基氨基羰基；R3为H；R4为H；R5为H；Y为O；且A为-CH2CH2-； 17)结构式(I)化合物，其中G为N，N-二乙基氨基羰基；R3为H；R4为α′-氯基；R5为H；Y为O；且A为-CH2CH2-； 18)结构式(I)化合物，其中G为N，N-二乙基氨基羰基；R3为H；R4为β″-氟基；R5为H；Y为O；且A为-CH2CH2-； 19)结构式(I)化合物，其中G为2-甲基羰基氨基-苯基；R3为H；R4为H；R5为H；Y为O；且A为-CH2CH2-；和 20)结构式(I)化合物，其中G为吡咯烷-1-基；R3为H；R4为H；R5为H；Y为O；且A为-CH2CH2-； 本发明再一实施方案涉及选自以下的化合物及其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、溶剂化物和药物学上可接受的盐和包含上述化合物及其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、溶剂化物和药物学上可接受的盐的组合物 9-(8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-9H-呫吨-3-N，N-二乙基-甲酰胺； 9-(8-呋喃-3-基甲基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-亚基)-9H-呫吨-3-N，N-二乙基-甲酰胺； 9-(8-苯甲基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-9H-呫吨-3-N，N-二乙基-甲酰胺； 9-(8-苯乙基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-9H-呫吨-3-N，N-二乙基-甲酰胺； 9-(8-呋喃-2-基甲基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-9H-呫吨-3-N，N-二乙基-甲酰胺； 9-(8-噻吩-2-基甲基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-9H-呫吨-3-N，N-二乙基-甲酰胺； 9-(8-吡啶-2-基甲基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-9H-呫吨-3-N，N-二乙基-甲酰胺； 9-[8-(1H-咪唑-2-基甲基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基]-9H-呫吨-3-N，N-二乙基-甲酰胺； 9-(8-甲基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-9H-呫吨-3-N，N-二乙基-甲酰胺； 3-(3-吡啶-3-基-9H-呫吨-9-基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷； 8-呋喃-3-基甲基-3-(3-吡啶-3-基-9H-呫吨-9-基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷； 3-(3-呋喃-3-基-9H-呫吨-9-基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷； 3-(3-噻吩-3-基-9H-呫吨-9-基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷； N-{2-[9-(8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-9H-呫吨-3-基]-苯基}-乙酰胺； 3-[9-(8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-9H-呫吨-3-基]-喹啉； 3-(3-吡啶-3-基-9H-呫吨-9-基)-8-噻吩-2-基甲基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷； 8-吡啶-2-基甲基-3-(3-吡啶-3-基-9H-呫吨-9-基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷； 8-苯甲基-3-(3-吡啶-3-基-9H-呫吨-9-基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷； 8-苯乙基-3-(3-吡啶-3-基-9H-呫吨-9-基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷； N-{2-[9-(8-呋喃-3-基甲基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-9H-呫吨-3-基]-苯基}-乙酰胺； N-{2-[9-(8-噻吩-2-基甲基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-9H-呫吨-3-基]-苯基}-乙酰胺； N-{2-[9-(8-吡啶-2-基甲基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-9H-呫吨-3-基]-苯基}-乙酰胺； N-{2-[9-(8-苯甲基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-9H-呫吨-3-基]-苯基}-乙酰胺； N-{2-[9-(8-苯乙基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-9H-呫吨-3-基]-苯基}-乙酰胺； N-{2-[9-(8-烯丙基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-9H-呫吨-3-基]-苯基}-乙酰胺； 3-(3-吡啶-4-基-9H-呫吨-9-基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷； 3-(3-吡啶-4-基-9H-呫吨-9-基)-8-噻吩-2-基甲基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷； 8-吡啶-2-基甲基-3-(3-吡啶-4-基-9H-呫吨-9-基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷； 8-苯甲基-3-(3-吡啶-4-基-9H-呫吨-9-基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷； 8-苯乙基-3-(3-吡啶-4-基-9H-呫吨-9-基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷； 8-呋喃-3-基甲基-3-(3-吡啶-4-基-9H-呫吨-9-基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷； 8-(1H-咪唑-2-基甲基)-3-(3-吡啶-3-基-9H-呫吨-9-基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷； 9-(8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-5-甲氧基-9H-呫吨-3-N，N-二乙基-甲酰胺； 9-(8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-5-羟基-9H-呫吨-3-N，N-二乙基-甲酰胺； 9-(8-呋喃-3-基甲基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-5-羟基-9H-呫吨-3-N，N-二乙基-甲酰胺； 5-羟基-9-[8-(1H-咪唑-2-基甲基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基]-9H-呫吨-3-N，N-二乙基-甲酰胺； 9-(8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-5-苯基-9H-呫吨-3-N，N-二乙基-甲酰胺； 9-(8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-7-氟-9H-呫吨-3-N，N-二乙基-甲酰胺； 9-(8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-7-溴-9H-呫吨-3-N，N-二乙基-甲酰胺； [9-(8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-9H-呫吨-3-基]-吡咯烷-1-基-甲酮； 9-(8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-5-甲基-9H-呫吨-3-N，N-二乙基-甲酰胺； 9-(8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-5-氯-9H-呫吨-3-N，N-二乙基-甲酰胺； 3-[3-(1H-四唑-5-基)-9H-呫吨-9-基]-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷； 8-呋喃-3-基甲基-3-[3-(1H-四唑-5-基)-9H-呫吨-9-基]-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷； 3-[3-(1H-四唑-5-基)-9H-呫吨-9-基]-8-噻吩-2-基甲基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷； 8-吡啶-2-基甲基-3-[3-(1H-四唑-5-基)-9H-呫吨-9-基]-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷； 8-苯甲基-3-[3-(1H-四唑-5-基)-9H-呫吨-9-基]-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷； 8-苯乙基-3-[3-(1H-四唑-5-基)-9H-呫吨-9-基]-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷； 3-(5-甲氧基-3-吡啶-3-基-9H-呫吨-9-基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷； 9-(8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-6-吡啶-3-基-9H-呫吨-4-酚； 9-(8-呋喃-3-基甲基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-6-吡啶-3-基-9H-呫吨-4-酚； 6-吡啶-3-基-9-(8-噻吩-2-基甲基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-9H-呫吨-4-酚； 6-吡啶-3-基-9-(8-吡啶-2-基甲基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-9H-呫吨-4-酚； 9-(8-苯甲基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-6-吡啶-3-基-9H-呫吨-4-酚； 9-(8-苯乙基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-6-吡啶-3-基-9H-呫吨-4-酚； 3-(3-溴-5-甲氧基-9H-呫吨-9-基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷； N-{2-[9-(8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-5-甲氧基-9H-呫吨-3-基]-苯基}-乙酰胺； N-{2-[9-(8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-5-羟基-9H-呫吨-3-基]-苯基}-乙酰胺； N-{2-[9-(8-呋喃-3-基甲基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-5-羟基-9H-呫吨-3-基]-苯基}-乙酰胺； N-{2-[5-羟基-9-(8-噻吩-2-基甲基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-9H-呫吨-3-基]-苯基}-乙酰胺； N-{2-[5-羟基-9-(8-吡啶-2-基甲基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-9H-呫吨-3-基]-苯基}-乙酰胺； N-{2-[9-(8-苯甲基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-5-羟基-9H-呫吨-3-基]-苯基}-乙酰胺； N-{2-[5-羟基-9-(8-噻吩-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-9H-呫吨-3-基]-苯基}-乙酰胺； N-(2-{5-羟基-9-[8-(1H-咪唑-2-基甲基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基]-9H-呫吨-3-基}-苯基)-乙酰胺； 9-(8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-N，N-二乙基-9H-呫吨-3-甲脒； N，N-二乙基-9-(8-呋喃-3-基甲基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-9H-呫吨-3-甲脒； N，N-二乙基-9-(8-噻吩-2-基甲基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-9H-呫吨-3-甲脒； N，N-二乙基-9-(8-吡啶-2-基甲基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-9H-呫吨-3-甲脒； 9-(8-苯甲基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-N，N-二乙基-9H-呫吨-3-甲脒； N，N-二乙基-9-(8-苯乙基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-9H-呫吨-3-甲脒； 3-(9-哌啶-4-基-9H-呫吨-3-基)-4H-[1，2，4]二唑-5-酮； 3-[9-(1-呋喃-3-基甲基-哌啶-4-基)-9H-呫吨-3-基]-4H-[1，2，4]二唑-5-酮； 3-[9-(8-吡啶-2-基甲基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-9H-呫吨-3-基)-4H-[1，2，4]二唑-5-酮； [9-(8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-9H-呫吨-3-基]-(3-羟基-吡咯烷-1-基)-甲酮； [9-(8-呋喃-3-基甲基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-9H-呫吨-3-基]-(3-羟基-吡咯烷-1-基)-甲酮； (3-羟基-吡咯烷-1-基)-[9-(8-噻吩-2-基甲基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-9H-呫吨-3-基]-甲酮； (3-羟基-吡咯烷-1-基)-[9-(8-吡啶-2-基甲基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-9H-呫吨-3-基]-甲酮； [9-(8-苯甲基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-9H-呫吨-3-基]-(3-羟基-吡咯烷-1-基)-甲酮； (3-羟基-吡咯烷-1-基)-[9-(8-苯乙基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-9H-呫吨-3-基]-甲酮。
本发明再一个实施方案为包含结构式(I)化合物的右旋对映异构体的组合物，其中所述组合物基本不含所述化合物的左旋异构体。在本文中，基本不含是指下式的左旋异构体计算值小于25％，优选小于10％、更优选小于5％、甚至更优选小于2％以及甚至更优选小于1％
本发明再一个实施方案为包含结构式(I)化合物的左旋对映异构体的组合物，其中所述组合物基本不含所述化合物的右旋异构体。在本文中，基本不含是指下式的右旋异构体计算值小于25％，优选小于10％、更优选小于5％、甚至更优选小于2％以及甚至更优选小于1％
在某些实施方案中，本发明提供了结构式(I)化合物的内型异构体，其中所述化合物基本不含所述化合物的外型异构体。在某些实施方案中，本发明提供了包含结构式(I)化合物的内型异构体的组合物，其中所述组合物基本不含所述化合物的外型异构体。在此处，基本不含是指外型异构体含量25％，优选小于10％、更优选小于5％、甚至更优选小于2％以及甚至更优选小于1％。
在某些实施方案中，本发明提供了结构式(I)化合物的外型异构体，其中所述化合物基本不含所述化合物的内型异构体。在某些实施方案中，本发明提供了包含结构式(I)化合物的外型异构体的组合物，其中所述组合物基本不含所述化合物的内型异构体。在此处，基本不含是指内型异构体含量小于25％，优选小于10％、更优选小于5％、甚至更优选小于2％以及甚至更优选小于1％。
在其它实施方案中，本发明的组合物包含结构式(I)化合物的内型异构体和外型异构体的混合物。
本发明化合物也可以药物学上可接受盐的形式存在。对于医学用途，本发明化合物的盐是指无毒的“药物学上可接受的盐”(参见International J. Pharm.，1986，33，201-217；J. Pharm.Sci.，1997(Jan)，66，l，1)。然而，其它本领域技术人员已知的盐仍然可以用于制备本发明化合物或它们的药物学上可接受的盐。典型的有机酸或无机酸包括但不限于盐酸、氢溴酸、氢碘酸、高氯酸、硫酸、硝酸、磷酸、乙酸、丙酸、乙醇酸、乳酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、苦杏仁酸、甲磺酸、羟基乙磺酸、苯磺酸、草酸、扑酸、2-萘磺酸、对甲苯磺酸、环己烷氨基磺酸、水杨酸、糖精酸或三氟醋酸。典型的有机碱或无机碱包括但不限于碱性盐或阳离子盐，例如苄星、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、甲萄胺、普鲁卡因、铝、钙、锂、镁、钾、钠和锌。
本发明包括本发明化合物的前体药物。通常，这样的前体药物为在活体内易于转化为所需化合物的官能衍生物。因此，在本发明治疗方法中，术语“给予”包括使用公开的具体化合物或者使用虽不是具体公开但在其给予患者后能在体内转化为本发明特定化合物的化合物以治疗所述各种疾病。合适前体药物衍生物的选择和制备的常规方法参见，例如“Design of Prodrugs”，ed.H.Bundgaard，Elsevier，1985。
本发明化合物具有至少一个手性中心时，它们可相应地以对映异构体存在。本发明化合物具有2个或2个以上手性中心时，它们还可能存在非对映异构体。应当理解的是，所有这样的异构体及其混合物属于本发明范畴。此外，本发明化合物的某些晶形可能是多晶形，而这样的多晶形物也属于本发明范畴。另外，某些化合物可与水(即水合物)或常规有机溶剂形成溶剂化物，这样的溶剂化物也属于本发明范畴。
对于本发明化合物制备过程中产生的立体异构体混合物，用常规技术(例如制备型色谱法)可分离这些异构体。本发明化合物可以制备为外消旋形式，或者各个对映异构体可通过对映体专一性合成法或拆分法制备。这些化合物可用标准方法拆分为它们的单独对映异构体，例如，首先用旋光性酸(例如(-)-二-对甲苯甲酰基-d-酒石酸和/或(+)-二-对甲苯甲酰基-1-酒石酸)成盐而形成非对映体对，然后分步结晶，最后再生游离碱。这些化合物也可如下拆分首先形成非对映体酯或酰胺，然后色谱分离，最后去除手性助剂。或者，这些化合物可通过手性HPLC柱拆分。
在制备本发明化合物的任何过程中，对所涉及的任何分子的敏感性或反应性基团进行保护是必要的和/或可取的。可用常规保护基方法进行保护，例如参见Protective Groups in Organic Chemistry ed.J.F.W.McOmie，Plenum Press，1973；以及T.W.Greene&P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，John Wiley & Sons，1991。在后期适当的时候，用本领域已知方法可除去这些保护基。
虽然本发明化合物(包括它们的药物学上可接受的盐和药物学上可接受的溶剂化物)可单独给予，但它们通常与根据给药途径和标准药理学或兽医学实践选取的药用载体、赋形剂或稀释剂混合给予。因此，本发明涉及药用和兽用组合物，其包含结构式(I)化合物和一种或多种药物学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。
举例来讲，在本发明药用和兽用组合物中，本发明化合物可与任何合适的粘合剂、润滑剂、悬浮剂、包衣剂和/或增溶剂混合。
只要合适，化合物片剂或胶囊剂可以一次给予一片(粒)、二片(粒)或更多。还可以给予化合物的持续释放制剂。
或者，通结构式(I)化合物可通过吸入给药或者以栓剂或阴道栓剂形式给药，或者它们可以以下形式局部应用洗剂、溶液剂、霜剂、软膏剂或撒布粉。透皮给予的替代方法是使用皮肤贴剂。例如，它们可掺入聚乙二醇或液体石蜡的水乳状液组成的霜剂。它们也可以1至10％(重量)浓度掺入白蜡或白软石蜡碱组成的软膏剂，需要时一起掺入稳定剂和防腐剂等。
对于某些应用，优选组合物以包含赋形剂(例如淀粉或乳糖)的片剂形式口服给予，或者以胶囊剂或卵形剂(ovule)单独或者与赋形剂混合的形式给予，或者以包含调味剂或着色剂的酏剂、溶液剂或混悬剂形式给予。
组合物(以及单独的化合物)还可肠胃外注射，例如阴茎海绵体内、静脉内、肌内或皮下。在这种情形下，组合物应包含合适的载体或稀释剂。
肠胃外给药时，组合物最好以无菌水溶液剂形式使用，所述溶液剂可包含其它物质(例如足够的盐或单糖)以配制血液的等渗溶液。
口腔和舌下给药时，组合物可以常规方法配制的片剂或锭剂形式给予。
进一步举例来讲，根据常规制药配制技术充分混合一种或多种本发明化合物以及药用载体，可以制备包含一种或多种用作有效成分的本发明化合物的药用和兽用组合物。载体可根据所需的给药途径(例如口服、肠胃外)使用不同形式。因此对于液体口服制剂(例如混悬剂、酏剂和溶液剂)，合适的载体和添加剂包括水、二元醇、油类、一元醇、调味剂、防腐剂、稳定剂、着色剂等；对于固体口服制剂(例如散剂、胶囊剂和片剂)，合适的载体和添加剂包括淀粉、糖、稀释剂、制粒剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂等。固体口服制剂也可用糖类物质包衣或肠包衣以调控主要位置的吸收。肠胃外给药时，载体通常包括无菌水，也可加入其它成分以增加溶解度或防腐。注射用混悬剂或溶液剂也可利用水性载体和适当的添加剂制备。
方便的是，本发明化合物可以单一日剂量给予，或者将总日剂量分2至4次/日给予。此外，本发明化合物可经局部使用合适的鼻内载体以鼻内剂型给药，或者用本领域技术人员熟知的透皮贴形式给药。对于透皮传输系统形式给药，剂量给予在整个给药方案中当然是连续性而不是间歇性的。
本领域技术人员也很清楚，本发明活性化合物或其药用组合物的治疗有效剂量应根据所需效果而变化。因此，本领域技术人员可迅速确定应当给予的最佳剂量，并且根据所使用的具体化合物、给药方式、制剂效力以及疾病的发展程度调整剂量。另外，必须根据受治疗的具体患者的相关因素(包括患者的年龄、体重、饮食和给药时间)将剂量调整到合适水平。因此上述剂量为平常情形下的举例。个别情形当然会有较高或较低的剂量范围，这样的剂量范围属于本发明范畴。
每当患者需要使用本发明化合物作为止痛剂时，本发明化合物可以任何前述组合物形式和剂量方案给予，或者按照本领域确定的那些组合物和剂量方案给予。
本发明还提供药用或兽用药包或药盒，其包含一个或多个填充本发明一种或多种成分的药用和兽用组合物的容器。任选与这样的容器一起给出说明书(其符合管理药品或生物制品的制造、使用或销售的政府机构的规定格式)，说明管理制造、使用或销售的政府机构批准人用给药。
本发明化合物可以镇痛有效剂量给药以治疗温血动物(例如人)的轻度至重度疼痛。在普通人(70公斤)1至4次/天的给药方案中，剂量范围为约0.1毫克至15,000毫克有效成分，优选约50毫克至3500毫克，或者更优选约100毫克至1000毫克有效成分；但是本领域技术人员知道，本发明活性化合物的治疗有效剂量应根据所治疗的疼痛类型变化。
优选口服给药的药用组合物为片剂，所述片剂包含0.01、10.0、50.0、100、150、200、250和500毫克有效成分，根据所治疗患者的症状调节剂量。
本发明范围的疼痛的实例包括但不限于炎症性疼痛、中枢性疼痛、外周性疼痛、内脏疼痛、结构性或软组织损伤相关性疼痛、进行性疾病相关性疼痛、神经病性疼痛以及急性疼痛(由例如急性损伤、外伤或手术引起)和慢性疼痛(由例如头痛以及由神经病、中风后遗症、癌症和偏头痛引起)。
本发明化合物还可用作免疫抑制剂、抗炎药物、治疗和预防神经病和精神病(例如抑郁症和帕金森氏病)的药物、治疗泌尿系统疾病和生殖系统疾病的药物(例如尿失禁和早泄)、治疗药物滥用和酒精滥用的药物、治疗胃炎和腹泻的药物、心血管药物和心脏保护药物以及治疗呼吸道疾病的药物。
本发明化合物还用于治疗以下疾病引起的疼痛骨关节炎、类风湿性关节炎、纤维肌痛(fibromyalgia)、偏头痛、头痛、牙痛、烧伤、晒伤、蛇咬伤(特别是毒蛇咬伤)、蜘蛛咬伤、昆虫螫伤、神经原性膀胱、良性前列腺肥大、间质性膀胱炎、鼻炎、接触性皮炎/过敏、痒病、湿疹、咽炎、粘膜炎、肠炎、蜂窝织炎、灼痛、坐骨神经炎、下颌关节神经痛、周围神经炎、多神经炎、残肢疼痛、幻肢疼痛、术后肠梗阻、胆囊炎、乳房切除术后疼痛综合征、口部神经性疼痛、夏科氏痛、反射交感性营养不良、格巴二氏综合征、感觉异常性股痛、灼口综合征、疱疹后神经痛(post-herpetic neuralgia)、三叉神经痛、丛集性头痛、偏头痛、周围神经病、双侧性周围神经病、糖尿病性神经病、带状疱疹后神经痛(postherpetic neuralgia)、三叉神经痛、视神经炎、发热后神经炎、游走性神经炎、节段性神经炎、轴节性神经炎、神经元炎、颈臂神经痛、脑神经痛、膝状神经节神经痛、舌咽神经痛、偏头痛性神经痛、特发性神经痛、肋间神经痛、乳房神经痛、摩顿氏神经痛、鼻睫部神经痛、枕神经痛、红斑性肢痛病、斯路德氏神经痛、蝶腭神经痛、眶上神经痛、翼管神经痛、炎症性肠病、肠易激综合症、窦性头痛、紧张性头痛、阵痛、肠病、肠易激综合症、窦性头痛、紧张性头痛、阵痛、分娩、痛经和癌症。
使用本发明化合物治疗例如上述疾病或病症时，本领域技术人员可使用建立的动物模型确定治疗有效量。普通人(70公斤)1至4次/天给予的有效成分的剂量范围可能为约0.01毫克至15,000毫克。
通用合成方法 本发明代表性化合物可根据下面介绍的通用合成方法合成，而且接下来的流程举例说明了这些方法。因为流程为举例性说明，所以本发明不因下述化学反应和条件而受到限制。本领域技术人员公知如何制备流程中使用的各种起始原料。
流程1和2举例性说明了如何制备本发明化合物。两个流程以同一总体方案进行。在阶段1，用连接基-Y-连接两个苯环制备中间体1A和1B。连接基-Y-可为氧或硫。一个苯环带有基团Q，该基团易于转化为这里所述的取代基G。这样的Q基团的实例为氟基、溴基、氰基、碘、羧基或三氟甲磺酰基氧基。一个苯环必须带有与连接基-Y-相邻位置上的羧酸或者羧酸的前体。流程1和2的区别在于流程1的羧酸在有Q基的苯环上(1A)，而流程2的羧酸官能团在没有Q基的苯环上(1B)。
流程1
流程2
在阶段1，在两个单环中间体之间构建连接基-Y-。在流程1的阶段1，可用苯酚盐或苯硫酚盐int 1通过亲核芳族置换，置换中间体int 2(其中Q′为很容易转化为羧酸的吸电子基团，例如氰基或烷氧羰基)的氟形成桥。然后int 3与碱金属氢氧化物水解获得1A化合物。
流程1，阶段1
为了制备1B化合物，可用苯酚盐或苯硫酚盐(int 4)通过亲核芳族置换，置换中间体int 5的氟构建桥。然后int 6与碱金属氢氧化物水解获得1B化合物。
流程2，阶段1
在阶段1之后，两个流程相同。在阶段2，用例如BF3·Et2O-三氟乙酸或多磷酸将化合物1A和1B环酰化，将其转化为酮2。或者该环化通过用例如亚硫酰氯将酸1A和1B转化为酰基氯完成，然后在存在路易斯酸例如氯化铝下进行Friedel-Crafts环闭合。
另外，阶段1和2可反过来进行以获得化合物2，准备进入阶段3。例如，甲醚(int 7)与适当取代的酰基氯(int 8)Friedel-Crafts酰化，获得酮(int 9)，它同时在反应条件下脱甲基。接下来通过亲核芳族置换形成桥-Y-，获得化合物2，准备进入阶段3。
流程3，阶段1和2
在阶段3，将化合物2的Q官能团转化为G基团，该G基团可以是-C(Z)N(R1)R2、芳基取代基，或者如这里所述的适当杂环，以获得结构式3的化合物。在化合物2的Q官能团为卤素或者三氟甲磺酰基氧基时，可以用一氧化碳、脂肪醇、三烷烃基胺和钯催化剂例如双(三苯基膦)二氯化钯(II)，通过烷氧基羰基化将其转化为酯。随后，在Q为酯时，该酯可水解为羧酸。然后可以使该羧酸分别与氨、伯胺或仲胺偶合构成伯酰胺、仲酰胺或叔酰胺。或者，羧酸至酰胺的转化可如下进行用亚硫酰氯、草酰氯或类似物产生酰基氯，然后在碱金属氢氧化物存在下用氨或胺进行Schotten-Baumann反应。或者，羧酸至酰胺的转化可通过使用肽偶合剂(如1，3-双环己基碳二亚胺(DCC)、O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)、O-苯并三唑-1-基-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯(HBTU)或类似物)进行。或者，酯可与二甲基氨基铝反应直接转化为酰胺。
经过酯制备化合物3的替代方法是通过腈将Q基转化为取代基G(其中G为脒基或杂环)。用Zn(CN)2和钯催化剂例如(Ph3P)4Pd处理化合物2(当Q为溴基或者三氟甲磺酰基氧基时)可合成腈，或者用CuCN于高温处理化合物2合成腈。为合成脒基官能团，在碱性条件下用羟胺处理腈得到肟。在微波照射下，用伯胺或仲胺、CuCl和碱金属碳酸盐在醇性溶剂中处理肟得到本发明的脒基化合物。可使用CEM Discover或者Personal Chemistry Smith Synthesizer微波仪进行微波加速反应。在制备其中G为杂环的化合物时，上述肟是助成的。使用本领域技术人员公知的多种亲电子试剂，可以环化肟得到本发明的杂环。例如，肟与CDI反应得到二唑酮，用TCDI处理肟得到相应的二唑硫酮。同样地，在叔胺存在下用亚硫酰氯处理肟得到本发明的氧杂噻二唑。
或者，Q为卤素原子或三氟甲磺酰基氧基的化合物可参与过渡金属元素介导的偶合反应，例如Suzuki、Stille或Negishi反应。
为了进行阶段4，使9-氮杂双环[3.3.1]亚壬基或8-氮杂双环[3.2.1]亚辛基官能团与三环系连接(置换酮)获得4型化合物。该转化可如下进行通过低价钛试剂(例如四氯化钛与锌粉加成获得的试剂)进行酮3与9-氮杂双环[3.3.1]壬-3-酮或8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-酮的McMurray缩合反应。或者，可将3-(9-氮杂双环[3.3.1]壬基)卤化镁或3-(8-氮杂双环[3.2.1]辛基)卤化镁加入酮，获得甲醇。将这样的甲醇与酸性试剂(例如甲酸、硫酸或三氟乙酸)脱水获得4型化合物。
如果需要，阶段3和4的操作可以相反的顺序进行。如流程1和2所示，化合物4的氮原子可带有基团P。这种基团可为烷烃基、烯基或芳烷烃基，在这些情形下，它们为本发明治疗用途产品。基团P还可为三氟甲基羰基、烷氧基羰基或芳烷氧基羰基。
可还原化合物4的烯烃获得相应的烷烃(阶段5)。进行这种转化可通过用碘化氢在氯仿中或者碘化三甲基硅烷和乙醇的混合物在氯仿中处理化合物4，获得化合物5。可除去基团P制备游离胺6(阶段6)。可使用某些酸性试剂(例如溴化氢)或碘化三甲基硅烷进行这种转化。或者，当P为三氟甲基羰基时，可使用碱性试剂(例如醇性溶剂中的碳酸钾)除去P。带有易于断裂基团(例如甲基、烯丙基或苯甲基)的5型化合物可用氯甲酸烷烃基酯(例如氯甲酸乙酯或氯甲酸1-氯乙酯)处理从而转化为上述烷氧基羰基衍生物。
阶段5和6可以反过来进行，获得化合物6。在这种情形下，如上所述的除去基团P在还原烯烃之前进行。
最后，如阶段7所示，叔胺6可转化为结构式7的化合物。这些转化可用羰基化合物和还原剂(例如硼氢化钠、氰基硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠或四甲基三乙酰氧基硼氢化铵)通过还原性烷基化进行。或者，可用适当的烷基化试剂(例如卤化物或甲苯磺酸酯型取代的烷烃基、烯基或芳烷基)和有机碱或无机碱来处理结构式6的胺。
最后，也可通过以下顺序进行阶段5至7从而使化合物4转化为化合物7阶段6，然后是阶段7，然后是阶段5。在这种情形下，在引入R3之前用上述方法除去基团P。最后的步骤包括还原烯烃获得结构式(I)相应的饱和碳-碳键。
所需的本发明终产物可包括R4的化学修饰。这样的转化可包括用试剂(例如三卤化硼)脱烷基化低级烷基醚，获得相应的醇。R4为卤素原子的化合物可参与过渡金属元素介导的偶合反应，例如Suzuki、Stille或Negishi反应。
在阶段4、5或6后，可通过手性固定相色谱法将手性的结构式(I)化合物分离为它们的对映异构体。或者，5、6和7型碱性化合物可通过与手性酸混合转化为非对映异构盐，然后通过分级结晶法拆分为它们的对映异构体。
通常优选将每个反应步骤相应的产物从反应混合物的其它成分中分离，并在用作后来步骤的起始原料前将其提纯。典型的分离方法包括蒸发、萃取、沉淀和过滤。典型的提纯方法包括柱色谱法(Still，W.C.et.al.，J. Org.Chem.1978，43，2921)、薄层色谱法、结晶和蒸馏。最终产品、中间体和起始原料的结构通过分光镜分析法、光谱测定法和分析法确认，包括核磁共振(NMR)、质谱法(MS)和液相色谱法(HPLC)。在制备本发明化合物的说明中，乙醚、四氢呋喃和二氧六环为一般实施例的醚性溶剂；苯、甲苯、己烷和环己烷为典型的烃溶剂，而二氯甲烷和二氯乙烷为代表性的卤代烃溶剂。在产物分离为酸加成盐的情形下，游离碱可通过本领域技术人员已知的方法获得。在产物分离为酸加成盐的情形下，所述盐可包含1当量或几当量所述酸。本发明化合物的对映异构体可用手性HPLC分离。
本发明代表性化合物可根据上述通用合成法合成，在其后的流程中进行了更具体的举例说明。由于流程为举例性说明，所以本发明的化学反应和条件不应当对本发明构成限制。本领域技术人员公知如何制备流程中使用的各种起始原料。
缩写词 CDI ＝1，1′-羰基二咪唑 DBN ＝1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯 DMF ＝N，N-二甲基甲酰胺 dppf ＝二苯基膦二茂铁 Et ＝乙基 h＝小时 HBTU ＝O-苯并三唑-1-基-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯 Me ＝甲基 min ＝分钟 TCDI ＝1，1′-硫代羰基二咪唑 PPA ＝多磷酸 t-Boc＝叔-丁氧基羰基 TFA ＝三氟乙酸 THF ＝四氢呋喃 μW ＝微波照射 W＝瓦 尽管为了清楚理解，已经用实例详细描述了前述发明，但对技术人员显而易见的是，某些改变和修改包括于本发明中，并可在所附权利要求范围内实施，而无需过多试验，该附加权利要求通过非限制的举例说明体现。
因此，上文所引用的所有出版物和专利为所有目的，以其整体引用方式并入本文，如同各出版物和专利如此单独指明。
实施例 实施例A
步骤1 4-溴-2-苯氧基苄腈，1a 将氢化钠(12克，300毫摩尔；60％重量)称量加入烧瓶，用己烷清洗几次，以洗掉油。倾析出己烷后丢弃，将DMF加入烧瓶。将苯酚(23.5克，250毫摩尔)的DMF溶液(100毫升)滴加入NaH混合物，室温下搅拌。滴加入4-溴-2-氟苄腈(50克，250毫摩尔)的DMF(100毫升)溶液。添加完成后，加热反应物至回流20小时。冷却反应物至室温，倾入冷的1N NaOH中。形成细的褐色沉淀，真空过滤收集，获得62.04克(226毫摩尔)的标题化合物4-溴-2-苯氧基苄腈，1a。MS m/z(MH+)＝277。
步骤2 4-溴-2-苯氧基苯甲酸，2a 向4-溴-2-苯氧基苄腈，1a(35.3克，129毫摩尔)的EtOH(130毫升)溶液加入20％NaOH水溶液(340毫升)。加热反应物至回流20小时。冷却混合物至室温后倾入6N HCl中形成沉淀。真空过滤收集该固体，溶于3∶1的THF-乙醚，用盐水洗涤。有机相经硫酸镁干燥后浓缩。该固体在真空60℃下干燥过夜，获得35.1克(128毫摩尔)的标题化合物4-溴-2-苯氧基苯甲酸，2a。MS m/z(MH+)＝292。
步骤3 3-溴-呫吨-9-酮，3a 向4-溴-2-苯氧基-苯甲酸，2a(35.1克，120毫摩尔)的二氯甲烷(350毫升)悬浮液于零℃滴加入三氟乙酸酐(20.3毫升，144毫摩尔)，搅拌反应物15分钟。滴加入三氟化硼乙醚合物(1.46毫升，12.0毫摩尔)。室温下搅拌1小时使反应物均匀。将反应物倾入1N NaOH中，有机相经硫酸镁干燥，过滤后浓缩，获得标题化合物3-溴-呫吨-9-酮，3a(32.14克，116毫摩尔)。MS m/z(MH+)＝275。
步骤4 9-氧代-9H-呫吨-3-甲酸甲酯，4a 向3-溴-呫吨-9-酮，3a(20克，72.2毫摩尔)的2∶1MeOH/DMF溶液(600毫升)加入三乙胺(40毫升，290毫摩尔)，溶液经氩脱气。加入双(三苯基膦)二氯化钯(II)(2.0克，2.85毫摩尔)，将反应物移入压力容器中并充入150psi CO(克)。在90℃下加热反应物24小时。完成后，冷却反应物至40℃，加入二氯甲烷。趁热过滤反应物，蒸干获得粗产物。用乙醇重结晶获得16.62克(65.4毫摩尔)的标题化合物9-氧代-9H-呫吨-3-甲酸甲酯，4a。MS m/z(MH+)＝255。
步骤5 9-氧代-9H-呫吨-3-甲酸，5a 将9-氧代-9H-呫吨-3-甲酸甲酯，4a(16.6克，65.3毫摩尔)在3NNaOH(250毫升)和EtOH(250毫升)中的悬浮液加热至回流1小时。蒸干EtOH并将反应物倾入冰的6N HCl中，用1∶1的THF/乙醚萃取。合并的有机相用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤后蒸干，在真空烘箱中于50℃干燥过夜后，获得13.35克(55.6毫摩尔)的标题化合物9-氧代-9H-呫吨-3-甲酸，5a。
步骤6 9-氧代-9H-呫吨-3-N，N-二乙基-甲酰胺，6a 向9-氧代-9H-呫吨-3-甲酸，5a(13.4克，55.6毫摩尔)在二氯甲烷(220毫升)中的悬浮液加入亚硫酰氯(24.4毫升，330毫摩尔)。加热该混合物至回流6小时，每小时加入约10毫升亚硫酰氯直到反应物变均匀。然后真空除去亚硫酰氯和溶剂，残余物用220毫升二氯甲烷稀释。向悬浮液加入冰冷的1.5N NaOH(100毫升)、二氯甲烷(100毫升)和二乙胺(17毫升，166毫摩尔)。室温下搅拌15分钟后，分离有机相并用HCl和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤后浓缩，获得标题化合物9-氧代-9H-呫吨-3-N，N-二乙基-甲酰胺，6a(14.7克，49.8毫摩尔)。MSm/z(MH+)＝296。
步骤7 3-(3-二乙基氨基甲酰基-呫吨-9-亚基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸乙酯，7a 向锌金属粉(24.2克，370毫摩尔)在THF(325毫升)中的悬浮液于5℃在氩气氛下滴加入四氯化钛(IV)(20.3毫升，180毫摩尔)。然后加热混合物至回流2小时。使混合物冷却至室温，滴加入9-氧代-9H-呫吨-3-N，N-二乙基-甲酰胺，6a(13.69，46毫摩尔)和N-乙氧羰基降托品酮(9.21克，46毫摩尔)的THF(100毫升)溶液。加热混合物至回流另2小时。使反应物冷却至室温，加入含过量碳酸钾的冰水。该混合物经乙酸乙酯萃取，合并的萃取物经盐水洗涤，硫酸镁干燥，过滤后蒸干，获得22克树胶。该粗产物经硅胶快速色谱法(洗脱液为1∶1EtOAc/己烷)提纯，获得17克(36.9毫摩尔)的标题化合物3-(3-二乙基氨基甲酰基-呫吨-9-亚基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸乙酯，7a。MS m/z(MH+)＝461.8。
步骤8 9-(8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-亚基)-9H-呫吨-3-N，N-二乙基-甲酰胺，8a 向3-(3-二乙基氨基甲酰基-呫吨-9-亚基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸乙酯，7a(16.0克，34.8毫摩尔)的乙酸(35毫升)溶液在氩气下加入30％HBr的乙酸(100毫升)溶液。蒸汽浴加热该混合物1小时。使反应物冷却至室温，加入冰冷的NaOH后用二氯甲烷萃取。有机层经盐水洗涤后碳酸钾干燥。蒸干溶剂，获得12克粗品，其经柱色谱法(洗脱液为7％2N NH3/甲醇/93％CH2Cl2)提纯，获得7.66克(19.7毫摩尔)的标题化合物9-(8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-亚基)-9H-呫吨-3-N，N-二乙基-甲酰胺，8a。MS m/z＝389.3(M H+)；1H NMR 300MHz(CDCl3)δ1.1-1.4(m，6H)，1.7(m，2H)，2.7-3.0(m，4H)，3.4(br s，4H)，3.5-3.7(m，4H)，7.0-7.3(m，7H)。
步骤9 9-(8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-9H-呫吨-3-N，N-二乙基-甲酰胺，9a 向9-(8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-亚基)-9H-呫吨-3-N，N-二乙基-甲酰胺，8a(3克，7.7毫摩尔)的氯仿(50毫升)溶液加入乙醇(2.25毫升，38.6毫摩尔)和碘化三甲基硅烷(5.25毫升，38.6毫摩尔)。在密封管中100℃下搅拌该混合物2小时。使反应物冷却至室温，用1N NaOH、Na2S2O4水溶液和盐水洗涤。有机相经硫酸钠干燥，过滤后浓缩，获得标题化合物9-(8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-9H-呫吨-3-N，N-二乙基-甲酰胺，9a(3.0克，0.53毫摩尔)。MSm/z＝391.4(M H+) 步骤10 9-(8-呋喃-3-基甲基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-亚基)-9H-呫吨-3-N，N-二乙基-甲酰胺，10a 向9-(8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-9H-呫吨-3-N，N-二乙基-甲酰胺，9a(0.65克，1.7毫摩尔)的CH2Cl2(20毫升)溶液加入四甲基三乙酰氧基硼氢化铵(0.53克，2.5毫摩尔)和3-糠醛(0.17毫升，2.0毫摩尔)。室温下搅拌混合物24小时，用10毫升CH2Cl2稀释，用1N NaOH洗涤。有机相经硫酸钠干燥，过滤后浓缩。粗产物经快速色谱法(洗脱液为5％0.5M NH3/甲醇/CH2Cl2)提纯，获得标题化合物9-(8-呋喃-3-基甲基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-亚基)-9H-呫吨-3-N，N-二乙基-甲酰胺，10a(0.25克，0.53毫摩尔)。MSm/z＝471.2(MH+)。

9-(8-苯甲基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-9H-呫吨-3-N，N-二乙基-甲酰胺，11a 根据对步骤10所述方法的修改，用苯甲醛代替3-糠醛，经反相HPLC(洗脱液为乙腈/含0.1％TFA的水)纯化后，获得标题化合物9-(8-苯甲基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-9H-呫吨-3-N，N-二乙基-甲酰胺，11a的TFA盐。MS m/z(MH+)＝481.2。

9-(8-苯乙基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-9H-呫吨-3-N，N-二乙基-甲酰胺，12a 根据对步骤10所述方法的修改，用苯乙醛代替3-糠醛，经反相HPLC(洗脱液为乙腈/含0.1％TFA的水)纯化后，获得标题化合物9-(8-苯乙基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-9H-呫吨-3-N，N-二乙基-甲酰胺，12a的TFA盐。MSm/z(MH+)＝495.2。

9-(8-呋喃-2-基甲基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-9H-呫吨-3-N，N-二乙基-甲酰胺，13a 根据对步骤10所述方法的修改，用2-糠醛代替3-糠醛，经反相HPLC(洗脱液为乙腈/含0.1％TFA的水)纯化后，获得标题化合物9-(8-呋喃-2-基甲基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-9H-呫吨-3-N，N-二乙基-甲酰胺，13a的TFA盐。MSm/z(MH+)＝471.1。

9-(8-噻吩-2-基甲基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-9H-呫吨-3-N，N-二乙基-甲酰胺，14a 根据对步骤10所述方法的修改，用2-噻吩甲醛代替3-糠醛，经反相HPLC(洗脱液为乙腈/含0.1％TFA的水)纯化后，获得标题化合物9-(8-噻吩-2-基甲基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-9H-呫吨-3-N，N-二乙基-甲酰胺，14a的TFA盐。MSm/z(MH+)＝487.1。

9-(8-吡啶-2-基甲基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-9H-呫吨-3-N，N-二乙基-甲酰胺，15a 根据对步骤10所述方法的修改，用2-吡啶甲醛代替3-糠醛，经反相HPLC(洗脱液为乙腈/含0.1％TFA的水)纯化后，获得标题化合物9-(8-吡啶-2-基甲基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-9H-呫吨-3-N，N-二乙基-甲酰胺，15a的TFA盐。MS m/z(MH+)＝482.2。

9-[8-(1H-咪唑-2-基甲基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基]-9H-呫吨-3-N，N-二乙基-甲酰胺，16a 根据对步骤10所述方法的修改，用1H-咪唑-2-甲醛代替3-糠醛，经反相HPLC(洗脱液为乙腈/含0.1％TFA的水)纯化后，获得标题化合物9-[8-(1H-咪唑-2-基甲基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基]-9H-呫吨-3-N，N-二乙基-甲酰胺，16a的TFA盐。MS m/z(MH+)＝471.1。

9-(8-甲基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-9H-呫吨-3-N，N-二乙基-甲酰胺，17a 根据对步骤10所述方法的修改，用低聚甲醛代替3-糠醛，经反相HPLC(洗脱液为乙腈/含0.1％TFA的水)纯化后，获得标题化合物9-(8-甲基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-9H-呫吨-3-N，N-二乙基-甲酰胺，17a的TFA盐。MS m/z(MH+)＝405.1。
实施例B
3-(3-溴-呫吨-9-亚基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷，1b 根据对步骤7所述方法的修改，用3-溴-呫吨-9-酮，3a代替9-氧代-9H-呫吨-3-N，N-二乙基-甲酰胺，6a(13.69，46毫摩尔)，用3-氧代-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯代替N-乙氧羰基降托品酮，获得标题化合物3-(3-溴-呫吨-9-亚基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷，1b。MSm/z(MH+)＝368.0/370.0。
3-(3-溴-9H-呫吨-9-基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷，2b 根据对步骤9所述方法的修改，用3-(3-溴-呫吨-9-亚基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷，1b代替9-(8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-亚基)-9H-呫吨-3-N，N-二乙基-甲酰胺，8a，获得标题化合物3-(3-溴-9H-呫吨-9-基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷，2b。MS m/z＝370.0/372.0(MH+)。
步骤11 3-(3-吡啶-3-基-9H-呫吨-9-基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷，3b 向3-(3-溴-9H-呫吨-9-基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷，2b(0.15克，0.405毫摩尔)在二氧六环(2毫升)和乙醇(0.5毫升)的溶液中加入3-吡啶硼酸(0.055克，0.446毫摩尔)、1，1′-双-(二苯基膦)-二茂铁-二氯化钯(II)(30毫克，0.041毫摩尔)和碳酸铯(0.277克，0.85毫摩尔)，在100℃下加热混合物2小时。使混合物冷却至室温，过滤后浓缩。残余物经反相色谱法(洗脱液为乙腈/含0.1％TFA的水)提纯，获得标题化合物3-(3-吡啶-3-基-9H-呫吨-9-基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷，3b的TFA盐。MS m/z＝369.5(MH+)。
步骤12 8-呋喃-3-基甲基-3-(3-吡啶-3-基-9H-呫吨-9-基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷，4b 向3-(3-吡啶-3-基-9H-呫吨-9-基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷，3b(0.08克，0.134毫摩尔)的二氯乙烷(2毫升)溶液加入四甲基三乙酰氧基硼氢化铵(0.053克，2.01毫摩尔)和3-糠醛(0.17毫升，2.0毫摩尔)。室温下搅拌该反应物24小时。该反应物用二氯甲烷(10毫升)稀释后用1N NaOH洗涤。有机相经硫酸钠干燥，过滤后浓缩。该粗产物经反相色谱法(洗脱液为乙腈/含0.1％TFA的水)提纯，获得0.045g(75％)标题化合物8-呋喃-3-基甲基-3-(3-吡啶-3-基-9H-呫吨-9-基)-8-氮杂-双环[3.2.1]-辛烷，4b的TFA盐。MS m/z＝449.1(MH+)。

3-(3-呋喃-3-基-9H-呫吨-9-基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷，5b 根据对步骤11所述方法的修改，用3-呋喃硼酸代替3-吡啶硼酸，获得标题化合物3-(3-呋喃-3-基-9H-呫吨-9-基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷，5b的TFA盐。MS m/z(MH+)＝358.1。

3-(3-噻吩-3-基-9H-呫吨-9-基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷，6b 根据对步骤11所述方法的修改，用3-噻吩硼酸代替3-吡啶硼酸，获得标题化合物3-(3-噻吩-3-基-9H-呫吨-9-基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷，6b的TFA盐。MS m/z(MH+)＝374.0。

N-{2-[9-(8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-9H-呫吨-3-基]-苯基}-乙酰胺，7b 根据对步骤11所述方法的修改，用2-乙酰氨基苯基硼酸代替3-吡啶硼酸，获得标题化合物N-{2-[9-(8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-9H-呫吨-3-基]-苯基}-乙酰胺，7b的TFA盐。MS m/z(MH+)＝425.1。

3-[9-(8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-9H-呫吨-3-基]-喹啉，8b 根据对步骤11所述方法的修改，用3-喹啉硼酸代替3-吡啶硼酸，获得标题化合物3-[9-(8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-9H-呫吨-3-基]-喹啉，8b的TFA盐。MS m/z(MH+)＝419.1。

3-(3-吡啶-3-基-9H-呫吨-9-基)-8-噻吩-2-基甲基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷，9b 根据对步骤12所述方法的修改，用2-噻吩甲醛代替3-糠醛，获得标题化合物3-(3-吡啶-3-基-9H-呫吨-9-基)-8-噻吩-2-基甲基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷，9b的TFA盐。MS m/z(MH+)＝449.1。

8-吡啶-2-基甲基-3-(3-吡啶-3-基-9H-呫吨-9-基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷，10b 根据对步骤12所述方法的修改，用2-吡啶甲醛代替3-糠醛，获得标题化合物8-吡啶-2-基甲基-3-(3-吡啶-3-基-9H-呫吨-9-基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷，10b的TFA盐。MS m/z(MH+)＝464.9。

8-苯甲基-3-(3-吡啶-3-基-9H-呫吨-9-基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷，11b 根据对步骤12所述方法的修改，用苯甲醛代替3-糠醛，获得标题化合物8-苯甲基-3-(3-吡啶-3-基-9H-呫吨-9-基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷，11b的TFA盐。MS m/z(MH+)＝459.0。

8-苯乙基-3-(3-吡啶-3-基-9H-呫吨-9-基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷，12b 根据对步骤12所述方法的修改，用苯乙醛代替3-糠醛，获得标题化合物8-苯乙基-3-(3-吡啶-3-基-9H-呫吨-9-基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷，12b的TFA盐。MS m/z(MH+)＝473.0。

N-{2-[9-(8-呋喃-3-基甲基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-9H-呫吨-3-基]-苯基}-乙酰胺，13b 根据对步骤12所述方法的修改，用N-{2-[9-(8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-9H-呫吨-3-基]-苯基}-乙酰胺，7b代替3-(3-吡啶-3-基-9H-呫吨-9-基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷，3b，获得标题化合物N-{2-[9-(8-呋喃-2-基甲基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-9H-呫吨-3-基]-苯基}-乙酰胺，13b的TFA盐。MS m/z(MH+)＝505.2。

N-{2-[9-(8-噻吩-2-基甲基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-9H-呫吨-3-基]-苯基}-乙酰胺，14b 根据对步骤12所述方法的修改，用N-{2-[9-(8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-9H-呫吨-3-基]-苯基}-乙酰胺，7b代替3-(3-吡啶-3-基-9H-呫吨-9-基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷，3b，用2-噻吩甲醛代替3-糠醛，获得标题化合物N-{2-[9-(8-噻吩-2-基甲基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-9H-呫吨-3-基]-苯基}-乙酰胺，14b的TFA盐。MSm/z(MH+)＝521.3。

N-{2-[9-(8-吡啶-2-基甲基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-9H-呫吨-3-基]-苯基}-乙酰胺，15b 根据对步骤12所述方法的修改，用N-{2-[9-(8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-9H-呫吨-3-基]-苯基}-乙酰胺，7b代替3-(3-吡啶-3-基-9H-呫吨-9-基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷，3b，用2-吡啶甲醛代替3-糠醛，获得标题化合物N-{2-[9-(8-吡啶-2-基甲基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-9H-呫吨-3-基]-苯基}-乙酰胺，15b的TFA盐。MS m/z(MH+)＝516.2。

N-{2-[9-(8-苯甲基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-9H-呫吨-3-基]-苯基}-乙酰胺，16b 根据对步骤12所述方法的修改，用N-{2-[9-(8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-9H-呫吨-3-基]-苯基}-乙酰胺，7b代替3-(3-吡啶-3-基-9H-呫吨-9-基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷，3b，用苯甲醛代替3-糠醛，获得标题化合物N-{2-[9-(8-苯甲基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-9H-呫吨-3-基]-苯基}-乙酰胺，16b的TFA盐。MS m/z(MH+)＝515.0。

N-{2-[9-(8-苯乙基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-9H-呫吨-3-基]-苯基}-乙酰胺，17b 根据对步骤12所述方法的修改，用N-{2-[9-(8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-9H-呫吨-3-基]-苯基}-乙酰胺，7b代替3-(3-吡啶-3-基-9H-呫吨-9-基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷，3b，用苯乙醛代替3-糠醛，获得标题化合物N-{2-[9-(8-苯乙基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-9H-呫吨-3-基]-苯基}-乙酰胺，17b的TFA盐。MS m/z(MH+)＝529.2。

步骤13 N-{2-[9-(8-烯丙基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-9H-呫吨-3-基]-苯基}-乙酰胺，18b 向N-{2-[9-(8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-9H-呫吨-3-基)-苯基}-乙酰胺，7b(53毫克，0.125毫摩尔)的DMF(0.5毫升)溶液于零℃加入碳酸钾(18毫克，0.13毫摩尔)和烯丙基溴(10.6微升，0.122毫摩尔)。室温下搅拌该混合物过夜，然后倾入水中。过滤分离固体并用水洗涤。该固体经反相HPLC(洗脱液梯度10％至90％乙腈/含0.1％TFA的水)提纯，获得25毫克(36％)的N-{2-[9-(8-烯丙基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-9H-呫吨-3-基]-苯基}-乙酰胺，18b。MS 18bm/z 464.9(MH+)。

3-(3-吡啶-4-基-9H-呫吨-9-基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷，20b 根据对步骤11所述方法的修改，用4-吡啶硼酸代替3-吡啶硼酸，获得标题化合物3-(3-吡啶-4-基-9H-呫吨-9-基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷，20b的TFA盐。MS m/z(MH+)＝369.1。

3-(3-吡啶-4-基-9H-呫吨-9-基)-8-噻吩-2-基甲基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷，21b 根据对步骤12所述方法的修改，用3-(3-吡啶-4-基-9H-呫吨-9-基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷，20b的TFA盐代替3-(3-吡啶-3-基-9H-呫吨-9-基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷，3b，用2-噻吩甲醛代替3-糠醛，获得标题化合物3-(3-吡啶-4-基-9H-呫吨-9-基)-8-噻吩-2-基甲基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷，21b的TFA盐。MS m/z(MH+)＝464.9。

8-吡啶-2-基甲基-3-(3-吡啶-4-基-9H-呫吨-9-基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷，22b 根据对步骤12所述方法的修改，用3-(3-吡啶-4-基-9H-呫吨-9-基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷，20b的TFA盐代替3-(3-吡啶-3-基-9H-呫吨-9-基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷，3b，用2-吡啶甲醛代替3-糠醛，获得标题化合物8-吡啶-2-基甲基-3-(3-吡啶-4-基-9H-呫吨-9-基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷，22b的TFA盐。MS m/z(MH+)＝459.9。

8-苯甲基-3-(3-吡啶-4-基-9H-呫吨-9-基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷，23b 根据对步骤12所述方法的修改，用3-(3-吡啶-4-基-9H-呫吨-9-基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷，20b的TFA盐代替3-(3-吡啶-3-基-9H-呫吨-9-基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷，3b，用苯甲醛代替3-糠醛，获得标题化合物8-苯甲基-3-(3-吡啶-4-基-9H-呫吨-9-基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷，23b的TFA盐。MS m/z(MH+)＝458.9。

8-苯乙基-3-(3-吡啶-4-基-9H-呫吨-9-基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷，24b 根据对步骤12所述方法的修改，用3-(3-吡啶-4-基-9H-呫吨-9-基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷，20b的TFA盐代替3-(3-吡啶-3-基-9H-呫吨-9-基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷，3b，用苯乙醛代替3-糠醛，获得标题化合物8-苯乙基-3-(3-吡啶-4-基-9H-呫吨-9-基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷，24b的TFA盐。MS m/z(MH+)＝473.0。

8-呋喃-3-基甲基-3-(3-吡啶-4-基-9H-呫吨-9-基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷，25b 根据对步骤12所述方法的修改，用3-(3-吡啶-4-基-9H-呫吨-9-基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷，20b的TFA盐代替3-(3-吡啶-3-基-9H-呫吨-9-基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷，3b，获得标题化合物8-呋喃-3-基甲基-3-(3-吡啶-4-基-9H-呫吨-9-基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷，25b的TFA盐。MS m/z(MH+)＝449.1。

8-(1H-咪唑-2-基甲基)-3-(3-吡啶-3-基-9H-呫吨-9-基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷，26b 根据对步骤12所述方法的修改，用1H-咪唑-2-甲醛代替3-糠醛，获得标题化合物8-(1H-咪唑-2-基甲基)-3-(3-吡啶-3-基-9H-呫吨-9-基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷，26b的TFA盐。MS m/z(MH+)＝449.0。
实施例C
步骤14 2-(2-甲氧基苯氧基)-对苯二酸二甲酯，1c 将2-甲氧基苯酚(5.7毫升，51.8毫摩尔)和碳酸钾(7.16克，51.8毫摩尔)在二甲基甲酰胺(100毫升)中的混合物于室温搅拌15分钟。加入2-氟对苯二酸二甲基酯(10克，47.1毫摩尔)，在100℃下加热该混合物30小时。使反应混合物冷却至室温，倾入冰水中(300毫升)。搅拌该混合物直至析出想要的物质。过滤分离固体并用水洗涤。风干后，获得12.75克(40.3毫摩尔)的标题化合物2-(2-甲氧基-苯氧基)-对苯二酸二甲酯，1c。MS m/z＝449.1(MH+)。
步骤15 5-甲氧基-9-氧代-9H-呫吨-3-甲酸甲酯，2c 将2-(2-甲氧基苯氧基)-对苯二酸二甲酯，1c(12.75克，40.3毫摩尔)分次加入多磷酸(280克)中，加热该混合物至125℃2小时。将混合物倾入冰水中(500毫升)并搅拌过夜。分离胶粘固体，用水洗涤后溶于甲醇。蒸干甲醇后的残余固体用乙醚研磨，获得10.3克(89.9％)的5-甲氧基-9-氧代-9H-呫吨-3-甲酸甲酯，2c。MS m/z＝284.9(MH+)。
5-甲氧基-9-氧代-9H-呫吨-3-甲酸，3c 根据对步骤5所述方法的修改，用5-甲氧基-9-氧代-9H-呫吨-3-甲酸甲酯，2c代替9-氧代-9H-呫吨-3-甲酸甲酯，4a，获得标题化合物5-甲氧基-9-氧代-9H-呫吨-3-甲酸，3c。MSm/z(MH+)271.0。
步骤16 5-甲氧基-9-氧代-9H-呫吨-3-N，N-二乙基-甲酰胺，4c 向5-甲氧基-9-氧代-9H-呫吨-3-甲酸，3c(6.8克，25.2毫摩尔)的DMF(70毫升)溶液加入HBTU(10克，26.4毫摩尔)和N，N-二异丙基-N-乙胺(5.27毫升，30.2毫摩尔)。室温下搅拌该混合物15分钟，加入N，N-二乙基胺(3.12毫升，30.2毫摩尔)，室温下搅拌该混合物4小时。将该混合物倾入冰水(300毫升)中，析出固体。过滤分离固体，用水洗涤，风干。该固体经快速柱色谱法(洗脱液梯度为1％MeOH/CH2Cl2至5％MeOH/CH2Cl2)提纯，获得7.93克(96.7％)的标题化合物5-甲氧基-9-氧代-9H-呫吨-3-N，N-二乙基-甲酰胺，4c。MSm/z＝326.0(MH+)。
5-甲氧基-9-[8-(2，2，2-三氟-乙酰基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-亚基]-9H-呫吨-3-N，N-二乙基-甲酰胺，5c 根据步骤7，用5-甲氧基-9-氧代-9H-呫吨-3-N，N-二乙基-甲酰胺，4c代替9-氧代-9H-呫吨-3-N，N-二乙基-甲酰胺，6a，用N-三氟乙酰基降托品酮代替N-乙氧羰基降托品酮，获得标题化合物5-甲氧基-9-[8-(2，2，2-三氟-乙酰基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-亚基]-9H-呫吨-3-N，N-二乙基-甲酰胺，5c。MS m/z＝514.8(MH+)。
步骤17 9-(8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-亚基)-5-甲氧基-9H-呫吨-3-N，N-二乙基-甲酰胺，6c 将5-甲氧基-9-[8-(2，2，2-三氟-乙酰基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-亚基]-9H-呫吨-3-N，N-二乙基-甲酰胺，5c(3.2克，6.22毫摩尔)和碳酸钾(1.89克，13.7毫摩尔)在甲醇(50毫升)中的混合物于室温下搅拌过夜。蒸干该混合物，并在二氯甲烷(100毫升)和水(100毫升)之间分配。有机层分离后经硫酸钠干燥、过滤后蒸干，获得2.72克的9-(8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-亚基)-5-甲氧基-9H-呫吨-3-N，N-二乙基-甲酰胺，6c。MS m/z＝419.0(MH+)。
9-(8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-5-甲氧基-9H-呫吨-3-N，N-二乙基-甲酰胺，7c 根据对步骤9所述方法的修改，用9-(8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-亚基)-5-甲氧基-9H-呫吨-3-N，N-二乙基-甲酰胺，6c代替9-(8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-亚基)-9H-呫吨-3-N，N-二乙基-甲酰胺，8a，获得标题化合物9-(8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-5-甲氧基-9H-呫吨-3-N，N-二乙基-甲酰胺，7c。MS m/z＝421.4(MH+)。
步骤18 9-(8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-5-羟基-9H-呫吨-3-N，N-二乙基-甲酰胺，8c 向9-(8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-5-甲氧基-9H-呫吨-3-N，N-二乙基-甲酰胺，7c(0.159克，0.38毫摩尔)的二氯甲烷(4毫升)溶液于室温下加入1M三溴化硼的二氯甲烷(1.52毫升，1.52毫摩尔)溶液，室温下搅拌该混合物30分钟。使该混合物在冰水浴中冷却，加入浓的氨水甲醇(3毫升浓NH4OH/30毫升甲醇)溶液。蒸干混合物，溶于二氯甲烷，用水和盐水洗涤。有机相经硫酸钠干燥，过滤后蒸干。反相HPLC纯化(洗脱液为乙腈/含0.1％TFA的水)，获得9-(8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-5-羟基-9H-呫吨-3-N，N-二乙基-甲酰胺，8c的TFA盐。MS m/z＝405.0(MH+)。
9-(8-呋喃-3-基甲基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-5-羟基-9H-呫吨-3-N，N-二乙基-甲酰胺，9c 根据对步骤10所述方法的修改，用9-(8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-5-羟基-9H-呫吨-3-N，N-二乙基-甲酰胺，8c代替9-(8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-9H-呫吨-3-N，N-二乙基-甲酰胺，9a。反相HPLC纯化(洗脱液为乙腈/含0.1％TFA的水)之后，获得标题化合物9-(8-呋喃-3-基甲基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-5-羟基-9H-呫吨-3-N，N-二乙基-甲酰胺，9c的TFA盐。MS m/z＝487.1(MH+)。

5-羟基-9-[8-(1H-咪唑-2-基甲基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基]-9H-呫吨-3-N，N-二乙基-甲酰胺，10c 根据对步骤10所述方法的修改，用9-(8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-5-羟基-9H-呫吨-3-N，N-二乙基-甲酰胺，8c代替9-(8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-9H-呫吨-3-N，N-二乙基-甲酰胺，9a，用1H-咪唑-2-甲醛代替3-糠醛。反相HPLC纯化(洗脱液为乙腈/含0.1％TFA的水)之后，获得标题化合物5-羟基-9-[8-(1H-咪唑-2-基甲基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基]-9H-呫吨-3-N，N-二乙基-甲酰胺，10c的TFA盐。MSm/z(MH+)＝487.1。
实施例D
2-(2-溴苯氧基)-对苯二酸二甲酯，1d 根据对步骤14所述方法的修改，用2-溴苯酚代替2-甲氧基苯酚，获得标题化合物2-(2-溴苯氧基)-对苯二酸二甲酯，1d。MSm/z(MH+)＝364.6/366.7。
5-溴-9-氧代-9H-呫吨-3-甲酸甲酯，2d 根据对步骤15所述方法的修改，用2-(2-溴苯氧基)-对苯二酸二甲酯，1d代替2-(2-甲氧基-苯氧基)-对苯二酸二甲酯，1c，获得标题化合物5-溴-9-氧代-9H-呫吨-3-甲酸甲酯，2d。
5-溴-9-氧代-9H-呫吨-3-甲酸，3d 根据对步骤5所述方法的修改，用5-溴-9-氧代-9H-呫吨-3-甲酸甲酯，2d代替9-氧代-9H-呫吨-3-甲酸甲酯，4a，获得标题化合物5-溴-9-氧代-9H-呫吨-3-甲酸，3d。
5-溴-9-氧代-9H-呫吨-3-N，N-二乙基-甲酰胺，4d 根据对步骤16所述方法的修改，用5-溴-9-氧代-9H-呫吨-3-甲酸，3d代替5-甲氧基-9-氧代-9H-呫吨-3-甲酸，3c，获得标题化合物5-溴-9-氧代-9H-呫吨-3-N，N-二乙基-甲酰胺，4d。MSm/z(MH+)＝374/375.8。
9-(8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-亚基)-5-溴-9H-呫吨-3-N，N-二乙基-甲酰胺，5d 根据对步骤7所述方法的修改，用5-溴-9-氧代-9H-呫吨-3-N，N-二乙基-甲酰胺，4d代替9-氧代-9H-呫吨-3-N，N-二乙基-甲酰胺，6a，用3-氧代-8-氮杂-双环[3.2.1]-辛烷-8-甲酸叔丁酯代替N-乙氧羰基降托品酮，获得标题化合物9-(8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-亚基)-5-溴-9H-呫吨-3-N，N-二乙基-甲酰胺，5d。MSm/z(MH+)＝467/468.9。
9-(8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-亚基)-5-苯基-9H-呫吨-3-N，N-二乙基-甲酰胺，6d 根据对步骤11所述方法的修改，用9-(8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-亚基)-5-溴-9H-呫吨-3-N，N-二乙基-甲酰胺，5d代替3-(3-溴-9H-呫吨-9-基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷，1b，用苯基硼酸代替3-吡啶硼酸，反相HPLC纯化(洗脱液为乙腈/含0.1％TFA的水)之后，获得标题化合物9-(8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-亚基)-5-苯基-9H-呫吨-3-N，N-二乙基-甲酰胺，6d的TFA盐。MSm/z(MH+)＝465.3。
9-(8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-5-苯基-9H-呫吨-3-N，N-二乙基-甲酰胺，7d 根据对步骤9所述方法的修改，用9-(8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-亚基)-5-苯基-9H-呫吨-3-N，N-二乙基-甲酰胺，6d代替9-(8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-亚基)-9H-呫吨-3-N，N-二乙基-甲酰胺，8a，反相HPLC纯化(洗脱液为乙腈/含0.1％TFA的水)之后，获得标题化合物9-(8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-5-苯基-9H-呫吨-3-N，N-二乙基-甲酰胺，7d的TFA盐。MSm/z(MH+)＝467.1。
实施例E
步骤19 2(4-氟苯氧基)-对苯二酸二甲酯，1e 向4-氟苯酚(1.25克，11.15毫摩尔)的甲苯(50毫升)溶液加入碳酸铯(6.10克，18.7毫摩尔)，室温下搅拌该混合物15分钟，加入2-碘对苯二酸二甲酯(3.0克，9.37毫摩尔)和四乙腈六氟磷酸铜(tetrakisacetonitrilecopper hexafluorophosphate)(435毫克)，将该混合物加热至回流18小时。使该混合物冷却至室温，倾入冰冷饱和的氯化铵溶液。分离有机层，用饱和碳酸钾溶液和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤后蒸干。该残余物经快速柱色谱法提纯(洗脱液梯度为1％至20％乙酸乙酯/庚烷)，获得1.25克(43.8％)的标题化合物2-(4-氟苯氧基)-对苯二酸二甲酯，1e。MS m/z(MH+)＝305.0。
7-氟-9-氧代-9H-呫吨-3-甲酸甲酯，2e 根据对步骤15所述方法的修改，用2-(4-氟苯氧基)-对苯二酸二甲酯，1e代替2-(2-甲氧基苯氧基)-对苯二酸二甲酯，1c，获得标题化合物7-氟-9-氧代-9H-呫吨-3-甲酸甲酯，2e。MSm/z(MH+)＝272.9。
7-氟-9-氧代-9H-呫吨-3-甲酸，3e 根据对步骤5所述方法的修改，用7-氟-9-氧代-9H-呫吨-3-甲酸甲酯，2e代替9-氧代-9H-呫吨-3-甲酸甲酯，4a，获得标题化合物7-氟-9-氧代-9H-呫吨-3-甲酸，3e。MS m/z(MH+)＝258.9。
7-氟-9-氧代-9H-呫吨-3-N，N-二乙基-甲酰胺，4e 根据对步骤16所述方法的修改，用7-氟-9-氧代-9H-呫吨-3-甲酸，3e代替5-甲氧基-9-氧代-9H-呫吨-3-甲酸，3d，用HATU代替HBTU，获得标题化合物7-氟-9-氧代-9H-呫吨-3-N，N-二乙基-甲酰胺，4e。MSm/z(MH+)＝314。
7-氟-9-[8-(2，2，2-三氟-乙酰基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-亚基]-9H-呫吨-3-N，N-二乙基-甲酰胺，5e 根据对步骤7所述方法的修改，用7-氟-9-氧代-9H-呫吨-3-N，N-二乙基-甲酰胺，4e代替9-氧代-9H-呫吨-3-N，N-二乙基-甲酰胺，6a，用N-三氟乙酰基降托品酮代替N-乙氧羰基降托品酮，获得标题化合物7-氟-9-[8-(2，2，2-三氟-乙酰基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-亚基]-9H-呫吨-3-N，N-二乙基-甲酰胺，5e。
9-(8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-亚基)-7-氟-9H-呫吨-3-N，N-二乙基-甲酰胺，6e 根据对步骤17所述方法的修改，用7-氟-9-[8-(2，2，2-三氟-乙酰基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-亚基]-9H-呫吨-3-N，N-二乙基-甲酰胺，5e代替5-甲氧基-9-[8-(2，2，2-三氟-乙酰基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-亚基]-9H-呫吨-3-N，N-二乙基-甲酰胺，5d，反相HPLC纯化(洗脱液为乙腈/含0.1％TFA的水)之后，获得标题化合物9-(8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-亚基)-7-氟-9H-呫吨-3-N，N-二乙基-甲酰胺，6e的TFA盐。MSm/z(MH+)＝407.1。
9-(8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-7-氟-9H-呫吨-3-N，N-二乙基-甲酰胺，7e 根据对步骤9所述方法的修改，用9-(8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-亚基)-7-氟-9H-呫吨-3-N，N-二乙基-甲酰胺，6e代替9-(8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-亚基)-9H-呫吨-3-N，N-二乙基-甲酰胺，8a，反相HPLC纯化(洗脱液为乙腈/含0.1％TFA的水)之后，获得标题化合物9-(8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-7-氟-9H-呫吨-3-N，N-二乙基-甲酰胺，7e的TFA盐。MS m/z(MH+)＝409.1。
实施例F
2-(4-溴苯氧基)-对苯二酸二甲酯，1f 根据对步骤14所述方法的修改，用4-溴苯酚代替2-甲氧基苯酚，获得标题化合物2-(4-溴苯氧基)-对苯二酸二甲酯，1f。
7-溴-9-氧代-9H-呫吨-3-甲酸甲酯，2f 根据对步骤15所述方法的修改，用2-(4-溴苯氧基)-对苯二酸二甲酯，1f代替2-(2-甲氧基-苯氧基)-对苯二酸二甲酯，1c，获得标题化合物7-溴-9-氧代-9H-呫吨-3-甲酸甲酯，2f。MS m/z(MH+)＝332.9。
7-溴-9-氧代-9H-呫吨-3-甲酸，3f 根据对步骤5所述方法的修改，用7-溴-9-氧代-9H-呫吨-3-甲酸甲酯，2f代替9-氧代-9H-呫吨-3-甲酸甲酯，4a，获得标题化合物7-溴-9-氧代-9H-呫吨-3-甲酸，3f。
7-溴-9-氧代-9H-呫吨-3-N，N-二乙基-甲酰胺，4f 根据对步骤16所述方法的修改，用7-溴-9-氧代-9H-呫吨-3-甲酸，3f代替5-甲氧基-9-氧代-9H-呫吨-3-甲酸，3d，获得标题化合物7-溴-9-氧代-9H-呫吨-3-N，N-二乙基-甲酰胺，4f。MSm/z(MH+)＝373.9/376。
7-溴-9-[8-(2，2，2-三氟-乙酰基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-亚基]-9H-呫吨-3-N，N-二乙基-甲酰胺，5f 根据对步骤7所述方法的修改，用7-溴-9-氧代-9H-呫吨-3-N，N-二乙基-甲酰胺，4e代替9-氧代-9H-呫吨-3-N，N-二乙基-甲酰胺，6a，用N-三氟乙酰基降托品酮代替N-乙氧羰基降托品酮，获得标题化合物7-溴-9-[8-(2，2，2-三氟-乙酰基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-亚基]-9H-呫吨-3-N，N-二乙基-甲酰胺，5f。
9-(8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-亚基]-7-溴-9H-呫吨-3-N，N-二乙基-甲酰胺，6f 根据对步骤17所述方法的修改，用7-溴-9-[8-(2，2，2-三氟-乙酰基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-亚基]-9H-呫吨-3-N，N-二乙基-甲酰胺，5f代替5-甲氧基-9-[8-(2，2，2-三氟-乙酰基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-亚基]-9H-呫吨-3-N，N-二乙基-甲酰胺，5d，反相HPLC纯化(洗脱液为乙腈/含0.1％TFA的水)之后，获得标题化合物9-(8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-亚基]-7-溴-9H-呫吨-3-N，N-二乙基-甲酰胺，6f的TFA盐。MSm/z(MH+)＝467/468.9。
9-(8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基]-7-溴-9H-呫吨-3-N，N-二乙基-甲酰胺，7f 根据对步骤9所述方法的修改，用9-(8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-亚基)-7-溴-9H-呫吨-3-N，N-二乙基-甲酰胺，6e代替9-(8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-亚基)-9H-呫吨-3-N，N-二乙基-甲酰胺，8a，反相HPLC纯化(洗脱液为乙腈/含0.1％TFA的水)之后，获得标题化合物9-(8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基]-7-溴-9H-呫吨-3-N，N-二乙基-甲酰胺，7e的TFA盐。MS m/z(MH+)＝469.1。
实施例G
3-(吡咯烷-1-羰基)-呫吨-9-酮，1g 根据对步骤6所述方法的修改，用吡咯烷代替二乙胺，获得标题化合物3-(吡咯烷-1-羰基)-呫吨-9-酮，1g。
[9-(8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-亚基)-9H-呫吨-3-基]-吡咯烷-1-基-甲酮，2g 根据对步骤7所述方法的修改，用3-(吡咯烷-1-羰基)-呫吨-9-酮，1g代替9-氧代-9H-呫吨-3-N，N-二乙基-甲酰胺，6a，用3-氧代-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯代替N-乙氧羰基降托品酮，反相HPLC纯化(洗脱液为乙腈/含0.1％TFA的水)之后，获得标题化合物[9-(8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-亚基)-9H-呫吨-3-基]-吡咯烷-1-基-甲酮，2g的TFA盐。
[9-(8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-9H-呫吨-3-基]-吡咯烷-1-基-甲酮，3g 根据对步骤9所述方法的修改，用[9-(8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-亚基)-9H-呫吨-3-基]-吡咯烷-1-基-甲酮，2g代替9-(8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-亚基)-9H-呫吨-3-N，N-二乙基-甲酰胺，8a，反相HPLC纯化(洗脱液为乙腈/含0.1％TFA的水)之后，获得标题化合物[9-(8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-9H-呫吨-3-基]-吡咯烷-1-基-甲酮，3g的TFA盐。MS m/z(MH+)＝389.1。
实施例H
2-邻-甲苯氧基-对苯二酸二甲酯，1h 根据对步骤14所述方法的修改，用2-甲基苯酚代替2-甲氧基苯酚，获得标题化合物2-邻-甲苯氧基-对苯二酸二甲酯，1h。MS m/z(MH+)＝300.9。
5-甲基-9-氧代-9H-呫吨-3-甲酸甲酯，2h 根据对步骤15所述方法的修改，用2-邻-甲苯氧基-对苯二酸二甲酯，1h代替2-(2-甲氧基苯氧基)-对苯二酸二甲酯，1c，获得标题化合物5-甲基-9-氧代-9H-呫吨-3-甲酸甲酯，2h。MS m/z(MH+)＝269.0。
5-甲基-9-氧代-9H-呫吨-3-甲酸，3h 根据对步骤5所述方法的修改，用5-甲基-9-氧代-9H-呫吨-3-甲酸甲酯，2h代替9-氧代-9H-呫吨-3-甲酸甲酯，4a，获得标题化合物5-甲基-9-氧代-9H-呫吨-3-甲酸，3h。MS m/z(MH+)＝254.9。
5-甲基-9-氧代-9H-呫吨-3-N，N-二乙基-甲酰胺，4h 根据对步骤19所述方法的修改，用5-甲基-9-氧代-9H-呫吨-3-甲酸，3h代替5-甲氧基9-氧代-9H-呫吨-3-甲酸，3d，获得标题化合物5-甲基-9-氧代-9H-呫吨-3-N，N-二乙基-甲酰胺，4h。MS m/z(MH+)＝310.1。
9-(8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-亚基)-5-甲基-9H-呫吨-3-N，N-二乙基-甲酰胺，5h 根据对步骤7所述方法的修改，用5-甲基-9-氧代-9H-呫吨-3-N，N-二乙基-甲酰胺，4h代替9-氧代-9H-呫吨-3-N，N-二乙基-甲酰胺，6a，用3-氧代-8-氮杂-双环[3.2.1]-辛烷-8-甲酸叔丁酯代替N-乙氧羰基降托品酮，获得标题化合物9-(8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-亚基)-5-甲基-9H-呫吨-3-N，N-二乙基-甲酰胺，5h。MS m/z(MH+)＝402.9。
9-(8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-5-甲基-9H-呫吨-3-N，N-二乙基-甲酰胺，6h 根据对步骤9所述方法的修改，用9-(8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-亚基)-5-甲基-9H-呫吨-3-N，N-二乙基-甲酰胺，5h代替9-(8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-亚基)-9H-呫吨-3-N，N-二乙基-甲酰胺，8a，反相HPLC纯化(洗脱液为乙腈/含0.1％TFA的水)之后，获得标题化合物9-(8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-5-甲基-9H-呫吨-3-N，N-二乙基-甲酰胺，6h的TFA盐。MS m/z(MH+)＝405.1。
实施例I
2-(2-氯苯氧基)-对苯二酸二甲酯，1i 根据对步骤17所述方法的修改，用2-氯苯酚代替2-甲氧基苯酚，获得标题化合物2-(2-氯苯氧基)-对苯二酸二甲酯，1i。MSm/z(MH+)＝320.9。
5-氯-9-氧代-9H-呫吨-3-甲酸甲酯，2i 根据对步骤15所述方法的修改，用2-(2-氯苯氧基)-对苯二酸二甲酯，1i代替2-(2-甲氧基苯氧基)-对苯二酸二甲酯，1c，获得标题化合物5-氯-9-氧代-9H-呫吨-3-甲酸甲酯，2i。MS m/z(MH+)＝289.0。
5-氯-9-氧代-9H-呫吨-3-甲酸，3i 根据对步骤5所述方法的修改，用5-氯-9-氧代-9H-呫吨-3-甲酸甲酯，2i代替9-氧代-9H-呫吨-3-甲酸甲酯，4a，获得标题化合物5-氯-9-氧代-9H-呫吨-3-甲酸，3i。
5-氯-9-氧代-9H-呫吨-3-N，N-二乙基-甲酰胺，4i 根据对步骤16所述方法的修改，用5-氯-9-氧代-9H-呫吨-3-甲酸，3i代替5-甲氧基-9-氧代-9H-呫吨-3-甲酸，3c，获得标题化合物5-氯-9-氧代-9H-呫吨-3-N，N-二乙基-甲酰胺，4i。MS m/z(MH+)＝330.0。
9-(8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-亚基)-5-氯-9H-呫吨-3-N，N-二乙基-甲酰胺，5i 根据对步骤7所述方法的修改，用5-氯-9-氧代-9H-呫吨-3-N，N-二乙基-甲酰胺，4i代替9-氧代-9H-呫吨-3-N，N-二乙基-甲酰胺，6a，用3-氧代-8-氮杂-双环[3.2.1]-辛烷-8-甲酸叔丁酯代替N-乙氧羰基降托品酮，获得标题化合物9-(8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-亚基)-5-氯-9H-呫吨-3-N，N-二乙基-甲酰胺，5i。MSm/z(MH+)＝423.1。
9-(8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-5-氯-9H-呫吨-3-N，N-二乙基-甲酰胺，6i 根据对步骤9所述方法的修改，用9-(8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-亚基)-5-氯-9H-呫吨-3-N，N-二乙基-甲酰胺，5i代替9-(8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-亚基)-9H-呫吨-3-N，N-二乙基-甲酰胺，8a，反相HPLC纯化(洗脱液为乙腈/含0.1％TFA的水)之后，获得标题化合物9-(8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-5-氯-9H-呫吨-3-N，N-二乙基-甲酰胺，6i的TFA盐。MSm/z(MH+)＝425.1。
实施例J
步骤20 1-[3-(3-溴呫吨-9-亚基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基]-2，2，2-三氟乙酮，1j 向3-(3-溴-呫吨-9-亚基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷，1b(3.12克，8.47毫摩尔)和N，N-二异丙基-N-乙胺(1.92毫升，11毫摩尔)的二氯甲烷(100毫升)溶液于零℃加入三氟乙酸酐(1.41毫升，10.2毫摩尔)，室温下搅拌该混合物18小时。该溶液用1N HCl溶液洗涤，经硫酸镁干燥，过滤后蒸干。残余物经快速柱色谱法(洗脱液为5％至25％乙酸乙酯/庚烷)提纯，获得3.93克(90％)的标题化合物1-[3-(3-溴呫吨-9-亚基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基]-2，2，2-三氟乙酮，1j。
1-[3-(3-溴-9H-呫吨-9-基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基]-2，2，2-三氟-乙酮，2j 根据对步骤9所述方法的修改，用1-[3-(3-溴呫吨-9-亚基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基]-2，2，2-三氟乙酮，1j代替9-(8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-亚基)-9H-呫吨-3-N，N-二乙基-甲酰胺，8a，经快速柱色谱法(洗脱液为5％至25％乙酸乙酯/庚烷)纯化之后，获得标题化合物1-[3-(3-溴-9H-呫吨-9-基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基]-2，2，2-三氟-乙酮，2j。MS m/z(MH+)＝465.8。
步骤21 9-(8-(2，2，2-三氟乙酰基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-9H-呫吨-3-甲腈，3j 向1-[3-(3-溴-9H-呫吨-9-基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基]-2，2，2-三氟-乙酮，2j(1.8克，3.86毫摩尔)的DMF(40毫升)溶液加入氰化铜(0.69克，7.72毫摩尔)和碘化钾(50毫克)，将该混合物加热至回流18小时。再加入0.43克氰化铜，将混合物加热至回流30小时。过滤该混合物，倾入冰水中。过滤分离固体，用水洗涤后风干。粗产物经快速柱色谱法(洗脱液为5％至30％乙酸乙酯/庚烷)提纯，获得0.956克(60％)的标题化合物9-[8-(2，2，2-三氟乙酰基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基]-9H-呫吨-3-甲腈，3j。MS m/z(MH+)＝412.8。
步骤22 2，2，2-三氟-1-{3-[3-(1H-四唑-5-基)-9H-呫吨-9-基]-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基}-乙酮，4j 向9-[8-(2，2，2-三氟乙酰基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基]-9H-呫吨-3-甲腈，3j(0.35克；0.848毫摩尔)的DMF(10毫升)溶液加入叠氮化钠(0.165克，2.54毫摩尔)和氯化铵(0.136克；2.5毫摩尔)，在120℃下加热该混合物3小时。使该混合物冷却至室温，倾入水中。过滤分离固体，获得0.33克(86％)的标题化合物2，2，2-三氟-1-{3-[3-(1H-四唑-5-基)-9H-呫吨-9-基]-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基}-乙酮，4j。
步骤23 3-[3-(1H-四唑-5-基)-9H-呫吨-9-基]-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷，5j 向2，2，2-三氟-1-{3-[3-(1H-四唑-5-基)-9H-呫吨-9-基]-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基}-乙酮，4j(0.33克，0.724毫摩尔)的甲醇(10毫升)溶液加入1N NaOH溶液(2.17毫摩尔，2.17毫升)，将该混合物加热至回流1小时。使该混合物冷却至室温并蒸干。残余物经反相HPLC(洗脱液梯度为乙腈/含0.1％TFA的水)提纯，获得0.22克(64％)的标题化合物3-[3-(1H-四唑-5-基)-9H-呫吨-9-基]-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷，5j的TFA盐。MS m/z(MH+)＝360.1。
8-呋喃-3-基甲基-3-[3-(1H-四唑-5-基)-9H-呫吨-9-基]-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷，6j 根据对步骤12所述方法的修改，用3-[3-(1H-四唑-5-基)-9H-呫吨-9-基]-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷，5j的TFA盐代替3-(3-吡啶-3-基-9H-呫吨-9-基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷，3b，获得标题化合物8-呋喃-3-基甲基-3-[3-(1H-四唑-5-基)-9H-呫吨-9-基]-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷，6j的TFA盐。MS m/z(MH+)＝440.1。

3-[3-(1H-四唑-5-基)-9H-呫吨-9-基]-8-噻吩-2-基甲基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷，7j 根据对步骤12所述方法的修改，用3-[3-(1H-四唑-5-基)-9H-呫吨-9-基]-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷，5j的TFA盐代替3-(3-吡啶-3-基-9H-呫吨-9-基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷，3b，用2-噻吩甲醛代替3-糠醛，获得标题化合物3-[3-(1H-四唑-5-基)-9H-呫吨-9-基]-8-噻吩-2-基甲基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷，7j的TFA盐。MS m/z(MH+)＝456.0。

8-吡啶-2-基甲基-3-[3-(1H-四唑-5-基)-9H-呫吨-9-基]-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷，8j 根据对步骤12所述方法的修改，用3-[3-(1H-四唑-5-基)-9H-呫吨-9-基]-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷，5j的TFA盐代替3-(3-吡啶-3-基-9H-呫吨-9-基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷，3b，用2-吡啶甲醛代替3-糠醛，获得标题化合物8-吡啶-2-基甲基-3-[3-(1H-四唑-5-基)-9H-呫吨-9-基]-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷，8j的TFA盐。MS m/z(MH+)＝451.1。

8-苯甲基-3-[3-(1H-四唑-5-基)-9H-呫吨-9-基]-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷，9j 根据对步骤12所述方法的修改，用3-[3-(1H-四唑-5-基)-9H-呫吨-9-基]-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷，5j的TFA盐代替3-(3-吡啶-3-基-9H-呫吨-9-基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷，3b，用苯甲醛代替3-糠醛，获得标题化合物8-苯甲基-3-[3-(1H-四唑-5-基)-9H-呫吨-9-基]-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷，9j的TFA盐。MS m/z(MH+)＝450.1。

8-苯乙基-3-[3-(1H-四唑-5-基)-9H-呫吨-9-基]-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷，10j 根据对步骤12所述方法的修改，用3-[3-(1H-四唑-5-基)-9H-呫吨-9-基]-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷，5j的TFA盐代替3-(3-吡啶-3-基-9H-呫吨-9-基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷，3b，用苯乙醛代替3-糠醛，获得标题化合物8-苯乙基-3-[3-(1H-四唑-5-基)-9H-呫吨-9-基]-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷，10j的TFA盐。MS m/z(MH+)＝464.1。
实施例K
4-溴-2-(2-甲氧基-苯氧基)-苄腈，1k 根据对步骤1所述方法的修改，用2-甲氧基苯酚代替苯酚，获得标题化合物4-溴-2-(2-甲氧基-苯氧基)-苄腈，1k。MS m/z(MH+)＝303.8，305.8。
4-溴-2-(2-甲氧基-苯氧基)-苯甲酸，2k 根据对步骤2所述方法的修改，用4-溴-2-(2-甲氧基-苯氧基)-苄腈，1k代替4-溴-2-苯氧基苄腈，1a，获得标题化合物4-溴-2-(2-甲氧基-苯氧基)-苯甲酸，2k。MS m/z(MH+)＝322.8，324.7。
3-溴-5-甲氧基-呫吨-9-酮，3k 根据对步骤3所述方法的修改，用4-溴-2-(2-甲氧基-苯氧基)-苯甲酸，2k代替4-溴-2-苯氧基苯甲酸，2a，获得标题化合物3-溴-5-甲氧基-呫吨-9-酮，3k。MS m/z(MH+)＝304.8，306.7。
1-[3-(3-溴-5-甲氧基-呫吨-9-亚基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基]-2，2，2-三氟-乙酮，4k 根据对步骤7所述方法的修改，用3-溴-5-甲氧基-呫吨-9-酮，3k代替9-氧代-9H-呫吨-3-N，N-二乙基-甲酰胺，6a，用8-(2，2，2-三氟-乙酰基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-酮代替N-乙氧羰基降托品酮，获得标题化合物1-[3-(3-溴-5-甲氧基-呫吨-9-亚基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基]-2，2，2-三氟-乙酮，4k。MS m/z(MH+)＝467.7，469.7。
1-[3-(3-溴-5-甲氧基-9H-呫吨-9-基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基]-2，2，2-三氟-乙酮，5k 根据对步骤4所述方法的修改，用1-[3-(3-溴-5-甲氧基-呫吨-9-亚基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基]-2，2，2-三氟-乙酮，4k代替9-(8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-亚基)-9H-呫吨-3-N，N-二乙基-甲酰胺，8a，获得标题化合物1-[3-(3-溴-5-甲氧基-9H-呫吨-9-基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基]-2，2，2-三氟-乙酮，5k。
步骤24 2，2，2-三氟-1-[3-(5-甲氧基-3-吡啶-3-基-9H-呫吨-9-基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基]-乙酮，6k 向1-[3-(3-溴-5-甲氧基-9H-呫吨-9-基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基]-2，2，2-三氟-乙酮，5k(0.505克，1.02毫摩尔)的二氧六环(15毫升)溶液加入3-吡啶硼酸(0.188克，1.53毫摩尔)、二叔丁基膦二氯化钯(II)(35毫克)和2M碳酸钠溶液(1.3毫升，2.54毫摩尔)，氩气下于75℃加热该混合物2小时，使该混合物冷却至室温，加入水和乙酸乙酯。有机相用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤后浓缩。残余物经快速柱色谱法(洗脱液梯度50％至95％乙酸乙酯/庚烷)提纯，获得0.47克(93％)的标题化合物2，2，2-三氟-1-[3-(5-甲氧基-3-吡啶-3-基-9H-呫吨-9-基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基]-乙酮，6k。MS m/z(MH+)＝495.1。
3-(5-甲氧基-3-吡啶-3-基-9H-呫吨-9-基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷，7k 根据对步骤23所述方法的修改，用2，2，2-三氟-1-[3-(5-甲氧基-3-吡啶-3-基-9H-呫吨-9-基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基]-乙酮，6k代替2，2，2-三氟-1-{3-[3-(1H-四唑-5-基)-9H-呫吨-9-基]-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基}-乙酮，4j，获得标题化合物3-(5-甲氧基-3-吡啶-3-基-9H-呫吨-9-基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷，7k的TFA盐。MS m/z(MH+)＝399.1。
步骤25 9-(8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-6-吡啶-3-基-9H-呫吨-4-酚，8k 向3-(5-甲氧基-3-吡啶-3-基-9H-呫吨-9-基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷，7k(0.3克，0.803毫摩尔)的二氯甲烷(20毫升)溶液于零℃滴入1MBBr3的二氯甲烷(3.2毫升，3.2毫摩尔)溶液。室温下搅拌该混合物24小时，用饱和NaHCO3溶液(20毫升)淬灭。有机层经硫酸镁干燥后浓缩。粗产物经反相HPLC(洗脱液为乙腈/含0.1％TFA的水)提纯，获得20毫克(4.1％)的标题化合物9-(8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-6-吡啶-3-基-9H-呫吨-4-酚，8k的TFA盐。MS m/z(MH+)＝385.2。
9-(8-呋喃-3-基甲基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-6-吡啶-3-基-9H-呫吨-4-酚，9k 根据对步骤12所述方法的修改，用9-(8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-6-吡啶-3-基-9H-呫吨-4-酚，8k的TFA盐代替3-(3-吡啶-3-基-9H-呫吨-9-基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷，3b，获得标题化合物9-(8-呋喃-3-基甲基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-6-吡啶-3-基-9H-呫吨-4-酚，9k的TFA盐。MS m/z(MH+)＝465.1。

6-吡啶-3-基-9-(8-噻吩-2-基甲基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-9H-呫吨-4-酚，10k 根据对步骤12所述方法的修改，用9-(8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-6-吡啶-3-基-9H-呫吨-4-酚，8k的TFA盐代替3-(3-吡啶-3-基-9H-呫吨-9-基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷，3b，用2-噻吩甲醛代替3-糠醛，获得标题化合物6-吡啶-3-基-9-(8-噻吩-2-基甲基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-9H-呫吨-4-酚，10k的TFA盐。MS m/z(MH+)＝481.1。

6-吡啶-3-基-9-(8-吡啶-2-基甲基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-9H-呫吨-4-酚，11k 根据对步骤12所述方法的修改，用9-(8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-6-吡啶-3-基-9H-呫吨-4-酚，8k的TFA盐代替3-(3-吡啶-3-基-9H-呫吨-9-基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷，3b，用2-吡啶甲醛代替3-糠醛，获得标题化合物6-吡啶-3-基-9-(8-吡啶-2-基甲基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-9H-呫吨-4-酚，11k的TFA盐。MS m/z(MH+)＝476.1。

9-(8-苯甲基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-6-吡啶-3-基-9H-呫吨-4-酚，12k 根据对步骤12所述方法的修改，用9-(8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-6-吡啶-3-基-9H-呫吨-4-酚，8k的TFA盐代替3-(3-吡啶-3-基-9H-呫吨-9-基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷，3b，用苯甲醛代替3-糠醛，获得标题化合物9-(8-苯甲基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-6-吡啶-3-基-9H-呫吨-4-酚，12k的TFA盐。MS m/z(MH+)＝475.1。

9-(8-苯乙基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-6-吡啶-3-基-9H-呫吨-4-酚，13k 根据对步骤12所述方法的修改，用9-(8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-6-吡啶-3-基-9H-呫吨-4-酚，8k的TFA盐代替3-(3-吡啶-3-基-9H-呫吨-9-基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷，3b，用苯乙醛代替3-糠醛，获得标题化合物9-(8-苯乙基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-6-吡啶-3-基-9H-呫吨-4-酚，13k的TFA盐。MS m/z(MH+)＝489.1。

3-(3-溴-5-甲氧基-9H-呫吨-9-基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷，14k 根据对步骤23所述方法的修改，用1-[3-(3-溴-5-甲氧基-9H-呫吨-9-基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基]-2，2，2-三氟-乙酮，5k代替2，2，2-三氟-1-{3-[3-(1H-四唑-5-基)-9H-呫吨-9-基]-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基}-乙酮，4j，获得标题化合物3-(3-溴-5-甲氧基-9H-呫吨-9-基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷，14k的TFA盐。MS m/z(MH+)＝400.2。
实施例L
N-(2-{5-甲氧基-9-[8-(2，2，2-三氟乙酰基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基]-9H-呫吨-3-基}-苯基)-乙酰胺，1l 根据对步骤24所述方法的修改，用2-乙酰氨基苯基硼酸代替3-吡啶硼酸，获得标题化合物N-(2-{5-甲氧基-9-[8-(2，2，2-三氟乙酰基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基]-9H-呫吨-3-基}-苯基)-乙酰胺，1l。MS m/z(MH+)＝550.1。
N-{2-[9-(8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-5-甲氧基-9H-呫吨-3-基]-苯基}-乙酰胺，2l 根据对步骤23所述方法的修改，用N-(2-{5-甲氧基-9-[8-(2，2，2-三氟乙酰基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基]-9H-呫吨-3-基}-苯基)-乙酰胺，1l代替2，2，2-三氟-1-{3-[3-(1H-四唑-5-基)-9H-呫吨-9-基]-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基}-乙酮，4j，获得标题化合物N-{2-[9-(8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-5-甲氧基-9H-呫吨-3-基]-苯基}-乙酰胺，2l的TFA盐。MS m/z(MH+)＝455.1。
N-{2-[9-(8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-5-羟基-9H-呫吨-3-基]-苯基}-乙酰胺，3l 根据对步骤25所述方法的修改，用N-{2-[9-(8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-5-甲氧基-9H-呫吨-3-基]-苯基}-乙酰胺，2l代替3-(5-甲氧基-3-吡啶-3-基-9H-呫吨-9-基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷，7k，获得标题化合物N-{2-[9-(8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-5-羟基-9H-呫吨-3-基]-苯基}-乙酰胺，3l的TFA盐。MS m/z(MH+)＝441.1。
N-{2-[9-(8-呋喃-3-基甲基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-5-羟基-9H-呫吨-3-基]-苯基}-乙酰胺，4l 根据对步骤12所述方法的修改，用N-{2-[9-(8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-5-羟基-9H-呫吨-3-基]-苯基}-乙酰胺，3l的TFA盐代替3-(3-吡啶-3-基-9H-呫吨-9-基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷，3b，获得标题化合物N-{2-[9-(8-呋喃-3-基甲基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-5-羟基-9H-呫吨-3-基]-苯基}-乙酰胺，4l的TFA盐。MS m/z(MH+)＝521.3。

N-{2-[5-羟基-9-(8-噻吩-2-基甲基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-9H-呫吨-3-基]-苯基}-乙酰胺，5l 根据对步骤12所述方法的修改，用N-{2-[9-(8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-5-羟基-9H-呫吨-3-基]-苯基}-乙酰胺，3l的TFA盐代替3-(3-吡啶-3-基-9H-呫吨-9-基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷，3b，用2-噻吩甲醛代替3-糠醛，获得标题化合物N-{2-[5-羟基-9-(8-噻吩-2-基甲基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-9H-呫吨-3-基]-苯基}-乙酰胺，5l的TFA盐。MS m/z(MH+)＝537.3。

N-{2-[5-羟基-9-(8-吡啶-2-基甲基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-9H-呫吨-3-基]-苯基}-乙酰胺，6l 根据对步骤12所述方法的修改，用N-{2-[9-(8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-5-羟基-9H-呫吨-3-基]-苯基}-乙酰胺，3l的TFA盐代替3-(3-吡啶-3-基-9H-呫吨-9-基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷，3b，用2-吡啶甲醛代替3-糠醛，获得标题化合物N-{2-[5-羟基-9-(8-吡啶-2-基甲基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-9H-呫吨-3-基]-苯基}-乙酰胺，6l的TFA盐。MS m/z(MH+)＝532.2。

N-{2-[9-(8-苯甲基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-5-羟基-9H-呫吨-3-基]-苯基}-乙酰胺，7l 根据对步骤12所述方法的修改，用N-{2-[9-(8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-5-羟基-9H-呫吨-3-基]-苯基}-乙酰胺，3l的TFA盐代替3-(3-吡啶-3-基-9H-呫吨-9-基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷，3b，用苯甲醛代替3-糠醛，获得标题化合物N-{2-[9-(8-苯甲基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-5-羟基-9H-呫吨-3-基]-苯基}-乙酰胺，7l的TFA盐。MS m/z(MH+)＝531.3。

N-{2-[5-羟基-9-(8-苯乙基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-9H-呫吨-3-基]-苯基}-乙酰胺，8l 根据对步骤12所述方法的修改，用N-{2-[9-(8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-5-羟基-9H-呫吨-3-基]-苯基}-乙酰胺，3l的TFA盐代替3-(3-吡啶-3-基-9H-呫吨-9-基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷，3b，用苯乙醛代替3-糠醛，获得标题化合物N-{2-[5-羟基-9-(8-苯乙基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-9H-呫吨-3-基]-苯基}-乙酰胺，8l的TFA盐。MS m/z(MH+)＝545.3。

N-(2-{5-羟基-9-[8-(1H-咪唑-2-基甲基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基]-9H-呫吨-3-基}-苯基)-乙酰胺，9l 根据对步骤12所述方法的修改，用N-{2-[9-(8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-5-羟基-9H-呫吨-3-基]-苯基}-乙酰胺，3l的TFA盐代替3-(3-吡啶-3-基-9H-呫吨-9-基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷，3b，用1H-咪唑-2-甲醛代替3-糠醛，获得标题化合物N-(2-{5-羟基-9-[8-(1H-咪唑-2-基甲基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基]-9H-呫吨-3-基}-苯基)-乙酰胺，9l的TFA盐。MS m/z(MH+)＝521.0。
实施例M
9-(8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-9H-呫吨-3-甲腈，1m 根据对步骤23所述方法的修改，用9-[8-(2，2，2-三氟乙酰基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基]-9H-呫吨-3-甲腈，3j代替2，2，2-三氟-1-{3-[3-(1H-四唑-5-基)-9H-呫吨-9-基]-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基}-乙酮，4j，获得标题化合物9-(8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-9H-呫吨-3-甲腈，1m。
步骤26 3-(3-氰基-9H-呫吨-9-基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯，2m 向9-(8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-9H-呫吨-3-甲腈，1m(0.48克，1.52毫摩尔)的二氯甲烷溶液加入Boc酸酐(0.365克，1.67毫摩尔)，室温下搅拌该混合物16小时。该混合物用水洗涤，分离有机层，经硫酸钠干燥，过滤后蒸干，获得0.643克(量)粗的3-(3-氰基-9H-呫吨-9-基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯，2m。该物质即可用于下一步反应中。
步骤27 3-[3-(N，N-二乙基-脒基)-9H-呫吨-9-基]-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯，3m 在氮气氛下，向甲基溴化镁的乙醚(3.0摩尔，0.77毫升)溶液滴入二乙基胺(0.238毫升，2.3毫摩尔)的乙醚(10毫升)溶液。将该混合物加热至回流30分钟后冷却至室温。加入4-(3-氰基吩嗪-10-基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯，4a(1克；0.77毫摩尔)的乙醚(10毫升)悬浮液，将该混合物加热至回流2小时。加入水后分离有机层。水层用乙酸乙酯萃取(2×10毫升)，合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤后蒸干，获得粗的3-[3-(N，N-二乙基-脒基)-9H-呫吨-9-基]-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯，3m。该残余物即可用于下一步反应中。
步骤28 9-(8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-N，N-二乙基-9H-呫吨-3-甲脒，4m 向粗的3-[3-(N，N-二乙基-脒基)-9H-呫吨-9-基]-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯，3m(0.34克)的二氯乙烷(2毫升)溶液加入水(0.1毫升)和TFA(2毫升)。室温下搅拌该混合物1小时后蒸干。残余物经反相HPLC(洗脱剂为乙腈/含0.1％TFA的水)提纯，获得0.263克(两步得率为56％)的9-(8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-N，N-二乙基-9H-呫吨-3-甲脒，4m的TFA盐。MS m/z(MH+)＝390.3。
N，N-二乙基-9-(8-呋喃-3-基甲基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-9H-呫吨-3-甲脒，5m 根据对步骤10所述方法的修改，用9-(8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-N，N-二乙基-9H-呫吨-3-甲脒，4m的TFA盐代替9-(8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-9H-呫吨-3-N，N-二乙基-甲酰胺，9a，经反相HPLC(洗脱剂为乙腈/含0.1％TFA的水)纯化之后，获得标题化合物N，N-二乙基-9-(8-呋喃-3-基甲基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-9H-呫吨-3-甲脒，5m的TFA盐。MS m/z(MH+)＝470.1。

N，N-二乙基-9-(8-噻吩-2-基甲基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-9H-呫吨-3-甲脒，6m 根据对步骤10所述方法的修改，用9-(8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-N，N-二乙基-9H-呫吨-3-甲脒，4m的TFA盐代替9-(8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-9H-呫吨-3-N，N-二乙基-甲酰胺，9a，用噻吩-2-甲醛代替呋喃-3-甲醛，经反相HPLC(洗脱剂为乙腈/含0.1％TFA的水)纯化之后，获得标题化合物N，N-二乙基-9-(8-噻吩-2-基甲基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-9H-呫吨-3-甲脒，6m的TFA盐。MS m/z(MH+)＝486.1。

N，N-二乙基-9-(8-吡啶-2-基甲基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-9H-呫吨-3-甲脒，7m 根据对步骤10所述方法的修改，用9-(8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-N，N-二乙基-9H-呫吨-3-甲脒，4m的TFA盐代替9-(8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-9H-呫吨-3-N，N-二乙基-甲酰胺，9a，用吡啶-2-甲醛代替呋喃-3-甲醛，经反相HPLC(洗脱剂乙腈/含0.1％TFA的水)纯化之后，获得标题化合物N，N-二乙基-9-(8-吡啶-2-基甲基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-9H-呫吨-3-甲脒，7m的TFA盐。MSm/z(MH+)＝481.3。

9-(8-苯甲基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-N，N-二乙基-9H-呫吨-3-甲脒，8m 根据对步骤10所述方法的修改，用9-(8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-N，N-二乙基-9H-呫吨-3-甲脒，4m的TFA盐代替9-(8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-9H-呫吨-3-N，N-二乙基-甲酰胺，9a，用苯甲醛代替呋喃-3-甲醛，经反相HPLC(洗脱剂为乙腈/含0.1％TFA的水)纯化之后，获得标题化合物9-(8-苯甲基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-N，N-二乙基-9H-呫吨-3-甲脒，8m的TFA盐。MSm/z(MH+)＝480.2。

N，N-二乙基-9-(8-苯乙基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-9H-呫吨-3-甲脒，9m 根据对步骤10所述方法的修改，用9-(8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-N，N-二乙基-9H-呫吨-3-甲脒，4m的TFA盐代替9-(8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-9H-呫吨-3-N，N-二乙基-甲酰胺，9a，用苯乙醛代替呋喃-3-甲醛，经反相HPLC(洗脱剂为乙腈/含0.1％TFA的水)纯化之后，获得标题化合物N，N-二乙基-9-(8-苯乙基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-9H-呫吨-3-甲脒，9m的TFA盐。MS m/z(MH+)＝480.2。
实施例N
步骤29 3-[3-(N-羟基脒基)-9H-呫吨-9-基]-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯，1n 向3-(3-氰基-9H-呫吨-9-基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯(635毫克；0.877毫摩尔)的乙醇(10毫升)溶液加入盐酸羟胺(183毫克；2.62毫摩尔)和碳酸钾(242毫克；1.75毫摩尔)，将该混合物加热至回流16小时。再加入盐酸羟胺(ammonium hydroxidehydrochloride)(183毫克；2.62毫摩尔)和碳酸钾(242毫克；1.75毫摩尔)，将该混合物加热至回流24小时。使该混合物冷却至室温，加入水，过滤收集固体，获得402毫克(量)的3-[3-(N-羟基脒基)-9H-呫吨-9-基]-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯，1n。该粗品即可用于下一步反应中。
步骤30 3-(9-哌啶-4-基-9H-呫吨-3-基)-4H-[1，2，4]二唑-5-酮，2n 向3-[3-(N-羟基脒基)-9H-呫吨-9-基]-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯，1n(0.402克；0.894毫摩尔)的二氧六环(10毫升)溶液加入1，1′-羰基二咪唑(217毫克；1.34毫摩尔)，在110℃下搅拌该混合物16小时。再加入1，1′-羰基二咪唑(217毫克；1.34毫摩尔)，将该混合物加热至回流24小时。蒸干该混合物并用水处理。过滤收集固体，获得粗的Boc-保护的3-(10-哌啶-4-基-10H-吩嗪-3-基)-4H-[1.2.4]二唑-5-酮，2b。该物质溶解于二氯甲烷(5毫升)并用水(0.1毫升)和TFA(5毫升)处理。室温下搅拌该混合物1小时后蒸干，经反相HPLC(洗脱剂乙腈/含0.1％TFA的水)提纯，获得0.18克(两步得率为41％)3-(9-哌啶-4-基-9H-呫吨-3-基)-4H-[1，2，4]二唑-5-酮，2n的TFA盐。MS m/z(MH+)＝376.0。
3-[9-(1-呋喃-3-基甲基-哌啶-4-基)-9H-呫吨-3-基]-4H-[1，2，4]二唑-5-酮，3n 根据对步骤10所述方法的修改，用3-(9-哌啶-4-基-9H-呫吨-3-基)-4H-[1，2，4]二唑-5-酮，2n的TFA盐代替9-(8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-9H-呫吨-3-N，N-二乙基-甲酰胺，9a，经反相HPLC(洗脱剂为乙腈/含0.1％TFA的水)纯化之后，获得标题化合物3-[9-(1-呋喃-3-基甲基-哌啶-4-基)-9H-呫吨-3-基]-4H-[1，2，4]二唑-5-酮，3n的TFA盐。MS m/z(MH+)＝455.9。
3-[9-(8-吡啶-2-基甲基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-9H-呫吨-3-基]-4H-[1，2，4]二唑-5-酮，4n 根据对步骤10所述方法的修改，用3-(9-哌啶-4-基-9H-呫吨-3-基)-4H-[1，2，4]二唑-5-酮，2n的TFA盐代替9-(8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-9H-呫吨-3-N，N-二乙基-甲酰胺，9a，用吡啶-2-甲醛代替呋喃-3-甲醛，经反相HPLC(洗脱剂为乙腈/含0.1％TFA的水)纯化之后，获得标题化合物3-[9-(8-吡啶-2-基甲基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-9H-呫吨-3-基]-4H-[1，2，4]二唑-5-酮，4n的TFA盐。MS m/z(MH+)＝466.9。
实施例O
3-(3-羧基-9H-呫吨-9-基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯，1o 向3-(3-氰基-9H-呫吨-9-基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯，2m(1.8克，4.3毫摩尔)的乙醇溶液加入20％氢氧化钠水溶液(2 g)。将该混合物加热至回流16小时，冷却至室温，用1N HCl溶液酸化。用二氯甲烷萃取该混合物，有机相经硫酸镁干燥，过滤后蒸干。这样获得粗的标题化合物3-(3-羧基-9H-呫吨-9-基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯，1o不需要进一步纯化即可用于下一步反应。
3-[3-(3-羟基-吡咯烷-1-羰基)-9H-呫吨-9-基]-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯，2o 根据对步骤16所述方法的修改，用3-(3-羧基-9H-呫吨-9-基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯，1o代替5-甲氧基-9-氧代-9H-呫吨-3-甲酸，3c，用3-羟基吡咯烷代替N，N-二乙胺，获得标题化合物3-[3-(3-羟基-吡咯烷-1-羰基)-9H-呫吨-9-基]-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯，2o。
[9-(8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-9H-呫吨-3-基]-(3-羟基-吡咯烷-1-基)-甲酮，3o 根据对步骤28所述方法的修改，用3-[3-(3-羟基-吡咯烷-1-羰基)-9H-呫吨-9-基]-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯，2o代替3-[3-(N，N-二乙基-脒基)-9H-呫吨-9-基]-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯，3m，经反相HPLC(洗脱剂为乙腈/含0.1％TFA的水)纯化之后，获得标题化合物[9-(8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-9H-呫吨-3-基]-(3-羟基-吡咯烷-1-基)-甲酮，3o的TFA盐。MS m/z(MH+)＝405.0。
[9-(8-呋喃-3-基甲基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-9H-呫吨-3-基]-(3-羟基-吡咯烷-1-基)-甲酮，4o 根据对步骤10所述方法的修改，用[9-(8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-9H-呫吨-3-基]-(3-羟基-吡咯烷-1-基)-甲酮，3o的TFA盐代替9-(8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-9H-呫吨-3-N，N-二乙基-甲酰胺，9a，经反相HPLC(洗脱剂为乙腈/含0.1％TFA的水)纯化之后，获得标题化合物[9-(8-呋喃-3-基甲基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-9H-呫吨-3-基]-(3-羟基-吡咯烷-1-基)-甲酮，4o的TFA盐。MS m/z(MH+)＝485.0。

(3-羟基-吡咯烷-1-基)-[9-(8-噻吩-2-基甲基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-9H-呫吨-3-基]-甲酮，5o 根据对步骤10所述方法的修改，用[9-(8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-9H-呫吨-3-基]-(3-羟基-吡咯烷-1-基)-甲酮，3o的TFA盐代替9-(8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-9H-呫吨-3-N，N-二乙基-甲酰胺，9a，用噻吩-2-甲醛代替呋喃-3-基甲醛，经反相HPLC(洗脱剂为乙腈/含0.1％TFA的水)纯化之后，获得标题化合物(3-羟基-吡咯烷-1-基)-[9-(8-噻吩-2-基甲基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-9H-呫吨-3-基]-甲酮，5o的TFA盐。MS m/z(MH+)＝500.9。

(3-羟基-吡咯烷-1-基)-[9-(8-吡啶-2-基甲基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-9H-呫吨-3-基]-甲酮，6o 根据对步骤10所述方法的修改，用[9-(8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-9H-呫吨-3-基]-(3-羟基-吡咯烷-1-基)-甲酮，3o的TFA盐代替9-(8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-9H-呫吨-3-N，N-二乙基-甲酰胺，9a，用吡啶-2-甲醛代替呋喃-3-基甲醛，经反相HPLC(洗脱剂为乙腈/含0.1％TFA的水)纯化之后，获得标题化合物(3-羟基-吡咯烷-1-基)-[9-(8-吡啶-2-基甲基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-9H-呫吨-3-基]-甲酮，6o的TFA盐。MS m/z(MH+)＝495.9。

[9-(8-苯甲基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-9H-呫吨-3-基]-(3-羟基-吡咯烷-1-基)-甲酮，7o 根据对步骤10所述方法的修改，用[9-(8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-9H-呫吨-3-基]-(3-羟基-吡咯烷-1-基)-甲酮，3o的TFA盐代替9-(8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-9H-呫吨-3-N，N-二乙基-甲酰胺，9a，用苯甲醛代替呋喃-3-基甲醛，经反相HPLC(洗脱剂为乙腈/含0.1％TFA的水)纯化之后，获得标题化合物[9-(8-苯甲基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-9H-呫吨-3-基]-(3-羟基-吡咯烷-1-基)-甲酮，7o的TFA盐。MS m/z(MH+)＝494.9。

(3-羟基-吡咯烷-1-基)-[9-(8-苯乙基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-9H-呫吨-3-基]-甲酮，8o 根据对步骤10所述方法的修改，用[9-(8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-9H-呫吨-3-基]-(3-羟基-吡咯烷-1-基)-甲酮，3o的TFA盐代替9-(8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-9H-呫吨-3-N，N-二乙基-甲酰胺，9a，用苯乙醛代替呋喃-3-基甲醛，经反相HPLC(洗脱剂为乙腈/含0.1％TFA的水)纯化之后，获得标题化合物(3-羟基-吡咯烷-1-基)-[9-(8-苯乙基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-9H-呫吨-3-基]-甲酮，8o的TFA盐。MS m/z(MH+)＝509.0。
生物学实施例 大鼠脑δ阿片样物质受体结合测定 步骤用CO2处死雄性Wistar大鼠(150-250克，VAF，CharlesRiver，Kingston，NY)，取出大脑后立即装入冰冷的Tris HCl缓冲液(50毫摩尔，pH 7.4)。冠状横切将前脑与脑其余部分分离，横切开始于丘脑背部通过中脑桥接合达腹侧。解剖后，将前脑用Teflon-玻璃匀化器在Tris缓冲液中匀浆。将匀浆稀释至1克前脑组织/80毫升Tris，于39,000×克离心分离10分钟。将离心沉淀物重悬浮于相同量的包含5毫摩尔MgCl2的Tris缓冲液，用Polytron匀化器的短脉冲处理几次。这种微粒制剂用于δ-阿片样物质结合测定。然后在96孔板中与δ选择性肽配体约4nM[3H]DPDPE或者0.15nM[3H]纳曲吲哚(总体积1毫升)于25℃温育2.5小时，通过Tomtec 96孔收集器的Wallac filtermat B薄片过滤板内含物。用2毫升10毫摩尔HEPES(pH 7.4)清洗过滤器3次，用650W微波炉干燥1.75分钟2次。向每个样品区加入2×50微升的Betaplate Scint闪烁液(LKB)，通过LKB(Wallac)1205Betaplate液体闪烁计数器对放射活性定量。
分析闪烁计数器的数据用于计算相对对照结合的抑制百分数(当仅评价受试化合物的一种浓度时)或Ki值(当测试一系列浓度的化合物时)。如下计算抑制百分数[(总dpm-受试化合物dpm)/(总dpm-非特异性dpm)]*100。Kd和Ki值用GraphPad PRISM数据分析程序计算。
大鼠脑μ阿片样物质受体结合测定 步骤用CO2处死雄性Wistar大鼠(150-250克，VAF，CharlesRiver，Kingston，NY)，取出大脑后立即装入冰冷的Tris HCl缓冲液(50毫摩尔，pH 7.4)。冠状横切将前脑与脑其余部分分离，横切开始于丘脑背部通过中脑桥接合达腹侧。解剖后，将前脑用Teflon-玻璃匀化器在Tris缓冲液中匀浆。将匀浆稀释至1克前脑组织/80毫升Tris，于39,000×克离心分离10分钟。将离心沉淀物重悬浮于相同量的包含5毫摩尔MgCl2的Tris缓冲液，用Polytron匀化器的短脉冲处理几次。这种微粒制剂用于δ-阿片样物质结合测定。然后在96孔板中与μ选择性肽配体约0.8nM[3H]DA毫克O(总测定体积1毫升)于25℃温育2.5小时，通过Tomtec 96孔收集器的Wallac filtermatB薄片过滤板内含物。用2毫升10毫摩尔HEPES(pH 7.4)清洗过滤器3次，用650W微波炉干燥1.75分钟2次。向每个样品区加入2×40微升的Betaplate Scint闪烁液(LKB)，通过LKB(Wallac)1205Betaplate液体闪烁计数器对放射活性定量。
分析闪烁计数器的数据用于计算相对对照结合的抑制百分数(当仅评价受试化合物的一种浓度时)或Ki值(当测试一系列浓度的化合物时)。如下计算抑制百分数[(总dpm-受试化合物dpm)/(总dpm-非特异性dpm)]*100。Kd和Ki值用GraphPad PRISM数据分析程序计算。
NG108-15细胞膜的[35S]GTPγS结合测定(δ阿片样物质) 方法NG108-15细胞膜购于Applied Cell Sciences (Rockville，MD)。将8毫克/毫升膜蛋白悬浮于10毫摩尔TRIS-HC pH 7.2、2毫摩尔EDTA、10％蔗糖。膜保持于4至8℃。将1毫升膜加入10毫升冷却的结合测定缓冲液。这种测定缓冲液包含50毫摩尔Tris pH7.6、5毫摩尔MgCl2、100毫摩尔NaCl、1毫摩尔DTT和1毫摩尔EGTA。膜悬浮液经Polytron匀浆2次，于3000rpm离心分离10分钟。然后于18,000rpm离心分离上清液20分钟。将10毫升测定缓冲液加入含离心沉淀物的试管。用Polytron混合离心沉淀物和缓冲液。
温育步骤将离心沉淀膜(75微克/毫升)与SPA(10毫克/毫升)在测定缓冲液中于25℃预温育45分钟。将偶合膜(37.5微克/毫升)的SPA(5毫克/毫升)与0.1nM[35S]GTPγS在相同的Tris缓冲液(包含100μM GDP)中温育，总体积200微升。递增浓度的受体激动剂用于刺激[35S]GTPγS结合。在无激动剂条件下测定基础结合值，在10μM未标记的GTPγS存在下测定非特异性结合。用Top计数器分析数据。
数据 相对于基础结合值的百分率＝(刺激结合值-非特异性结合值)*100/(基础结合值-非特异性结合值)。EC50值用GraphPad Prism计算。
CHO-hMOR细胞膜的[35S]GTPγS结合测定 方法CHO-hMOR细胞膜购于Receptor Biology，Inc.(Baltimore，MD)。将大约10毫克/毫升膜蛋白悬浮于10毫摩尔TRIS-HCl pH 7.2、2毫摩尔EDTA、10％蔗糖，将该悬浮液置于冰上。将1毫升膜加入15毫升冷却的结合测定缓冲液，该测定缓冲液包含50毫摩尔HEPES pH 7.6、5毫摩尔MgCl2、100毫摩尔NaCl、1毫摩尔DTT和1毫摩尔EDTA。膜悬浮液经Polytron匀浆，于3000rpm离心分离10分钟。然后于18,000rpm离心分离上清液20分钟。用Polytron使离心沉淀物再悬浮于10毫升测定缓冲液中。将膜与麦芽凝集素涂布的SPA小球(Amersham)在测定缓冲液中于25℃预温育45分钟。然后将偶合膜(10微克/毫升)的SPA小球(5毫克/毫升)与0.5nM[35S]GTPγS在测定缓冲液中温育。在无额外测试化合物条件下测定基础结合值；这个未调节的结合值被视为100％，而激动剂刺激的结合值增长到显著高于此值的水平。一系列浓度的受体激动剂用于刺激[35S]GTPγS结合。在无激动剂条件下测定基础结合和非特异性结合；非特异性结合测定包括10μM未标记的GTPγS。
通过评估化合物抑制激动剂刺激的GTPγS结合的潜力，对其用作拮抗剂进行测试。用Packard TopCount对放射活性定量。计算下列参数

用GraphPad Prism计算EC50值。
生物学数据
权利要求
1.一种结构式(I)化合物及其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、溶剂化物和药物学上可接受的盐
结构式(I)
其中
G为-C(Z)N(R1)R2、C6-10芳基，或者选自以下的杂环咪唑基、三唑基、四唑基、二唑基、噻二唑基、氧杂噻二唑基、咪唑啉基、四氢嘧啶基、噻吩基、吡唑基、嘧啶基、三嗪基、呋喃基、吲唑基、吲哚基、二氢吲哚基、异噻唑基、异唑基、唑基、异二唑基、苯并唑基、喹啉基、异喹啉基和吡啶基；其中G的芳基和杂环任选被1至3个独立选自以下的取代基取代C1-8烷烃基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-8烷烃基氧基、羟基(C1-8)烷烃基、羧基(C1-8)烷烃基、C1-8烷烃基羰基氨基、卤素、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、氨基、C1-6烷烃基氨基、二(C1-6烷烃基)氨基、C1-8烷烃基硫基、C1-8烷烃基磺酰基、C1-8烷烃基磺酰基氨基、氨基羰基、氨基硫代羰基、氨基羰基氨基、氨基硫代羰基氨基、C1-8烷烃基氨基羰基、二(C1-8烷烃基)氨基羰基，和C1-6烷烃基氧基羰基氨基；条件是，当G为吡啶-3-基、呋喃-3-基、噻吩-3-基或喹啉-3-基且R3为氢时，R4不为氢；且当G为N，N-二乙氨基羰基且R3为甲基时，R4不为氢；且当G为N，N-二乙氨基羰基且R3为氢时，R4不为α′-氯基；
R1为选自以下的取代基氢、C1-8烷烃基、C2-8烯基和C2-8炔基；
R2为选自以下的取代基氢；C1-8烷烃基；C2-8烯基；C2-8炔基；C6-10芳基；和C1-8环烷烃基；其中C1-8烷烃基任选被1至3个独立选自以下的取代基取代苯基、氨基、C1-6烷烃基氨基、二(C1-6烷烃基)氨基、C1-6烷烃基氧基、巯基C1-6烷烃基氧基、羟基、氟基、氯基、氰基、氨基羰基、C1-8烷烃基氨基羰基、二(C1-8烷烃基)氨基羰基、C1-6烷烃基氧基羰基，和芳基氧基；且其中R2的任何包含芳基的取代基和C1-8环烷烃基取代基，任选被1至3个独立选自以下的取代基取代C1-8烷烃基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-8烷烃基氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、苯基、卤素、氰基、羟基、C1-8烷烃基硫基、C1-8烷烃基磺酰基和C1-8烷烃基磺酰基氨基；
或者R1和R2以及其所连接的氮一起构成5至7元的环杂烷基，该环杂烷基任选被1至3个独立选自以下的取代基取代C1-8烷烃基、羟基(C1-8)烷烃基、羟基、氨基、C1-6烷烃基氨基、二(C1-6烷烃基)氨基和卤素；
R3为选自以下的取代基氢、C1-8烷烃基、卤基1-3(C1-8)烷烃基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-8环烷烃基、环烷烃基(C1-8)烷烃基、C1-8烷烃基氧基(C1-8)烷烃基、C1-8烷烃基硫基(C1-8)烷烃基、羟基C1-8烷烃基、C1-8烷烃基氧基羰基、卤基1-3(C1-8)烷烃基羰基、甲酰基、硫醛基、脒基、苯基亚氨基(C1-8)烷烃基、苯基(C1-8)烷烃基、苯基(C1-8)烯基、苯基(C1-8)炔基、萘基(C1-8)烷烃基和杂芳基(C1-8)烷烃基；其中杂芳基选自苯并[1，3]间二氧杂环戊烯基、咪唑基、呋喃基、吡啶基、噻吩基、吲唑基、吲哚基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异唑基、唑基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、嘧啶基、吡咯基、喹啉基、异喹啉基、四唑基、噻唑基；其中苯基、萘基和杂芳基任选被1至3个独立选自以下的取代基取代C1-6烷烃基、C2-6烯基、C1-6烷烃基氧基、氨基、C1-6烷烃基氨基、二(C1-6烷烃基)氨基、C1-6烷烃基羰基、C1-6烷烃基羰基氧基、C1-6烷烃基羰基氨基、C1-6烷烃基硫基、C1-6烷烃基磺酰基、卤素、羟基、氰基、氟(C1-6)烷烃基、硫脲基和氟(C1-6)烷烃基氧基；或者，当苯基和杂芳基任选被连接于相邻碳原子的烷烃基或烷烃基氧基取代基取代时，这2个取代基可一起构成选自-(CH2)3-5-、-O(CH2)2-4-、-(CH2)2-4O-和-O(CH2)1-3O-的稠环烷烃基或环杂烷烃基；
R4为1至3个独立选自以下的取代基氢；C1-6烷烃基；C2-6烯基；C2-6炔基；芳基(C2-6)炔基；C1-6烷烃基氧基；氨基；C1-6烷烃基氨基；二(C1-6烷烃基)氨基；C6-10芳基氨基，其中芳基任选被1至3个独立选自以下的取代基取代C1-6烷烃基、C1-6烷氧基、卤素和羟基；甲酰基氨基、吡啶基氨基；C1-6烷烃基羰基；C1-6烷烃基羰基氧基；C1-6烷烃基氧基羰基；氨基羰基；C1-6烷烃基氨基羰基；二(C1-6烷烃基)氨基羰基；C1-6烷烃基羰基氨基；C1-6烷烃基硫基；C1-6烷烃基磺酰基；卤素；羟基；氰基；羟基羰基；C6-10芳基；苯并二氢吡喃基；苯并吡喃基；呋喃基；咪唑基；吲唑基；吲哚基；二氢吲哚基；异二氢吲哚基；异喹啉基；异噻唑基；异唑基；萘啶基；唑基；吡嗪基；吡唑基；哒嗪基；吡啶基；嘧啶基；吡咯基；喹唑啉基；喹啉基；喹嗪基；喹喔啉基；四唑基；噻唑基；噻吩基；氟烷烃基和氟烷烃基氧基；或者任选地，当R4为2个连接在相邻碳原子上的取代基时，这2个取代基一起构成1个稠合部分，其中所述稠合部分为-(CH2)3-5-、-O(CH2)2-4-、-(CH2)2-4O-、-O(CH2)1-3O-或者-S-C(NH2)＝N-；
R5为1至2个独立选自以下的取代基氢、C1-6烷烃基、C2-6烯基、C1-6烷烃基氧基、氨基、C1-6烷烃基氨基、二(C1-6烷烃基)氨基、C1-6烷烃基羰基、C1-6烷烃基羰基氧基、C1-6烷烃基氧基羰基、C1-6烷烃基氨基羰基、C1-6烷烃基羰基氨基、C1-6烷烃基硫基、C1-6烷烃基磺酰基、卤素、羟基、氰基、氟(C1-6)烷烃基和氟(C1-6)烷烃基氧基；
A为-(CH2)m-，其中m为2或3；
Y为O；
Z为O、S、NH、N(C1-6烷烃基)、N(OH)、N(OC1-6烷烃基)或N(苯基)。
2.权利要求1的化合物，其中G为-C(Z)N(R1)R2、苯基，或选自以下的杂环四唑基、二唑基、呋喃基、喹啉基、噻吩基和吡啶基；其中G的苯基和杂环任选被1至3个独立选自以下的取代基取代C1-8烷烃基、C1-8烷烃基氧基、羟基(C1-8)烷烃基、羧基(C1-8)烷烃基、C1-8烷烃基羰基氨基、卤素、羟基、氰基、氧代基、硫代基、氨基、C1-6烷烃基氨基、二(C1-6烷烃基)氨基、C1-8烷烃基硫基、氨基羰基、氨基硫代羰基、C1-8烷烃基氨基羰基、二(C1-8烷烃基)氨基羰基和C1-6烷烃基氧基羰基氨基。
3.权利要求1的化合物，其中G为-C(Z)N(R1)R2、苯基，或选自以下的杂环咪唑基、三唑基、四唑基、二唑基、噻二唑基、氧杂噻二唑基、咪唑啉基、四氢嘧啶基、噻吩基、吡唑基、嘧啶基、三嗪基、异噻唑基、异唑基、唑基、异二唑基和吡啶基；其中G的苯基和杂环任选被1至3个独立选自以下的取代基取代C1-8烷烃基、C1-8烷烃基氧基、羟基(C1-8)烷烃基、羧基(C1-8)烷烃基、C1-8烷烃基羰基氨基、卤素、羟基、氰基、氧代基、硫代基、氨基、C1-6烷烃基氨基、二(C1-6烷烃基)氨基、C1-8烷烃基硫基、氨基羰基、氨基硫代羰基、C1-8烷烃基氨基羰基、二(C1-8烷烃基)氨基羰基和C1-6烷烃基氧基羰基氨基；条件是，当G为吡啶-3-基或噻吩-3-基且R3为氢时，R4不为氢；且当G为N，N-二乙氨基羰基且R3为甲基时，R4不为氢；且当G为N，N-二乙氨基羰基且R3为氢时，R4不为α′-氯基。
4.权利要求1的化合物，其中G为-C(Z)N(R1)R2、苯基，或选自以下的杂环咪唑基、四唑基、二唑基、噻二唑基、氧杂噻二唑基、咪唑啉基、噻吩基、吡唑基、嘧啶基、三嗪基、异噻唑基、异唑基、唑基、异二唑基和吡啶基；其中G的苯基和杂环任选被1至3个独立选自以下的取代基取代C1-4烷烃基、C1-4烷烃基氧基、羟基(C1-4)烷烃基、羧基(C1-4)烷烃基、C1-4烷烃基羰基氨基、羟基、氰基、氧代基、硫代基、氨基、C1-6烷烃基氨基、二(C1-6烷烃基)氨基、C1-8烷烃基硫基、氨基羰基、氨基硫代羰基、C1-8烷烃基氨基羰基和二(C1-8烷烃基)氨基羰基；条件是，当G为吡啶-3-基或噻吩-3-基且R3为氢时，R4不为氢；且当G为N，N-二乙氨基羰基且R3为甲基时，R4不为氢；且当G为N，N-二乙氨基羰基且R3为氢时，R4不为α′-氯基。
5.权利要求1的化合物，其中G为-C(Z)N(R1)R2、苯基，或选自以下的杂环咪唑基、四唑基、二唑基、噻二唑基、氧杂噻二唑基、噻吩基、异噻唑基、异唑基、异二唑基和吡啶基；其中G的苯基和杂环任选被1至3个独立选自以下的取代基取代C1-4烷烃基、C1-4烷烃基氧基、羟基(C1-4)烷烃基、C1-4烷烃基羰基氨基、羟基、氰基、氧代基、硫代基和氨基羰基；条件是，当G为吡啶-3-基或噻吩-3-基且R3为氢时，R4不为氢；且当G为N，N-二乙氨基羰基且R3为甲基时，R4不为氢；且当G为N，N-二乙氨基羰基且R3为氢时，R4不为α′-氯基。
6.权利要求1的化合物，其中G为-C(Z)N(R1)R2、苯基，或选自以下的杂环四唑基、二唑基、呋喃基、喹啉基、噻吩基和吡啶基；其中G的苯基和杂环任选被1至3个独立选自以下的取代基取代C1-4烷烃基、C1-4烷烃基氧基、羟基(C1-4)烷烃基、C1-4烷烃基羰基氨基、羟基、氰基、氧代基、硫代基和氨基羰基。
7.权利要求1的化合物，其中G为-C(Z)N(R1)R2、四唑基、呋喃基、喹啉基、噻吩基、吡啶基、任选被氧代基取代的二唑基，或者任选被(C1-8)烷烃基羰基氨基取代的苯基。
8.权利要求1的化合物，其中G为-C(Z)N(R1)R2、1H-四唑-4-基、3-呋喃基、喹啉-3-基、噻吩-3-基、4H-[1，2，4]-二唑-5-氧代-3-基、2-甲基羰基氨基苯基、吡啶-3-基或者吡啶-4-基。
9.权利要求1的化合物，其中R1为选自氢和C1-4烷烃基的取代基。
10.权利要求1的化合物，其中R1选自氢、甲基、乙基和丙基。
11.权利要求1的化合物，其中R1选自氢、甲基和乙基。
12.权利要求1的化合物，其中R2选自氢；C1-4烷烃基；苯基；和C1-6环烷烃基；其中C1-4烷烃基任选被1至3个独立选自以下的取代基取代苯基、氨基、C1-6烷烃基氨基、二(C1-6烷烃基)氨基、C1-4烷烃基氧基、羟基、氟基、氯基、氰基、氨基羰基、C1-8烷烃基氨基羰基、二(C1-8烷烃基)氨基羰基和苯氧基；其中，R2的任何包含苯基的取代基和C1-6环烷烃基取代基任选被1至3个独立选自以下的取代基取代C1-8烷烃基、C1-8烷烃基氧基、三氟甲基、苯基、氟基、羟基、C1-8烷烃基硫基、C1-8烷烃基磺酰基和C1-8烷烃基磺酰基氨基；或者R1和R2以及其所连接的氮一起构成5至7元的环杂烷基，该环杂烷基任选被1至3个独立选自以下的取代基取代C1-4烷烃基、羟基(C1-4)烷烃基、羟基、氨基、C1-6烷烃基氨基、二(C1-6烷烃基)氨基和氟基。
13.权利要求1的化合物，其中R2选自氢、C1-4烷烃基、苯基和C1-6环烷烃基；其中C1-4烷烃基任选被1至3个独立选自以下的取代基取代苯基、C1-4烷烃基氧基、羟基、氟基、氨基羰基、C1-8烷烃基氨基羰基、二(C1-8烷烃基)氨基羰基和苯氧基；其中，R2的任何包含苯基的取代基任选被1至3个独立选自以下的取代基取代C1-6烷烃基、C1-6烷烃基氧基、氟基、羟基和C1-6烷烃基硫基；或者R1和R2以及其所连接的氮一起构成吡咯烷基环或哌啶基环，其中所述吡咯烷基或哌啶基任选被选自以下的取代基取代C1-4烷烃基和羟基。
14.权利要求1的化合物，其中R2选自氢、C1-4烷烃基和苯基；其中C1-4烷烃基任选被1至3个独立选自以下的取代基取代苯基、C1-4烷烃基氧基、羟基、氟基和苯氧基；其中，R2的任何包含苯基的取代基任选被1至3个独立选自以下的取代基取代C1-6烷烃基、C1-6烷烃基氧基、氟基和羟基；或者R1和R2以及其所连接的氮一起构成吡咯烷基环或哌啶基环，其中所述吡咯烷基或哌啶基任选被选自以下的取代基取代C1-3烷烃基和羟基。
15.权利要求1的化合物，其中R2选自氢和C1-4烷烃基；其中C1-4烷烃基任选被苯基取代；或者R1和R2以及其所连接的氮一起构成吡咯烷基，其中所述吡咯烷基任选被羟基取代。
16.权利要求1的化合物，其中R2选自氢、甲基、乙基和苯乙基；或者R1和R2以及其所连接的氮一起构成吡咯烷-1-基、3-羟基吡咯烷-1-基或3-(S)-羟基吡咯烷-1-基。
17.权利要求1的化合物，其中R3选自氢、C1-8烷烃基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-8烷烃基氧基(C1-8)烷烃基、C1-8烷烃基硫基(C1-8)烷烃基、羟基C1-8烷烃基、硫醛基、苯基亚氨基(C1-8)烷烃基、苯基(C1-8)烷烃基和杂芳基(C1-8)烷烃基，其中所述杂芳基选自苯并[1，3]间二氧杂环戊烯基、咪唑基、呋喃基、吡啶基、噻吩基、吲哚基、二氢吲哚基、异喹啉基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、嘧啶基、吡咯基、喹啉基、异喹啉基、四唑基；其中苯基和杂芳基任选被1至3个独立选自以下的取代基取代C1-6烷烃基氧基和羟基；或者任选地，当苯基和杂芳基任选被2个取代基在相邻碳原子上取代时，这2个取代基一起构成1个稠合部分；其中所述稠合部分选自-O(CH2)1-3O-。
18.权利要求1的化合物，其中R3选自氢、甲基、烯丙基、2-甲基-烯丙基、丙炔基、羟乙基、甲基硫基乙基、甲氧基乙基、硫醛基、苯基亚氨基甲基、苯乙基和杂芳基(C1-8)烷烃基，其中所述杂芳基选自苯并[1，3]间二氧杂环戊烯基、咪唑基、呋喃基、吡啶基、噻吩基、嘧啶基、吡咯基、喹啉基、异喹啉基、四唑基；其中任何包含苯基的取代基中的苯基任选被1个羟基取代。
19.权利要求1的化合物，其中R3为氢、甲基、烯丙基或杂芳基甲基，其中所述杂芳基选自苯并[1，3]间二氧杂环戊烯基、咪唑基、呋喃基、吡啶基和噻吩基。
20.权利要求1的化合物，其中R3选自氢、C1-8烷烃基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-8烷烃基氧基(C1-8)烷烃基、C1-8烷烃基硫基(C1-8)烷烃基、羟基C1-8烷烃基、硫醛基、苯基亚氨基(C1-8)烷烃基、苯基(C1-8)烷烃基和杂芳基(C1-8)烷烃基，其中所述杂芳基选自苯并[1，3]间二氧杂环戊烯基、咪唑基、呋喃基、吡啶基、噻吩基、吲哚基、二氢吲哚基、异喹啉基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、嘧啶基、吡咯基、喹啉基、噻唑基、异喹啉基和四唑基；其中苯基和杂芳基任选被1至3个独立选自以下的取代基取代C1-6烷烃基氧基和羟基；或者任选地，当苯基和杂芳基任选被2个取代基在相邻碳原子上取代时，这2个取代基一起构成1个稠合部分；其中所述稠合部分选自-O(CH2)1-3O。
21.权利要求1的化合物，其中R3选自氢、甲基、甲基丁烯基、丙烯基、苯甲基、苯乙基、烯丙基和杂芳基(C1-8)烷烃基，其中所述杂芳基选自咪唑基、呋喃基、吡啶基、噻吩基和噻唑基。
22.权利要求1的化合物，其中R3选自氢、苯甲基、烯丙基、甲基、苯乙基和杂芳基(C1-8)烷烃基，其中所述杂芳基选自咪唑基、呋喃基、吡啶基和噻吩基。
23.权利要求1的化合物，其中R3选自氢、甲基、苯甲基、2-苯乙基、吡啶-2-基甲基、呋喃-3-基甲基、噻吩-2-基甲基和1H-咪唑-2-基甲基。
24.权利要求1的化合物，其中R4为1至3个独立选自以下的取代基氢、C1-6烷烃基、C1-6烷烃基氧基、C6-10芳基氨基，其中芳基任选被1至3个独立选自以下的取代基取代C1-6烷烃基、C1-6烷氧基、卤素和羟基、甲酰基氨基、吡啶基氨基、氨基羰基、C1-6烷烃基氨基羰基、C1-6烷烃基羰基氨基、卤素、羟基、C6-10芳基、苯并二氢吡喃基、苯并吡喃基、呋喃基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异唑基、萘啶基、唑基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、喹嗪基、喹喔啉基、四唑基、噻唑基和噻吩基。
25.权利要求1的化合物，其中R4为1至2个独立选自以下的取代基氢、C1-4烷烃基、C1-4烷烃基氧基、卤素、苯基、呋喃基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异唑基、唑基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹啉基、四唑基、噻唑基、噻吩基和羟基。
26.权利要求1的化合物，其中R4为1至2个独立选自以下的取代基氢、甲基、甲氧基、溴基、氟基、α′-或β′-苯基、α′-或β′-吡啶基、α′-或β′-呋喃基和羟基。
27.权利要求1的化合物，其中R4为1至2个独立选自以下的取代基氢、甲氧基、甲基、苯基、溴基、氟基、氨基羰基、氯基和羟基。
28.权利要求1的化合物，其中R4为1至2个独立选自以下的取代基氢、α′-甲氧基和α′-羟基。
29.权利要求1的化合物，其中R4为氢。
30.权利要求1的化合物，其中R4为α′-羟基。
31.权利要求1的化合物，其中R5为1至2个独立选自以下的取代基氢和卤素。
32.权利要求1的化合物，其中R5为氢。
33.权利要求1的化合物，其中A为-(CH2)2-3-。
34.权利要求1的化合物，其中A为-(CH2)2-。
35.权利要求1的化合物，其中Z为O、NH、N(C1-6烷烃基)、N(OH)、N(OC1-6烷烃基)或N(苯基)。
36.权利要求1的化合物，其中Z为O、NH或N(OH)。
37.权利要求1的化合物，其中Z为O或NH。
38.权利要求1的化合物及其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、溶剂化物和药物学上可接受的盐，其中
G为-C(Z)N(R1)R2、苯基，或者选自以下的杂环四唑基、二唑基、呋喃基、喹啉基、噻吩基和吡啶基；其中G的苯基和杂环任选被1至3个独立选自以下的取代基取代C1-8烷烃基、C1-8烷烃基氧基、羟基(C1-8)烷烃基、羧基(C1-8)烷烃基、C1-8烷烃基羰基氨基、卤素、羟基、氰基、氧代基、硫代基、氨基、C1-6烷烃基氨基、二(C1-6烷烃基)氨基、C1-8烷烃基硫基、氨基羰基、氨基硫代羰基、C1-8烷烃基氨基羰基、二(C1-8烷烃基)氨基羰基和C1-6烷烃基氧基羰基氨基；
R1为C1-4烷烃基或氢；
R2为氢或者任选被苯基取代的C1-4烷烃基；或者R1和R2以及其所连接的氮一起构成任选被羟基取代的吡咯烷基环。
Z为NH或氧；
R3为吡啶基(C1-8)烷烃基、呋喃基(C1-8)烷烃基、C1-8烷烃基、氢、C2-8烯基、噻吩基(C1-8)烷烃基、咪唑基(C1-8)烷烃基、苯基(C1-8)烷烃基或者噻唑基(C1-8)烷烃基；
R4为1至3个选自以下的取代基氢、C1-6烷烃基、C1-6烷烃基氧基、羟基、卤素、氨基羰基和苯基；
R5为氢；
A为CH2CH2；
Y为O；
Z为O或NH。
39.权利要求38的化合物，其中当R1和R2以及其所连接的氮一起构成任选被羟基取代的吡咯烷基环时，Z为氧。
40.权利要求1的化合物及其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、溶剂化物和药物学上可接受的盐，其中
G为-C(Z)N(R1)R2；四唑基、呋喃基、喹啉基、噻吩基、吡啶基、任选被氧代基取代的二唑基；或者任选被(C1-8)烷烃基羰基氨基取代的苯基；
R1为C1-4烷烃基或氢；
R2为氢或C1-4烷烃基；
或者R1和R2以及其所连接的氮一起构成任选被羟基取代的吡咯烷基环；
Z为NH或氧；
R3为吡啶基(C1-8)烷烃基、呋喃基(C1-8)烷烃基、C1-8烷烃基、氢、C2-8烯基、噻吩基(C1-8)烷烃基、咪唑基(C1-8)烷烃基、苯基(C1-8)烷烃基；
R4为1至3个选自以下的取代基氢、羟基、甲氧基、甲基、苯基、溴基、氟基和氯基；
R5为氢；
A为CH2CH2；
Y为O；
Z为O或NH。
41.权利要求40的化合物，其中当R1和R2以及其所连接的氮一起构成任选被羟基取代的吡咯烷基环时，Z为氧。
42.权利要求1的化合物及其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、溶剂化物和药物学上可接受的盐，其中
G为-C(Z)N(R1)R2、1H-四唑基-4-基、4H-[1，2，4]-二唑基-5-氧代-3-基、2-甲基羰基氨基苯基、3-呋喃基、喹啉-3-基、噻吩-3-基、吡啶-3-基或吡啶-4-基；
R1为氢、乙基或甲基；
R2为甲基、乙基、苯乙基或氢；
或者R1和R2以及其所连接的氮一起构成吡咯烷-1-基、3-羟基吡咯烷-1-基，或者3-(S)-羟基吡咯烷-1-基；
Z为NH或氧，
R3为吡啶-2-基甲基、呋喃-3-基甲基、甲基、氢、3-甲基-2-丁烯基、噻吩-2-基甲基、2-丙烯基、1H-咪唑-2-基甲基、2-苯乙基、噻唑-2-基甲基、苯甲基或者烯丙基；
R4为1至3个选自以下的取代基氢、羟基、甲基、甲氧基、苯基、溴基、氟基和氯基；
R5为氢；
A为CH2CH2；
Y为O；
Z为O或NH。
43.权利要求1的化合物及其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、溶剂化物和药物学上可接受的盐，其中
G为-C(Z)N(R1)R2、1H-四唑-4-基、4H-[1，2，4]-二唑-5-氧代-3-基、2-甲基羰基氨基苯基、3-呋喃基、喹啉-3-基、噻吩-3-基、吡啶-3-基或吡啶-4-基；
R1为氢或乙基；
R2为氢或乙基；
或者R1和R2以及其所连接的氮一起构成3-羟基吡咯烷-1-基；
Z为NH或氧；
R3为吡啶-2-基甲基、呋喃-3-基甲基、呋喃-2-基甲基、甲基、氢、3-甲基-2-丁烯基、噻吩-2-基甲基、2-丙烯基、1H-咪唑-2-基甲基、2-苯乙基、噻唑-2-基甲基、烯丙基或苯甲基；
R4为氢、α′-甲氧基或α′-羟基；
R5为氢；
A为CH2CH2；
Y为O；
Z为O或NH。
44.一种结构式(I)化合物及其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、溶剂化物和药物学上可接受的盐
结构式(I)
其中
G独立选自-C(Z)N(R1)R2、苯基，或者选自以下的杂环咪唑基、三唑基、四唑基、二唑基、噻二唑基、氧杂噻二唑基、咪唑啉基、四氢嘧啶基、噻吩基、吡唑基、嘧啶基、三嗪基、异噻唑基、异唑基、唑基、异二唑基和吡啶基；其中G的苯基和杂环任选被1至3个独立选自以下的取代基取代C1-8烷烃基、C1-8烷烃基氧基、羟基(C1-8)烷烃基、羧基(C1-8)烷烃基、C1-8烷烃基羰基氨基、卤素、羟基、氰基、氧代基、硫代基、氨基、C1-6烷烃基氨基、二(C1-6烷烃基)氨基、C1-8烷烃基硫基、氨基羰基、氨基硫代羰基、C1-8烷烃基氨基羰基、二(C1-8烷烃基)氨基羰基和C1-6烷烃基氧基羰基氨基；条件是，当G为吡啶-3-基或噻吩-3-基且R3为氢时，R4不为氢；且当G为N，N-二乙氨基羰基且R3为甲基时，R4不为氢；且当G为N，N-二乙氨基羰基且R3为氢时，R4不为α′-氯基；
R1为氢或C1-4烷烃基；
R2选自氢；C1-4烷烃基；苯基和C1-6环烷烃基；其中C1-4烷烃基任选被1至3个独立选自以下的取代基取代苯基、氨基、C1-6烷烃基氨基、二(C1-6烷烃基)氨基、C1-4烷烃基氧基、羟基、氟基、氯基、氰基、氨基羰基、C1-8烷烃基氨基羰基、二(C1-8烷烃基)氨基羰基和苯氧基；其中，R2的任何包含苯基的取代基和R2的C1-6环烷烃基取代基任选被1至3个独立选自以下的取代基取代C1-8烷烃基、C1-8烷烃基氧基、三氟甲基、苯基、氟基、羟基、C1-8烷烃基硫基、C1-8烷烃基磺酰基和C1-8烷烃基磺酰基氨基；或者R1和R2以及其所连接的氮一起构成5至7元的杂环烷基，其中所述杂环烷基任选被1至3个独立选自以下的取代基取代C1-8烷烃基、羟基(C1-8)烷烃基和羟基；
R3为选自以下的取代基氢、C1-8烷烃基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-8烷烃基氧基(C1-8)烷烃基、C1-8烷烃基硫基(C1-8)烷烃基、羟基C1-8烷烃基、硫醛基、苯基亚氨基(C1-8)烷烃基、苯基(C1-8)烷烃基和杂芳基(C1-8)烷烃基，其中杂芳基选自苯并[1，3]间二氧杂环戊烯基、咪唑基、呋喃基、吡啶基、噻吩基、吲哚基、二氢吲哚基、异喹啉基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、嘧啶基、吡咯基、喹啉基、异喹啉基、四唑基；其中苯基和杂芳基任选被1至3个独立选自以下的取代基取代C1-6烷烃基氧基和羟基；或者任选地，当苯基和杂芳基任选被2个取代基在相邻碳原子上取代时，这2个取代基一起构成1个稠合部分；其中该部分选自-O(CH2)1-3O-；
R4为1至3个独立选自以下的取代基氢、C1-6烷烃基、C1-6烷烃基氧基、C6-10芳基氨基，其中芳基任选被1至3个独立选自以下的取代基取代C1-6烷烃基、C1-6烷氧基、卤素和羟基、甲酰基氨基、吡啶基氨基、氨基羰基、C1-6烷烃基氨基羰基、C1-6烷烃基羰基氨基、卤素、羟基、C6-10芳基、苯并二氢吡喃基、苯并吡喃基、呋喃基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异唑基、萘啶基、唑基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、喹嗪基、喹喔啉基、四唑基、噻唑基和噻吩基；
R5为1至2个独立选自以下的取代基氢和卤素；
A为CH2CH2；
Y为O；
Z为O、NH、N(C1-6烷烃基)、N(OH)、N(OC1-6烷烃基)或N(苯基)。
45.一种结构式(I)化合物及其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、溶剂化物和药物学上可接受的盐
结构式(I)
其中
G选自-C(Z)N(R1)R2、苯基，或者选自以下的杂环咪唑基、四唑基、二唑基、噻二唑基、氧杂噻二唑基、咪唑啉基、噻吩基、吡唑基、嘧啶基、三嗪基、异噻唑基、异唑基、唑基、异二唑基和吡啶基；其中G的苯基和杂环任选被1至3个独立选自以下的取代基取代C1-4烷烃基、C1-4烷烃基氧基、羟基(C1-4)烷烃基、羧基(C1-4)烷烃基、C1-4烷烃基羰基氨基、羟基、氰基、氧代基、硫代基、氨基、C1-6烷烃基氨基、二(C1-6烷烃基)氨基、C1-8烷烃基硫基、氨基羰基、氨基硫代羰基、C1-8烷烃基氨基羰基和二(C1-8烷烃基)氨基羰基；条件是，当G为吡啶-3-基或噻吩-3-基且R3为氢时，R4不为氢；且当G为N，N-二乙氨基羰基且R3为甲基时，R4不为氢；且当G为N，N-二乙氨基羰基且R3为氢时，R4不为α′-氯基；
R1选自氢、甲基、乙基和丙基；
R2选自氢、C1-4烷烃基、苯基和C1-6环烷烃基；其中C1-4烷烃基任选被1至3个独立选自以下的取代基取代苯基、C1-4烷烃基氧基、羟基、氟基、氨基羰基、C1-8烷烃基氨基羰基、二(C1-8烷烃基)氨基羰基和苯氧基；其中R2的任何包含苯基的取代基任选被1至3个独立选自以下的取代基取代C1-6烷烃基、C1-6烷烃基氧基、氟基、羟基和C1-6烷烃基硫基；或者R1和R2以及其所连接的氮一起构成吡咯烷基环或者哌啶基环，其中所述吡咯烷基或者哌啶基任选被选自以下的取代基取代C1-3烷烃基和羟基；
R3选自氢、甲基、烯丙基、2-甲基-烯丙基、丙炔基、羟基乙基、甲基硫基乙基、甲氧基乙基、硫醛基、苯基亚氨基甲基、苯乙基和杂芳基(C1-8)烷烃基，其中所述杂芳基选自苯并[1，3]间二氧杂环戊烯基、咪唑基、呋喃基、吡啶基、噻吩基、嘧啶基、吡咯基、喹啉基、异喹啉基、四唑基；其中任何包含苯基的取代基中的苯基任选被1个羟基取代；
R4为1至2个独立选自以下的取代基氢、C1-4烷烃基、C1-4烷烃基氧基、卤素、苯基、呋喃基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异唑基、唑基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹啉基、四唑基、噻唑基、噻吩基和羟基；
R5为氢；
A为CH2CH2；
Y为O；
Z为O、NH或N(OH)。
46.权利要求45的化合物，其中G为-C(Z)N(R1)R2、苯基，或者选自以下的杂环咪唑基、四唑基、二唑基、噻二唑基、氧杂噻二唑基、噻吩基、异噻唑基、异唑基、异二唑基和吡啶基；其中G的苯基和杂环任选被1至3个独立选自以下的取代基取代C1-4烷烃基、C1-4烷烃基氧基、羟基(C1-4)烷烃基、C1-4烷烃基羰基氨基、羟基、氰基、氧代基、硫代基和氨基羰基；条件是，当G为吡啶-3-基或噻吩-3-基且R3为氢时，R4不为氢；且当G为N，N-二乙氨基羰基且R3为甲基时，R4不为氢；且当G为N，N-二乙氨基羰基且R3为氢时，R4不为α′-氯基；
47.权利要求45的化合物，其中G为-C(Z)N(R1)R2、2-甲基羰基氨基苯基、2-氨基羰基-苯基、1H-四唑-4-基、2-甲基-四唑-5-基、4H-[1，2，4]-二唑-5-氧代-3-基、4H-[1，2，4]-二唑-5-硫代-3-基、4H-[1，2，4]-噻二唑-5-氧代-3-基、[1，2，3，5]氧杂噻二唑-2-氧代-4-基或者吡啶-3-基；条件是，当G为吡啶-3-基且R3为氢时，R4不为氢；且当G为N，N-二乙氨基羰基且R3为甲基时，R4不为氢；且当G为N，N-二乙氨基羰基且R3为氢时，R4不为α′-氯基；
48.权利要求45的化合物，其中G为-C(Z)N(R1)R2、1H-四唑-4-基、3-呋喃基、喹啉-3-基、噻吩-3-基、4H-[1，2，4]-二唑-5-氧代-3-基、2-甲基羰基氨基苯基、吡啶-3-基或吡啶-4-基。
49.权利要求45的化合物，其中R2选自氢、C1-4烷烃基和苯基；其中C1-4烷烃基任选被1至3个独立选自以下的取代基取代苯基、C1-4烷烃基氧基、羟基、氟基和苯氧基；其中任何包含苯基的取代基任选被1至3个独立选自以下的取代基取代C1-6烷烃基、C1-6烷烃基氧基、氟基和羟基；或者R1和R2以及其所连接的氮一起构成吡咯烷基环或哌啶基环，其中所述吡咯烷基或哌啶基任选被选自C1-3烷烃基或羟基的取代基取代；且R3为选自以下的取代基苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基、脒基、1-H-咪唑-4-基甲基、苯基亚氨基甲基、1-丙-2-炔基、硫醛基、2-羟基苯基-甲基、羟基-乙基、甲氧基-乙基、2-甲基-烯丙基、2-甲基-丁-2-烯基、烯丙基、呋喃-3-基甲基、氢、甲基、甲基硫基乙基、苯乙基、吡啶-2-基甲基和噻吩-2-基甲基。
50.一种结构式(I)化合物及其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、溶剂化物和药物学上可接受的盐
结构式(I)
其中
G选自-C(Z)N(R1)R2、2-甲基羰基氨基苯基、2-氨基羰基-苯基、1H-四唑-4-基、2-甲基-四唑-5-基、4H-[1，2，4]-二唑-5-氧代-3-基、4H-[1，2，4]-二唑-5-硫代-3-基、4H-[1，2，4]-噻二唑-5-氧代-3-基、[1，2，3，5]氧杂噻二唑-2-氧代-4-基或者吡啶-3-基；条件是，当G为吡啶-3-基且R3为氢时，R4不为氢；且当G为N，N-二乙氨基羰基且R3为甲基时，R4不为氢；且当G为N，N-二乙氨基羰基且R3为氢时，R4不为α′-氯基；
R1为氢、甲基或乙基；
R2选自氢、C1-4烷烃基和苯基；其中C1-4烷烃基任选被1至3个独立选自以下的取代基取代苯基、C1-4烷烃基氧基、羟基、氟基和苯氧基；且其中R2的任何包含苯基的取代基任选被1至3个独立选自以下的取代基取代C1-6烷烃基、C1-6烷烃基氧基、氟基和羟基；或者R1和R2以及其所连接的氮一起构成吡咯烷基环或哌啶基环，其中所述吡咯烷基或哌啶基任选被选自以下的取代基取代C1-3烷烃基或羟基；
R3选自氢、甲基、烯丙基、2-甲基-烯丙基、丙炔基、羟基乙基、甲基硫基乙基、甲氧基乙基、硫醛基、苯基亚氨基甲基、苯乙基和杂芳基(C1-8)烷烃基；其中所述杂芳基选自苯并[1，3]间二氧杂环戊烯基、咪唑基、呋喃基、吡啶基、噻吩基、嘧啶基、吡咯基、喹啉基、异喹啉基、四唑基；其中任何包含苯基的取代基中的苯基任选被1个羟基取代；
R4为1至3个独立选自以下的取代基氢、C1-4烷烃基、C1-4烷烃基氧基、卤素、苯基、呋喃基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异唑基、唑基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹啉基、四唑基、噻唑基、噻吩基和羟基；
R5为氢；
A为CH2CH2；
Y为O；
Z为O或NH。
51.权利要求50的化合物，其中R2为选自以下的取代基氢、C1-4烷烃基和苯基；其中C1-4烷烃基任选被1至3个独立选自以下的取代基取代苯基、C1-4烷烃基氧基、羟基和2，6-二甲基-苯氧基；其中R2的任何包含苯基的取代基任选被1至3个独立选自以下的取代基取代C1-6烷烃基、C1-6烷烃基氧基、氟基和羟基；或者R1和R2以及其所连接的氮一起构成吡咯烷基环或哌啶基环，其中所述吡咯烷基或哌啶基任选被选自以下的取代基取代C1-3烷烃基或羟基。
52.权利要求50的化合物，其中R3为选自以下的取代基苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基、脒基、1-H-咪唑-4-基甲基、苯基亚氨基甲基、1-丙-2-炔基、硫醛基、2-羟基苯基-甲基、羟基-乙基、甲氧基-乙基、2-甲基-烯丙基、2-甲基-丁-2-烯基、烯丙基、呋喃-3-基甲基、氢、甲基、甲基硫基乙基、苯乙基、吡啶-2-基甲基和噻吩-2-基甲基；且R4为1至2个独立选自以下的取代基氢、C1-4烷烃基、C1-4烷烃基氧基、卤素、苯基、呋喃基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异唑基、唑基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹啉基、四唑基、噻唑基、噻吩基和羟基。
53.权利要求50的化合物，其中R3为选自以下的取代基苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基、脒基、1-H-咪唑-4-基甲基、苯基亚氨基甲基、1-丙-2-炔基、硫醛基、2-羟基苯基-甲基、羟基乙基、甲氧基乙基、烯丙基、呋喃-3-基甲基、氢、甲基、甲基硫基乙基和苯乙基；R4为1至2个独立选自以下的取代基氢、甲基、甲氧基、溴基、氟基、α′-或β′-苯基、α′-或β′-吡啶基、α′-或β′-呋喃基和羟基。
54.权利要求50的化合物，其中R3为选自以下的取代基氢、苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基、1-H-咪唑-4-基甲基、呋喃-3-基甲基、吡啶-2-基甲基和苯基亚氨基甲基；且R4为独立选自以下的取代基氢、甲基、甲氧基、溴基、氟基、α′-或β′-苯基、α′-或β′-吡啶基、α′-或β′-呋喃基和羟基。
55.权利要求50的化合物，其中R3选自氢、甲基、苯甲基、2-苯乙基、吡啶-2-基甲基、呋喃-3-基甲基、噻吩-2-基甲基和1H-咪唑-2-基甲基。
56.权利要求1的化合物，所述化合物为
9-(8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-9H-呫吨-3-N，N-二乙基-甲酰胺；
9-(8-呋喃-3-基甲基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-亚基)-9H-呫吨-3-N，N-二乙基-甲酰胺；
9-(8-苯甲基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-9H-呫吨-3-N，N-二乙基-甲酰胺；
9-(8-苯乙基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-9H-呫吨-3-N，N-二乙基-甲酰胺；
9-(8-呋喃-2-基甲基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-9H-呫吨-3-N，N-二乙基-甲酰胺；
9-(8-噻吩-2-基甲基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-9H-呫吨-3-N，N-二乙基-甲酰胺；
9-(8-吡啶-2-基甲基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-9H-呫吨-3-N，N-二乙基-甲酰胺；
9-[8-(1H-咪唑-2-基甲基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基]-9H-呫吨-3-N，N-二乙基-甲酰胺；
8-呋喃-3-基甲基-3-(3-吡啶-3-基-9H-呫吨-9-基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷；
3-(3-噻吩-3-基-9H-呫吨-9-基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷；
N-{2-[9-(8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-9H-呫吨-3-基]-苯基}-乙酰胺；
3-(3-吡啶-3-基-9H-呫吨-9-基)-8-噻吩-2-基甲基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷；
8-吡啶-2-基甲基-3-(3-吡啶-3-基-9H-呫吨-9-基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷；
8-苯甲基-3-(3-吡啶-3-基-9H-呫吨-9-基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷；
8-苯乙基-3-(3-吡啶-3-基-9H-呫吨-9-基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷；或者
N-{2-[9-(8-呋喃-3-基甲基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-9H-呫吨-3-基]-苯基}-乙酰胺。
57.权利要求1的化合物，所述化合物为
N-{2-[9-(8-噻吩-2-基甲基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-9H-呫吨-3-基]-苯基}-乙酰胺；
N-{2-[9-(8-吡啶-2-基甲基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-9H-呫吨-3-基]-苯基}-乙酰胺；
N-{2-[9-(8-苯甲基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-9H-呫吨-3-基]-苯基}-乙酰胺；
N-{2-[9-(8-苯乙基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-9H-呫吨-3-基]-苯基}-乙酰胺；
N-{2-[9-(8-烯丙基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-9H-呫吨-3-基]-苯基}-乙酰胺；
3-(3-吡啶-4-基-9H-呫吨-9-基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷；
3-(3-吡啶-4-基-9H-呫吨-9-基)-8-噻吩-2-基甲基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷；
8-吡啶-2-基甲基-3-(3-吡啶-4-基-9H-呫吨-9-基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷；
8-苯甲基-3-(3-吡啶-4-基-9H-呫吨-9-基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷；
8-苯乙基-3-(3-吡啶-4-基-9H-呫吨-9-基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷；
8-呋喃-3-基甲基-3-(3-吡啶-4-基-9H-呫吨-9-基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷；
8-(1H-咪唑-2-基甲基)-3-(3-吡啶-3-基-9H-呫吨-9-基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷；
9-(8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-5-甲氧基-9H-呫吨-3-N，N-二乙基-甲酰胺；
9-(8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-5-羟基-9H-呫吨-3-N，N-二乙基-甲酰胺；
9-(8-呋喃-3-基甲基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-5-羟基-9H-呫吨-3-N，N-二乙基-甲酰胺；
5-羟基-9-[8-(1H-咪唑-2-基甲基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基]-9H-呫吨-3-N，N-二乙基-甲酰胺；
9-(8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-5-苯基-9H-呫吨-3-N，N-二乙基-甲酰胺；
9-(8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-7-氟-9H-呫吨-3-N，N-二乙基-甲酰胺；
9-(8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-7-溴-9H-呫吨-3-N，N-二乙基-甲酰胺；或者
[9-(8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-9H-呫吨-3-基]-吡咯烷-1-基-甲酮。
58.权利要求1的化合物，所述化合物为
9-(8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-5-甲基-9H-呫吨-3-N，N-二乙基-甲酰胺；
3-[3-(1H-四唑-5-基)-9H-呫吨-9-基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷；
8-呋喃-3-基甲基-3-[3-(1H-四唑-5-基)-9H-呫吨-9-基]-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷；
3-[3-(1H-四唑-5-基)-9H-呫吨-9-基]-8-噻吩-2-基甲基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷；
8-吡啶-2-基甲基-3-[3-(1H-四唑-5-基)-9H-呫吨-9-基]-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷；
8-苯甲基-3-[3-(1H-四唑-5-基)-9H-呫吨-9-基]-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷；
8-苯乙基-3-[3-(1H-四唑-5-基)-9H-呫吨-9-基]-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷；
3-(5-甲氧基-3-吡啶-3-基-9H-呫吨-9-基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷；
9-(8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-6-吡啶-3-基-9H-呫吨-4-酚；
9-(8-呋喃-3-基甲基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-6-吡啶-3-基-9H-呫吨-4-酚；
6-吡啶-3-基-9-(8-噻吩-2-基甲基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-9H-呫吨-4-酚；
6-吡啶-3-基-9-(8-吡啶-2-基甲基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-9H-呫吨-4-酚；
9-(8-苯甲基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-6-吡啶-3-基-9H-呫吨-4-酚；
9-(8-苯乙基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-6-吡啶-3-基-9H-呫吨-4-酚；
3-(3-溴-5-甲氧基-9H-呫吨-9-基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷；
N-{2-[9-(8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-5-甲氧基-9H-呫吨-3-基]-苯基}-乙酰胺；
N-{2-[9-(8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-5-羟基-9H-呫吨-3-基]-苯基}-乙酰胺；
N-{2-[9-(8-呋喃-3-基甲基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-5-羟基-9H-呫吨-3-基]-苯基}-乙酰胺；或者
N-{2-[5-羟基-9-(8-噻吩-2-基甲基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-9H-呫吨-3-基]-苯基}-乙酰胺。
59.权利要求1的化合物，所述化合物为
N-{2-[5-羟基-9-(8-吡啶-2-基甲基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-9H-呫吨-3-基]-苯基}-乙酰胺；
N-{2-[9-(8-苯甲基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-5-羟基-9H-呫吨-3-基]-苯基}-乙酰胺；
N-{2-[5-羟基-9-(8-苯乙基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-9H-呫吨-3-基]-苯基}-乙酰胺；
N-(2-{5-羟基-9-[8-(1H-咪唑-2-基甲基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基]-9H-呫吨-3-基}-苯基)-乙酰胺；
9-(8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-N，N-二乙基-9H-呫吨-3-甲脒；
N，N-二乙基-9-(8-呋喃-3-基甲基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-9H-呫吨-3-甲脒；
N，N-二乙基-9-(8-噻吩-2-基甲基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-9H-呫吨-3-甲脒；
N，N-二乙基-9-(8-吡啶-2-基甲基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-9H-呫吨-3-甲脒；
9-(8-苯甲基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-N，N-二乙基-9H-呫吨-3-甲脒；
N，N-二乙基-9-(8-苯乙基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-9H-呫吨-3-甲脒；
3-(9-哌啶-4-基-9H-呫吨-3-基)-4H-[1，2，4]二唑-5-酮；
3-[9-(1-呋喃-3-基甲基-哌啶-4-基)-9H-呫吨-3-基]-4H-[1，2，4]二唑-5-酮；
3-[9-(8-吡啶-2-基甲基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-9H-呫吨-3-基]-4H-[1，2，4]二唑-5-酮；
[9-(8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-9H-呫吨-3-基]-(3-羟基-吡咯烷-1-基)-甲酮；
[9-(8-呋喃-3-基甲基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-9H-呫吨-3-基]-(3-羟基-吡咯烷-1-基)-甲酮；
(3-羟基-吡咯烷-1-基)-[9-(8-噻吩-2-基甲基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-9H-呫吨-3-基]-甲酮；
(3-羟基-吡咯烷-1-基)-[9-(8-吡啶-2-基甲基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-9H-呫吨-3-基]-甲酮；
[9-(8-苯甲基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-9H-呫吨-3-基]-(3-羟基-吡咯烷-1-基)-甲酮；或者
(3-羟基-吡咯烷-1-基)-[9-(8-苯乙基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-9H-呫吨-3-基]-甲酮。
60.权利要求1的化合物，所述化合物为
5-羟基-9-[8-(1H-咪唑-2-基甲基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基]-9H-呫吨-3-N，N-二乙基-甲酰胺；
9-(8-呋喃-3-基甲基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-5-羟基-9H-呫吨-3-N，N-二乙基-甲酰胺；
9-(8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-5-羟基-9H-呫吨-3-N，N-二乙基-甲酰胺；
N-{2-[9-(8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-5-羟基-9H-呫吨-3-基]-苯基}-乙酰胺；
6-吡啶-3-基-9-(8-吡啶-2-基甲基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-9H-呫吨-4-酚；
9-(8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-5-甲氧基-9H-呫吨-3-N，N-二乙基-甲酰胺；
N-(2-{5-羟基-9-[8-(1H-咪唑-2-基甲基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基]-9H-呫吨-3-基}-苯基)-乙酰胺；
N-{2-[5-羟基-9-(8-噻吩-2-基甲基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-9H-呫吨-3-基]-苯基}-乙酰胺；或者
9-(8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-6-吡啶-3-基-9H-呫吨-4-酚。
61.一种包含权利要求1的化合物的右旋对映异构体的组合物，其中所述组合物基本不含有所述化合物的左旋异构体。
62.一种包含权利要求1的化合物的左旋对映异构体的组合物，其中所述组合物基本不含有所述化合物的右旋异构体。
63.一种包含权利要求1的化合物的外型异构体的组合物，其中所述组合物基本不含有所述化合物的内型异构体。
64.一种包含权利要求1的化合物的内型异构体的组合物，其中所述组合物基本不含有所述化合物的外型异构体。
65.一种药用组合物，该组合物包含与药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂掺合的权利要求1的化合物、盐或溶剂化物。
66.一种兽用组合物，该组合物包含与兽医学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂掺合的权利要求1的化合物、盐或溶剂化物。
67.一种药用组合物，该组合物包含与药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂掺合的权利要求44的化合物、盐或溶剂化物。
68.一种兽用组合物，该组合物包含与兽医学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂掺合的权利要求44的化合物、盐或溶剂化物。
69.一种药用组合物，该组合物包含与药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂掺合的权利要求50的化合物、盐或溶剂化物。
70.一种兽用组合物，该组合物包含与兽医学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂掺合的权利要求50的化合物、盐或溶剂化物。
71.一种药用组合物，该组合物包含与药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂掺合的权利要求56的化合物、盐或溶剂化物。
72.一种兽用组合物，该组合物包含与兽医学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂掺合的权利要求56的化合物、盐或溶剂化物。
73.一种药用组合物，该组合物包含与药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂掺合的权利要求57的化合物、盐或溶剂化物。
74.一种兽用组合物，该组合物包含与兽医学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂掺合的权利要求57的化合物、盐或溶剂化物。
75.一种药用组合物，该组合物包含与药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂掺合的权利要求58的化合物、盐或溶剂化物。
76.一种兽用组合物，该组合物包含与兽医学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂掺合的权利要求58的化合物、盐或溶剂化物。
77.一种药用组合物，该组合物包含与药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂掺合的权利要求59的化合物、盐或溶剂化物。
78.一种兽用组合物，该组合物包含与兽医学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂掺合的权利要求59的化合物、盐或溶剂化物。
79.一种药用组合物，该组合物包含与药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂掺合的权利要求60的化合物、盐或溶剂化物。
80.一种兽用组合物，该组合物包含与兽医学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂掺合的权利要求60的化合物、盐或溶剂化物。
81.一种结构式(I)化合物及其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、溶剂化物或药物学上可接受的盐
结构式(I)
其中
G为-C(Z)N(R1)R2、C6-10芳基，或选自以下的杂环咪唑基、三唑基、四唑基、二唑基、噻二唑基、氧杂噻二唑基、咪唑啉基、四氢嘧啶基、噻吩基、吡唑基、嘧啶基、三嗪基、呋喃基、吲唑基、吲哚基、二氢吲哚基、异噻唑基、异唑基、唑基、异二唑基、苯并唑基、喹啉基、异喹啉基和吡啶基；其中G的芳基和杂环任选被1至3个独立选自以下的取代基取代C1-8烷烃基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-8烷烃基氧基、羟基(C1-8)烷烃基、羧基(C1-8)烷烃基、C1-8烷烃基羰基氨基、卤素、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、氨基、C1-6烷烃基氨基、二(C1-6烷烃基)氨基、C1-8烷烃基硫基、C1-8烷烃基磺酰基、C1-8烷烃基磺酰基氨基、氨基羰基、氨基硫代羰基、氨基羰基氨基、氨基硫代羰基氨基、C1-8烷烃基氨基羰基、二(C1-8烷烃基)氨基羰基和C1-6烷烃基氧基羰基氨基；
R1为选自以下的取代基氢、C1-8烷烃基、C2-8烯基和C2-8炔基；
R2为选自以下的取代基氢；C1-8烷烃基；C2-8烯基；C2-8炔基；C6-10芳基；和C1-8环烷烃基；其中C1-8烷烃基任选被1至3个独立选自以下的取代基取代苯基、氨基、C1-6烷烃基氨基、二(C1-6烷烃基)氨基、C1-6烷烃基氧基、巯基C1-6烷烃基氧基、羟基、氟基、氯基、氰基、氨基羰基、C1-8烷烃基氨基羰基、二(C1-8烷烃基)氨基羰基、C1-6烷烃基氧基羰基和芳基氧基；且其中R2的任何包含芳基的取代基和C1-8环烷烃基取代基任选被1至3个独立选自以下的取代基取代C1-8烷烃基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-8烷烃基氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、苯基、卤素、氰基、羟基、C1-8烷烃基硫基、C1-8烷烃基磺酰基和C1-8烷烃基磺酰基氨基；
或者R1和R2以及其所连接的氮一起构成5至7元的环杂烷基，该环杂烷基任选被1至3个独立选自以下的取代基取代C1-8烷烃基、羟基(C1-8)烷烃基、羟基、氨基、C1-6烷烃基氨基、二(C1-6烷烃基)氨基和卤素；
R3为选自以下的取代基氢、C1-8烷烃基、卤基1-3(C1-8)烷烃基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-8环烷烃基、环烷烃基(C1-8)烷烃基、C1-8烷烃基氧基(C1-8)烷烃基、C1-8烷烃基硫基(C1-8)烷烃基、羟基C1-8烷烃基、C1-8烷烃基氧基羰基、卤基1-3(C1-8)烷烃基羰基、甲酰基、硫醛基、脒基、苯基亚氨基(C1-8)烷烃基、苯基(C1-8)烷烃基、苯基(C1-8)烯基、苯基(C1-8)炔基、萘基(C1-8)烷烃基和杂芳基(C1-8)烷烃基，其中所述杂芳基选自苯并[1，3]间二氧杂环戊烯基、咪唑基、呋喃基、吡啶基、噻吩基、吲唑基、吲哚基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异唑基、唑基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、嘧啶基、吡咯基、喹啉基、异喹啉基、四唑基、噻唑基；其中苯基、萘基和杂芳基任选被1至3个独立选自以下的取代基取代C1-6烷烃基、C2-6烯基、C1-6烷烃基氧基、氨基、C1-6烷烃基氨基、二(C1-6烷烃基)氨基、C1-6烷烃基羰基、C1-6烷烃基羰基氧基、C1-6烷烃基羰基氨基、C1-6烷烃基硫基、C1-6烷烃基磺酰基、卤素、羟基、氰基、氟(C1-6)烷烃基、硫脲基和氟(C1-6)烷烃基氧基；或者，当苯基和杂芳基任选被连接于相邻碳原子的烷烃基或烷烃基氧基取代基取代时，这2个取代基可一起构成选自-(CH2)3-5-、-O(CH2)2-4-、-(CH2)2-4O-和-O(CH2)1-3O-的稠合的环烷烃基或环杂烷烃基；
R4为1至3个独立选自以下的取代基氢；C1-6烷烃基；C2-6烯基；C2-6炔基；芳基(C2-6)炔基；C1-6烷烃基氧基；氨基；C1-6烷烃基氨基；二(C1-6烷烃基)氨基；C6-10芳基氨基，其中芳基任选被1至3个独立选自以下的取代基取代C1-6烷烃基、C1-6烷氧基、卤素和羟基；甲酰基氨基；吡啶基氨基；C1-6烷烃基羰基；C1-6烷烃基羰基氧基；C1-6烷烃基氧基羰基；氨基羰基、C1-6烷烃基氨基羰基；二(C1-6烷烃基)氨基羰基；C1-6烷烃基羰基氨基；C1-6烷烃基硫基；C1-6烷烃基磺酰基；卤素；羟基；氰基；羟基羰基；C6-10芳基；苯并二氢吡喃基；苯并吡喃基；呋喃基；咪唑基；吲唑基；吲哚基；二氢吲哚基；异二氢吲哚基；异喹啉基；异噻唑基；异唑基；萘啶基；唑基；吡嗪基；吡唑基；哒嗪基；吡啶基；嘧啶基；吡咯基；喹唑啉基；喹啉基；喹嗪基；喹喔啉基；四唑基；噻唑基；噻吩基；氟烷烃基和氟烷烃基氧基；或者任选地，当R4为2个连接在相邻碳原子上的取代基时，这2个取代基一起构成1个稠合部分，其中所述稠合部分为-(CH2)3-5-、-O(CH2)2-4-、-(CH2)2-4O-、-O(CH2)1-3O-或-S-C(NH2)＝N-；
R5为1至2个独立选自以下的取代基氢、C1-6烷烃基、C2-6烯基、C1-6烷烃基氧基、氨基、C1-6烷烃基氨基、二(C1-6烷烃基)氨基、C1-6烷烃基羰基、C1-6烷烃基羰基氧基、C1-6烷烃基氧基羰基、C1-6烷烃基氨基羰基、C1-6烷烃基羰基氨基、C1-6烷烃基硫基、C1-6烷烃基磺酰基、卤素、羟基、氰基、氟(C1-6)烷烃基和氟(C1-6)烷烃基氧基；
A为-(CH2)m-，其中m为2或3；
Y为O；
Z为O、S、NH、N(C1-6烷烃基)、N(OH)、N(OC1-6烷烃基)或N(苯基)。
82.一种药用组合物，所述组合物包含与药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂掺合的权利要求81的化合物、盐或溶剂化物。
83.一种兽用组合物，所述组合物包含与兽医学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂掺合的权利要求81的化合物、盐或溶剂化物。
84.权利要求81的化合物，所述化合物为
9-(8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-5-氯-9H-呫吨-3-N，N-二乙基-甲酰胺；
3-(3-吡啶-3-基-9H-呫吨-9-基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷；
3-(3-呋喃-3-基-9H-呫吨-9-基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷；
3-[9-(8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-9H-呫吨-3-基]-喹啉；或者
9-(8-甲基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-9H-呫吨-3-N，N-二乙基-甲酰胺。
全文摘要
本发明涉及δ阿片样物质受体调节剂。更具体地说，本发明涉及三环δ-阿片样物质调节剂。还描述了药用和兽用组合物以及用本发明化合物治疗轻度至重度疼痛和各种疾病的方法。
文档编号A61K31/46GK101119992SQ200580048237
公开日2008年2月6日 申请日期2005年12月21日 优先权日2004年12月22日
发明者J·R·卡森, S·L·达克斯, B·德科尔特, 莉 刘, M·麦唐奈, J·J·麦纳利 申请人:詹森药业有限公司