专利名称：用于治疗cns病症的8-乙基-6-(芳基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8h)-酮的制作方法
用于治疗CNS病症的8-乙基-6-(芳基)吡啶并[2，3-D]嘧啶-7 (8H)-酮交叉引用本申请主张2009年10月9日递交的美国临时申请第61/250，262号及2010年6月9日递交的美国临时申请第61/353，054号的权利，这些申请均以全文引用的方式并入本文中。
背景技术：
中枢神经系统(CNS)病症的特征为多种衰弱性情感及认知障碍。举例而言，患阿 兹海默氏病(Alzheimer' s disease)个体的临床征象为进行性认知退化。全球约2400万人患有痴呆症，这些病例中的60 %归因于阿兹海默氏病。其他CNS病症包括例如情感障碍、年龄相关的认知衰退、及神经病症(例如癫痫症、精神分裂症、易脆X染色体症候群智力迟钝症候群(Fragile X mental retardationsyndrome)及亨廷顿氏病(Huntington, s disease))。CNS病症的影响对摧病者以及其家庭的生活质量具毁灭性。此外，CNS病症强加给社会巨大的健康照护负担。已将许多CNS病症以及影响认知功能的其他病状与树突棘的形态及/或密度的变化相关联，树突棘为神经元的树突轴的膜状突起，其充当突触形成、维持及功能的高度特殊化结构。发明简沭本申请描述了治疗罹患CNS病症的个体的化合物、组合物及方法，所述CNS病症为例如(仅举例而言)精神分裂症、易脆X染色体症候群(Fragile X Syndrome, FXS)、临床抑郁症、年龄相关的认知衰退、轻度认知障碍、亨廷顿氏病、帕金森氏病(Parkinson' sdisease)、神经纤维瘤、阿兹海默氏病、癫痫症、自闭症谱系障碍(autism spectrumdisorder)、智力迟钝、唐氏症候群(Down' s syndrome)或其类似病症,所述治疗通过向个体施用包含治疗有效量的如本文所述的P21活化激酶(PAK)抑制剂(例如PAK1、PAK2、PAK3或PAK4的抑制剂)的药物组合物来达成。显示PAK活化在棘形态发生方面起关键作用。在一些情况下，降低PAK活性会减少、防止或逆转棘形态发生的缺陷。在一些实施例中，施用第 I 组 PAK (PAKI、PAK2 及 / 或 PAK3)及 / 或第 11 组 PAK (PAK4、PAK5 及 / 或 PAK6)中的一种或多种的抑制剂来补救罹患树突棘形态、密度及/或功能异常的病状的个体中的棘形态发生缺陷，所述异常包括(但不限于)异常棘密度、棘尺寸、棘形状、棘可塑性、棘活动力、或使突触功能、认知及/或行为改善的棘可塑性。—方面，本发明提供一种具有式I结构的化合物或其药学上可接受的盐或N-氧化物
权利要求
1.一种具有式I结构的化合物或其药学上可接受的盐或N-氧化物
2.如权利要求I的化合物，其中环T为芳基环。
3.如权利要求I的化合物，其中环T为杂芳基环。
4.如权利要求I或3的化合物，其中环T系选自吡咯、呋喃、噻吩、吡唑、咪唑、异噁唑、噁唑、异噻唑、噻唑、1，2，3-三唑、1，3，4-三唑、I-噁-2，3-二唑、I-噁-2,4- 二唑、I-噁-2，5- 二唑、I-噁-3,4- 二唑、I-噻-2，3- 二唑、I-噻-2,4- 二唑、I-噻-2，5- 二唑、I-噻-3，4-二唑、四唑、吡啶、哒嗪、嘧啶及吡嗪。
5.如权利要求2的化合物，其中R3为C键联的杂环烷基。
6.如权利要求3或4的化合物，其中R3为C键联的杂环烷基。
7.如权利要求2的化合物，其中R3为经取代或未经取代的的C键联的杂芳基。
8.如权利要求3或4的化合物，其中R3为经取代或未经取代的的C键联的杂芳基。
9.如权利要求I的化合物，其中R3为经取代或未经取代的环烷基。
10.如权利要求9的化合物，其中所述环烷基为环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基。
11.如权利要求I至10中任一项的化合物，其具有式II结构
12.如权利要求I至10中任一项的化合物，其具有式III结构
13.如权利要求I至10中任一项的化合物，其具有式IV结构
14.如权利要求I至10中任一项的化合物，其具有式V结构
15.如权利要求I至10中任一项的化合物，其具有式Va结构
16.如权利要求I至10中任一项的化合物，其具有式Vb结构
17.如权利要求I至4或7至16中任一项的化合物，其中R3系选自吡咯、呋喃、噻吩、批唑、咪唑、异噁唑、噁唑、异噻唑、噻唑、1，2，3-三唑、1，3，4-三唑、I-噁-2，3- 二唑、I-噁-2，4-二唑、I-噁-2，5- 二唑、I-噁-3，4- 二唑、I-噻-2，3- 二唑、I-噻-2，4- 二唑、I-噻-2，5-二唑、I-噻-3，4- 二唑、四唑、吡啶、哒嗪、嘧啶及吡嗪。
18.如权利要求I至17中任一项的化合物，其中
19.如权利要求I至18中任一项的化合物，其中R5为卤素、-CN、-0H、经取代或未经取代的烷基、—OR10、-NR10S( = 0)2R9、-S( = O)2N(R10)2' -N(R10)2' -C( = O)N(R10)2' -NR10C(=O)R10,-NR10C( = O)ORici、-NRiciC( = 0)N(R1CI)2、或经取代或未经取代的杂环烷基。
20.如权利要求I至18中任一项的化合物，其中至少一个R5为-NRkiS( = 0)2R9、_S(=O) 2N (R10) 2、-N (R1。) 2、-C ( = O) N (R10) 2、-NR10C ( = O) R10、-NR10C ( = O) OR1。、-NR10C ( = O) N (R10) 2、或经取代或未经取代的杂环烷基。
21.如权利要求I至18中任一项的化合物，其中至少一个R5为-N(Rici)2、或经取代或未经取代的杂环烷基。
22.如权利要求I至18中任一项的化合物，其中至少一个R5为经取代或未经取代的哌嗪、经取代或未经取代的哌啶、经取代或未经取代的吡咯啶、或经取代或未经取代的吗啉。
23.如权利要求I至18中任一项的化合物，其中至少一个R5为_0R1CI。
24.如权利要求I至23中任一项的化合物，其中1 4独立地为卤素、-0队-0!1、-(^&、-0〇F3> -OCF2H, -CF3> -SR8、经取代或未经取代的烷基、或经取代或未经取代的烷氧基。
25.如权利要求I至11或17至23中任一项的化合物，其中s为O。
26.如权利要求I至25中任一项的化合物，其中Q为经取代或未经取代的烷基、或经取代或未经取代的杂烷基。
27.如权利要求I至25中任一项的化合物，其中Q为经取代或未经取代的环烷基、或经取代或未经取代的杂环烷基。
28.如权利要求I至25中任一项的化合物，其中Q为经取代或未经取代的环烷基烷基、或经取代或未经取代的杂环烷基烷基。
29.如权利要求I至25中任一项的化合物，其中Q为经取代或未经取代的芳基、或经取代或未经取代的杂芳基。
30.如权利要求I至25中任一项的化合物，其中Q为经取代或未经取代的芳基烷基、或
31.
32.—种药物组合物，其包含如权利要求I至31中任一项的化合物及其药学上可接受的赋形剂、载剂或粘合剂。
33.一种抑制或部分抑制p21活化激酶的活性的方法，其包含使该激酶与如权利要求I至31中任一项的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或N-氧化物或如权利要求32的组合物接触。
34.如权利要求33的方法，其中所述p21活化激酶是在体内与如权利要求I至31中任一项的化合物或如权利要求32的组合物接触。
35.如权利要求33的方法，其中所述p21活化激酶是在体外与如权利要求I至31中任一项的化合物或如权利要求32的组合物接触。
36.如权利要求33的方法，其中所述p21活化激酶为ΡΑΚΙ、PAK2、PAK3、PAK4、PAK5或PAK6。
37.如权利要求33的方法，其中所述p21活化激酶为第I组p21活化激酶。
38.如权利要求33的方法，其中施用治疗有效量的如权利要求I至31中任一项的化合物或如权利要求32的组合物，以实质上完全抑制一种或多种第I组p21活化激酶。
39.如权利要求33的方法，其中施用治疗有效量的如权利要求I至31中任一项的化合物或如权利要求32的组合物，以部分抑制一种或多种第I组p21活化激酶。
40.如权利要求33的方法，其中施用治疗有效量的如权利要求I至31中任一项的化合物或如权利要求32的组合物，以调节树突棘形态或突触功能。
41.如权利要求33的方法，其中施用治疗有效量的如权利要求I至31中任一项的化合物或如权利要求32的组合物，以调节树突棘密度。
42.如权利要求33的方法，其中施用治疗有效量的如权利要求I至31中任一项的化合物或如权利要求32的组合物，以调 节树突棘长度。
43.如权利要求33的方法，其中施用治疗有效量的如权利要求I至31中任一项的化合物或如权利要求32的组合物，以调节树突棘颈部直径。
44.如权利要求33的方法，其中施用治疗有效量的如权利要求I至31中任一项的化合物或如权利要求32的组合物，以调节树突棘头部直径。
45.一种治疗个体的CNS病症的方法，其包括向有需要的个体施用治疗有效量的如权利要求I至31中任一项的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或N-氧化物或如权利要求32的组合物。
46.如权利要求45的方法，其中所述CNS病症为神经精神病症、神经退化病症或神经发育病症。
47.如权利要求45或46的方法，其中所述CNS病症为精神分裂症、阿兹海默氏病(Alzheimer ' s disease)、轻度认知障碍、自闭症、自闭症谱系障碍(autism spectrumdisorder)、神经纤维瘤、躁郁症及抑郁症。
48.如权利要求45的方法，其中所述自闭症谱系障碍选自易脆X染色体症候群(Fragile X)、瑞特氏症候群(Retts syndrome)、亚斯伯格氏症候群(Aspergers syndrome)及安琪曼症候群(Angelman syndrome)。
49.如权利要求45的方法，其中施用治疗有效量的如权利要求I至31中任一项的化合物或如权利要求32的组合物，使与CNS病症相关的异常突触可塑性正常化或部分正常化。
50.如权利要求45的方法，其中施用治疗有效量的如权利要求I至31中任一项的化合物或如权利要求32的组合物，使与CN S病症相关的异常长时程抑制(long termdepression, LTD)正常化或部分正常化。
51.如权利要求45的方法，其中施用治疗有效量的如权利要求I至31中任一项的化合物或如权利要求32的组合物，使与CNS病症相关的异常长时程增强(long termpotentiation, LTP)正常化或部分正常化。
52.一种治疗罹患癌症的个体的方法，其包含向该个体施用治疗有效量的如权利要求I至31中任一项的化合物或如权利要求32的组合物。
53.如权利要求52的方法，其中所述癌症选自卵巢癌、乳癌、结肠癌、脑癌、神经纤维瘤、慢性骨髓性白血病、肾细胞癌、胃癌、白血病、NSCLC、CNS、黑素瘤、前列腺癌、T-细胞淋巴瘤、肝细胞癌、膀胱癌及神经胶母细胞瘤。
全文摘要
本发明提供PAK抑制剂及利用PAK抑制剂治疗CNS病症例如神经精神病症的方法。
文档编号A61P25/28GK102648200SQ201080054989
公开日2012年8月22日 申请日期2010年10月8日 优先权日2009年10月9日
发明者塞尔希奥·G·杜龙, 大卫·坎贝尔, 沃伦·韦德, 贝内迪克特·福尔拉特 申请人:亚弗克希斯公司