专利名称：借助于定量测量底物的代谢来确定生物的肝脏性能的方法
技术领域：
本发明涉及一种根据权利要求I的前序部分所述的用于确定生物的肝脏性能的方法。
背景技术：
肝脏是用于生物的、特别是人体机能的非常重要的器官，因为在肝脏中以酶的方式分解例如药品的大量底物。在此，底物分解主要通过细胞色素族，特别是以P450氧酶的形式进行催化。在此，长久已知的是，不同的细胞色素代谢不同的底物。还已知的是，通过测量代谢底物的浓度能够估测肝脏的机能。因此，在Matsumoto 等的文献中(Digestive Diseases Science (消化与科学)，1987，32卷，344 - 348页)描述了健康的和肝脏受损的病人的13C麦撒西丁(13C-Methacetin)的口服，其中13C麦撒西丁在肝脏中在释放13CO2的情况下进行转换。因·此，在此，在呼出空气中的13CO2含量的确定实现关于肝脏损伤程度的结论。Braden 等(Aliment Pharmacol. Ther. , 2005, 21 卷，179 - 185 页)描述了在个体的呼出空气中的13co2/12co2比例的测量，所述个体之前同样口服了 13C麦撒西丁。在此，优选在60分钟的时段中连续地进行测量，以便确定最大的酶活性。但是，所述途径不足以应用于临床实践中，因为尤其由于13C麦撒西丁的口服仅仅能够推导出关于肝脏是否正常工作或者还可能在一定程度上良好工作的结论。然而，从中不能够推导出直接的治疗策略。此外，至今在肝脏诊断中所应用的方法不是具体到个人的，而是仅仅允许关于病人群体的统计学的结论。这意味着，借助于所提及的测量能够获得在特定的测量结果中阴性诊断结果是否升高或者不升高的可能性的结论。也不能够从个体的测量中直接地推断出肝脏性能。因此，期望的是，开发实现关于肝脏细胞组织的功能储备的预测的结论的简单测试。传统的实验室参数的灵敏度不足以可靠地评价在肝脏中以及其在患病时的变化的复杂的、生理过程。在WO 2007/000145A2中描述了一种实现肝功能定量确定的分析方法。该方法基于在肝脏中待代谢的底物的底物淹没(Substratanflutung)和底物的最大转化速度的确定，所述确定实现对关于病人的肝功能能力做出结论。一种允许做出关于单独器官，尤其是肝脏的定量代谢性能的个体结论的方法能够在不同的扩展方案中具有下述特征I.)实时地并且高分辨力地检查在病人肝脏中的底物代谢的动力。在此能够提出，与代谢的上升相比，代谢的初始化更快速地进行，即期望的是，代谢的初始化的70%至少以2倍速度更快速地进行。2.)直接地测量代谢，即或者代谢产物可直接进行测量，或者能够直接测量其他与代谢产物成固定比例的参量。这意味着，例如在呼吸空气研究中，优选测量每次呼吸，但是至少每分钟测量两次呼吸。因此，有鉴于可能出现的方法误差而放弃呼吸空气样本的中间存储和从呼吸空气中的部分移除。3.)所测量的参量由于生理因素而变化不多于20%，即，生理因素的影响越小，例如通过血液在身体中进行底物的分配，代谢产物的定量确定就越精确。4.)服用的底物的代谢过程是明确的，并且仅仅90%或者至超过90%在肝脏细胞中进行，而不在身体中的任何其他地方进行。5.)代谢过程在其反应效率方面在人与人之间没有变化，因为这会抵消个体的定量的确定。因此，排除具有强烈的遗传变异的代谢过程。就算真的有，也应该在代谢过程的遗传变异中至少部分地知晓未转基因的代谢过程的变异强度。
6.)最有利的是，通过肝药酶或者肝辅酶进行代谢过程，所述肝药酶或者肝辅酶均匀地在肝脏的全部肝脏细胞中出现。如果在肝脏的特定区域中出现肝药酶或者肝辅酶的堆积，那么最多能够得出对这些区域进行加权的关于肝脏性能的结论。肝药酶或者肝辅酶还不应由于其他的代谢反应而强烈地负荷，以至于这导致代谢过程的变化在大于30%的数量级中，进而导致代谢动力变化多于30%。借助至今已知的方法，不可能实现所详述的观点。
发明内容
因此，本发明基于如下目的，即提供一种方法，所述方法允许关于肝脏的定量的代谢性能做出个体的结论。所述目的通过根据权利要求I的、用于确定生物的肝脏性能，尤其是人的肝脏性能的本方法来实现。在此，根据本发明的方法包括如下步骤服用至少一种以13C标记的底物，所述底物通过肝脏在释放至少一种13C标记的代谢产物尤其是13CO2的情况下进行转换；并且借助具有至少一个评估单元的测量设备确定在确定的时间间隔期间在呼出空气中的至少一种所形成的13C标记的代谢产物的含量，尤其是13CO2含量。在此，在呼出空气中的尤其是13CO2的所形成的13C标记的代谢产物的量优选与至少一种所服用的底物的量成正比。根据本发明的方法的特征在于，从现在开始，基于所测取的测量点可借助一阶微分方程描述在呼出空气中的至少一种13C标记的代谢产物含量的，尤其是13CO2含量的所测量的初期的上升。下面，由所述一阶微分方程的解确定13C标记的代谢产物含量的，尤其是13CO2含量的上升的时间常数tau以及最大值Amax (还称作DOBmax,其中DOB代表“delta over baseline,超基准值”)。在此，最大值Amax或者DOBmax相当于代谢动力的最大值，并且时间常数tau相当于代谢动力的上升的时间常数。本发明允许将曲线匹配(所谓的“拟合”)于13C含量的根据时间的变化的实际测量值，其中所述曲线为一阶微分方程的解并且具有至少两个值，即最大值Amax和时间常数T(tau)。特别地，微分方程的解为指数函数，所述指数函数近似地描述在呼出空气中的至少一种13C标记的代谢产物含量的初期的上升。其值Amax和tau为表明上升的初期表现的特征参量。因此，本发明通过确定所测量的初期上升的两个参数允许特别精细地并且高分辨力地分析肝脏的临床图片。特别地，参数tau和最大值Amax的评估也允许进行这种精细的评估。因此，本发明提供给医生改进的用于诊断的原始数据。
待代谢的底物被运输到肝脏细胞中。微分方程能够通过下述公式来描述，其中借助所述微分方程描述底物被运输到达肝脏细胞，
权利要求
1.用于确定生物，尤其是人的肝脏性能的方法，包括 -施用至少一种以13C标记的底物，所述底物通过所述肝脏进行转换，以释放至少一种13C标记的代谢产物，和 -借助具有至少一个评估单元的至少一个测量设备在确定的时间间隔期间确定在呼出空气中的所述至少一种13C标记的代谢产物的含量， 其特征在于， 借助一阶微分方程描述在所述呼出空气中的所述至少一种13C标记的代谢产物的所述含量的所测量的初期的上升，并且从所述一阶微分方程的解中确定所述13C标记的代谢产物的最大浓度的值Amax和所述13C标记的代谢产物的所述含量的所述上升的时间常数tau。
2.根据权利要求I所述的方法，其特征在于，在所述呼出空气中的所述至少一种13C标记的代谢产物是13CO2。
3.根据权利要求I或2所述的方法，其特征在于，借助一阶微分方程描述在所述呼出空气中的所述13C标记的代谢产物的直至所述13C标记的代谢产物的最大值的70%的值，尤其直至所述13C标记的代谢产物的最大值的13CO2上升。
4.根据上述权利要求之一所述的方法，其特征在于，所形成的所述13C标记的代谢产物的量，尤其是13CO2的量与至少一种所施用的所述底物的量成正比。
5.根据上述权利要求之一所述的方法，其特征在于，方程
6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，所谓的指数函数匹配于在所述呼出空气中的所述至少一种13C标记的代谢产物所述含量的所述初期上升的测量值，并且从所述匹配中确定所述最大值Amax和所述时间常数tau。
7.根据上述权利要求之一所述的方法，其特征在于，通过下述公式从所述值Amax中确定在所述肝脏中的所述至少一种底物的最大的转换
8.根据上述权利要求之一所述的方法，其特征在于，所述13C标记的底物以在O.lmg/kg体重和10mg/kg体重之间的浓度来施用。
9.根据上述权利要求之一所述的方法，其特征在于，下述底物用作13C标记的底物，借助于烷氧基的，尤其是甲氧基的脱烷基化反应从所述底物中释放13co2。
10.根据上述权利要求之一所述的方法，其特征在于，13C标记的麦撒西丁、非那西汀、氨基比林、咖啡因、红霉素和/或乙氧基香豆素用作为底物。
11.根据上述权利要求之一所述的方法，其特征在于，确定在所述呼出空气中的所述13C标记的代谢产物的绝对含量，尤其是绝对的13CO2含量。
12.根据上述权利要求之一所述的方法，其特征在于，实时地进行所形成的所述13C标记的代谢产物的确定，尤其进行13CO2的确定。
13.根据上述权利要求之一所述的方法，其特征在于，连续地在所述测量设备中确定在所述呼出空气中的所形成的所述13C标记的代谢产物的含量，尤其是13CO2的含量。
14.根据上述权利要求之一所述的方法，其特征在于，将全部的或者部分的所述呼出空气经由呼吸面罩和连接管道连续地导入到所述测量设备中。
15.根据上述权利要求之一所述的方法，其特征在于，所述方法与其他的分析方法组合，尤其与CT容量分析法或者磁共振成像法组合。
全文摘要
本发明涉及一种用于确定生物，尤其是人的肝脏性能的方法，包括服用至少一种以13C标记的底物，所述底物通过所述肝脏进行转换，以释放至少一种13C标记的代谢产物；和借助具有至少一个评估单元的至少一个测量设备在确定的时间间隔期间确定在呼出空气中的所述至少一种13C标记的代谢产物的含量。利用这种方法，可借助一阶微分方程描述在所述呼出空气中的至少一种13C标记的代谢产物的含量的所测量的初期上升，并且从所述一阶微分方程的解中确定所述13C标记的代谢产物的最大浓度的值Amax(DOBmax)和所述13C标记的代谢产物的含量的上升的时间常数tau。
文档编号A61B5/00GK102665536SQ201080059310
公开日2012年9月12日 申请日期2010年12月21日 优先权日2009年12月24日
发明者卡斯滕·海涅, 梅尔廷·施托克曼 申请人:休姆迪奇有限责任公司