一种盐酸丁咯地尔化合物及其药物组合物的制作方法
【专利摘要】本发明属于医药技术领域，具体地说，涉及一种盐酸丁咯地尔化合物及其药物组合物。所述的盐酸丁咯地尔化合物的结构式如下：所述的盐酸丁咯地尔化合物使用Cu?Kα射线测量得到的X?射线粉末衍射谱图如图1所示。本发明所提供的盐酸丁咯地尔化合物在一定程度上降低了盐酸丁咯地尔原料药在水中的溶解度，是一种新的晶型，并且本发明所提供的盐酸丁咯地尔化合物具有改善的吸湿性。同时，经试验表明，在处方和制备方法相同的条件下，采用本发明的盐酸丁咯地尔化合物制得的缓释片具有更加优良的释药行为。
【专利说明】
-种盐酸T略地尔化合物及其药物组合物
技术领域
[0001 ]本发明属于医药技术领域，具体地说，设及一种盐酸下咯地尔化合物及其药物组 合物。
【背景技术】
[0002] 盐酸下咯地尔，化学名为:4-(1-化咯烷基)-1-(2,4,6-=甲氧基苯基)-1-下酬盐 酸盐。
[0003] 分子式：Ci7H2sN〇4.肥 1
[0004] 分子量:343.85
[0005] 药理类型:本品为a-肾上腺素能受体抑制剂，并具有较弱的非特异性巧离子括抗 作用。通过抑制毛细血管前括约肌疫李而改善大脑及四肢微循环血流。本品还具有抑制血 小板聚集和改善红细胞变形性的功能。
[0006] 药代动力学:盐酸下咯地尔经静脉输注后，广泛分布于组织和体液，经肝脏代谢， 消除半衰期约3小时，盐酸下咯地尔主要W原形和芳香环去甲基代谢物由尿排出。盐酸下咯 地尔的血清蛋白结合率与血药浓度有关:血药浓度为0.5mg/L时，血清蛋白结合率为81 % ; 血药浓度为5mg/L时，血清蛋白结合率为25 %。
[0007] 适应症：1、外周血管疾病：间歇性贩行、雷诺综合征、血栓闭塞性脉管炎等。2、慢性 脑血管供血不足引起的症状:眩晕、耳鸣、智力减退、记忆力或注意力减退、定向障碍等。
[000引用法用量:每日1次，每次0.1-0.2旨稀释于250-5001111葡萄糖溶液或生理盐水，静脉 缓慢滴注，或遵医嘱。
[0009] 下咯地尔是a-肾上腺素能受体抑制剂，最先由法国Laboratoire丄afon实验室研 审Ij，1976年在法国上市用于临床。该药物在全球30多个国家普及使用，用药历史达27年。国 内此药品主要依赖国外进口，由于进口产品价格较贵，下咯地尔并没在我国广泛使用。
[0010] 屯、脑血管病的发生、发展与人们的日常生活密切相关，其发病率在我国有逐年增 高的趋势，近年来已成为危害人类生命健康的头号杀手。全世界每年约有1500万人死于屯、 脑血管病，我国每年约有400万人死于此病，占死亡人数的3/5W上。具有"发病率高，死亡率 高，致残率高，复发率高"W及"并发症多"四高一多的特点。脑血管障碍性疾病也是危害老 年人健康的一类主要疾病，据统计，在工业化国家，65岁W上的老年人中有1/10患有功能性 痴呆;同时外周血管功能障碍性疾病也严重危害人类的体能，并丧失劳动与生活自理能力。 治疗血脑血管病，减轻社会、家庭和患者的负担与痛苦已刻不容缓。
[0011] CN102898404A公开了一种盐酸下咯地尔的制备方法，W氯苯、1，3，5-S甲氧基苯、 化咯烧下腊为原料，在氯化锋催化剂作用下，通过加氯化氨气体反应，再经过纯化水萃取， 加热水解后蒸馈出去残留氯苯，最后，由氨氧化钢调节pH，甲基叔下基酸萃取，无水硫酸钢 干燥，氯化氨气体回流反应，析出固体，抽滤，烘干得盐酸下咯地尔。
[0012] CN102675247A公开了一种盐酸下咯地尔的制备方法，其包括（1)使1，3，5-S甲氧 基苯与4-氯下酷氯发生傅克酷基化反应生成4-氯-1-(2'，4'，6'-S甲氧基苯基)-1-下酬； (2)使4-氯-1-(2'，4'，6'-S甲氧基苯基)-1-下酬与化咯烧发生胺化反应生成4-(1-化咯烧 基，4'，6'-=甲氧基苯基)-1-下酬发生成盐反应生成盐酸下咯地尔。
[0013] CN101955471A公开了一种稳定晶型的盐酸下咯地尔化合物及其制备方法，该方法 包括步骤1:将盐酸下咯地尔溶解于丙酬、活性炭混合溶液中；步骤2:将步骤1制得的溶液加 热回流30分钟，热过滤，除去活性炭;步骤3:将步骤2制得的溶液在(TC W下冷却析晶2小时， 并通过过滤收集该稳定晶型。
[0014] 盐酸下咯地尔的推荐口服剂量为450-600mg/天(片剂或滴剂），普通制剂通常分2- 3次服用，血药浓度波动大，有"峰谷"现象，常产生头痛、头昏、胃肠不适及眩晕等不良反应。 为更好的发挥它的治疗作用，减少每天服药次数W降低副作用，同时达到药物作用持久的 目的，CN102406625A公开了一种释放度高的盐酸下咯缓释片及其制备方法。
[0015] 然而，由于盐酸下咯地尔在水中的溶解度较大，而药物在不同pH的溶出介质中释 放情况主要受其溶解度的影响。若药物在介质中的溶解度大，则相应地其释放也较快。上述 缓释片虽然在一定程度上改善了盐酸下咯地尔的释药行为，但其效果不够理想。而且现有 技术的研究表明，盐酸下咯地尔原料药在高湿条件下放置较易吸湿，而吸湿后会引起结块、 流动性下降、潮解等理化性质的变化，从而影响产品稳定性、有效性、安全性、药效等内在品 质。
[0016] 有鉴于此特提出本发明。
【发明内容】
[0017] 本发明要解决的技术问题在于克服现有技术的不足，提供一种盐酸下咯地尔化合 物，该化合物在一定程度上降低了其在水中的溶解度，并且具有明显改善的吸湿性。
[0018] 为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：
[0019] -种盐酸下咯地尔化合物，其中:所述的盐酸下咯地尔化合物的结构式如下：
[0020]
1234 所述的盐酸下咯地尔化合物使用Cu-Ka射线测量得到的X-射线粉末衍射谱图如图 1所示。 2 本发明的目的还在于提供上述盐酸下咯地尔化合物的制备方法，该方法包括如下 步骤： 3 1)配制A溶液:将四氨巧喃和正下醇的混合溶剂A无菌过滤至结晶罐中，降溫至5~ 10 °C后待用，即为A溶液； 4 2)配制B溶液:室溫下，将水和甲醇的混合溶剂B加入到溶解罐中，再加入盐酸下咯 地尔粗品，溶解后加入活性炭，揽拌脱色，无菌过滤，用水洗涂，收集滤液和洗涂液，得B溶 液；
[0025] 3)将B溶液加至A溶液内，降溫至5°C~8°C，保持该溫度，揽拌；
[0026] 4)再将溫度降溫至-5°C~(TC,控制揽拌速度10~15转/分钟，控制该溫度及揽拌 速度养晶1~3小时，抽滤、干燥得盐酸下咯地尔。
[0027] 研究表明，同一化学结构的药物，因为结晶条件如溶剂、溫度、冷却速度等的不同， 而得到不同晶格排列的结晶，称为多晶型。多晶型现象在有机药物中广泛存在。不同晶型的 同一药物在溶解度、烙点、密度、稳定性等方面可能有显著的差异。
[0028] 本发明经过反复的试验，不断改变结晶方法W及包括溶剂、溫度等结晶条件，如采 用梯度降溫，通过工艺优化，选择l〇°C~15°C和(TC~5°C两个主要溫度梯度进行降溫析晶， 使产品更多的时间保持在晶体成长介稳区，不仅避免了析晶过程中杂质包裹在晶格中一起 析出，而且通过配合本发明的溶剂、反溶剂等条件最终得到了一种盐酸下咯地尔的新晶型 化合物。
[0029] 经试验惊喜地发现，本发明所提供的盐酸下咯地尔化合物是一种不同于现有技术 的新晶型化合物，该新晶型化合物在一定程度上降低了盐酸下咯地尔原料药在水中的溶解 度，并且具有改善的吸湿性。
[0030] 本发明中，盐酸下咯地尔粗品可为市售的盐酸下咯地尔原料药，可也为参照现有 技术的方法制备得到的盐酸下咯地尔。
[0031] 上述制备方法中，其中，步骤1)中所述的混合溶剂A中四氨巧喃和正下醇的体积比 为3~8:1。
[0032] 上述制备方法中，步骤2)中所述的混合溶剂B中水和甲醇的体积比为5~7:1。
[0033] 上述制备方法中，步骤2)中所述的盐酸下咯地尔粗品与混合溶剂B的质量体积比 为1:2~4kg/L。
[0034] 上述制备方法中，步骤2)中所述揽拌脱色的时间为25~35分钟。
[0035] 上述制备方法中，步骤3)中所述揽拌的揽拌速度为18~22转/分钟，揽拌时间为25 ~35分钟。
[0036] 本发明的目的还在于提供一种药物组合物，该药物组合物包括本发明所述的盐酸 下咯地尔化合物。
[0037] 本发明中，所述的药物组合物可制备成药学上可接受的剂型。
[0038] 作为优选方式，所述的剂型为片剂、注射液或胶囊，所述的片剂优选缓释片，所述 的胶囊优选缓释胶囊。
[0039] 与现有技术相比，本发明具有如下优点：
[0040] (1)本发明所提供的盐酸下咯地尔化合物在一定程度上降低了盐酸下咯地尔原料 药在水中的溶解度，是一种新的晶型；
[0041] (2)本发明所提供的盐酸下咯地尔化合物具有改善的吸湿性；
[0042] (3)在处方和制备方法相同的条件下，采用本发明的盐酸下咯地尔化合物制得的 缓释片具有更加优良的释药行为。
【附图说明】
[0043] 图1是本发明实施例1所制备的盐酸下咯地尔化合物的X-射线粉末衍射图谱；
[0044] 图2为试验药品和对照药品的体外释放曲线。
【具体实施方式】
[0045] 为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将结合本发明实施例 中的附图，对实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，W下实施例用于说明本发明，但 不用来限制本发明的范围。
[0046] 【实施例1】盐酸下咯地尔化合物的制备
[0047] 1)配制A溶液:将60化四氨巧喃和正下醇的混合溶剂A(四氨巧喃和正下醇的体积 比为3:1)无菌过滤至结晶罐中，降溫至5°C后待用，即为A溶液；
[0048] 2)配制B溶液:室溫下，将11化水和甲醇的混合溶剂B(水和甲醇的体积比为5:1)加 入到溶解罐中，再加入盐酸下咯地尔粗品30kg，溶解后加入活性炭0.45kg，揽拌脱色25分 钟，无菌过滤，用水洗涂，收集滤液和洗涂液，得B溶液；
[0049] 3)将B溶液加至A溶液内，降溫至5°C，保持该溫度，W18转/分钟的揽拌速度揽拌25 分钟；
[0050] 4)再将溫度降溫至-5°C，控制揽拌速度10转/分钟，控制该溫度及揽拌速度养晶1 小时，抽滤、干燥得盐酸下咯地尔。
[0051] 对所得的盐酸下咯地尔使用Cu-Ka射线测量得到的X-射线粉末衍射谱图如图1所 /J、- O
[0052] 【实施例2】盐酸下咯地尔化合物的制备
[0053] 1)配制A溶液:将60化四氨巧喃和正下醇的混合溶剂A(四氨巧喃和正下醇的体积 比为8:1)无菌过滤至结晶罐中，降溫至10°C后待用，即为A溶液；
[0054] 2)配制B溶液:室溫下，将90L水和甲醇的混合溶剂B(水和甲醇的体积比为7:1)加 入到溶解罐中，再加入盐酸下咯地尔粗品30kg，溶解后加入活性炭0.45kg，揽拌脱色35分 钟，无菌过滤，用水洗涂，收集滤液和洗涂液，得B溶液；
[0055] 3)将B溶液加至A溶液内，降溫至8 °C，保持该溫度，W 22转/分钟的揽拌速度揽拌35 分钟；
[0056] 4)再将溫度降溫至(TC,控制揽拌速度15转/分钟，控制该溫度及揽拌速度养晶3小 时，抽滤、干燥得盐酸下咯地尔。
[0057] 对所得的盐酸下咯地尔使用化-Ka射线测量得到的X-射线粉末衍射谱图与实施例 1基本相似。
[0058] 【实施例3】盐酸下咯地尔化合物的制备
[0059] 1)配制A溶液:将60化四氨巧喃和正下醇的混合溶剂A(四氨巧喃和正下醇的体积 比为6:1)无菌过滤至结晶罐中，降溫至8°C后待用，即为A溶液；
[0060] 2)配制B溶液:室溫下，将I(K)L水和甲醇的混合溶剂B(水和甲醇的体积比为6:1)加 入到溶解罐中，再加入盐酸下咯地尔粗品30kg，溶解后加入活性炭0.45kg，揽拌脱色30分 钟，无菌过滤，用水洗涂，收集滤液和洗涂液，得B溶液；
[0061 ] 3)将B溶液加至A溶液内，降溫至6 °C，保持该溫度，W 20转/分钟的揽拌速度揽拌30 分钟；
[0062] 4)再将溫度降溫至-2°C，控制揽拌速度12转/分钟，控制该溫度及揽拌速度养晶2 小时，抽滤、干燥得盐酸下咯地尔。
[0063] 对所得的盐酸下咯地尔使用化-Ka射线测量得到的X-射线粉末衍射谱图与实施例 1基本相似。
[0064] 【实施例4】盐酸下咯地尔化合物的制备
[0065] 1)配制A溶液:将60化四氨巧喃和正下醇的混合溶剂A(四氨巧喃和正下醇的体积 比为7:1)无菌过滤至结晶罐中，降溫至rc后待用，即为A溶液；
[0066] 2)配制B溶液:室溫下，将80L水和甲醇的混合溶剂B(水和甲醇的体积比为5.5:1) 加入到溶解罐中，再加入盐酸下咯地尔粗品30kg，溶解后加入活性炭0.45kg，揽拌脱色28分 钟，无菌过滤，用水洗涂，收集滤液和洗涂液，得B溶液；
[0067] 3)将B溶液加至A溶液内，降溫至rc，保持该溫度，W19转/分钟的揽拌速度揽拌26 分钟；
[0068] 4)再将溫度降溫至-3 °C，控制揽拌速度13转/分钟，控制该溫度及揽拌速度养晶 1.5小时，抽滤、干燥得盐酸下咯地尔。
[0069] 对所得的盐酸下咯地尔使用化-Ka射线测量得到的X-射线粉末衍射谱图与实施例 1基本相似。
[0070] 【实施例5】盐酸下咯地尔化合物的制备
[0071] 1)配制A溶液:将60化四氨巧喃和正下醇的混合溶剂A(四氨巧喃和正下醇的体积 比为6.5:1)无菌过滤至结晶罐中，降溫至9°C后待用，即为A溶液；
[0072] 2)配制B溶液:室溫下，将12化水和甲醇的混合溶剂B(水和甲醇的体积比为5.5:1) 加入到溶解罐中，再加入盐酸下咯地尔粗品30kg，溶解后加入活性炭0.45kg，揽拌脱色32分 钟，无菌过滤，用水洗涂，收集滤液和洗涂液，得B溶液；
[0073] 3)将B溶液加至A溶液内，降溫至6°C，保持该溫度，W21转/分钟的揽拌速度揽拌32 分钟；
[0074] 4)再将溫度降溫至-rC，控制揽拌速度11转/分钟，控制该溫度及揽拌速度养晶 2.5小时，抽滤、干燥得盐酸下咯地尔。
[0075] 对所得的盐酸下咯地尔使用化-Ka射线测量得到的X-射线粉末衍射谱图与实施例 1基本相似。
[0076] 【实施例6】盐酸下咯地尔化合物的制备
[0077] 1)配制A溶液:将60化四氨巧喃和正下醇的混合溶剂A(四氨巧喃和正下醇的体积 比为4.5:1)无菌过滤至结晶罐中，降溫至rc后待用，即为A溶液；
[0078] 2)配制B溶液:室溫下，将60L水和甲醇的混合溶剂B(水和甲醇的体积比为6.2:1) 加入到溶解罐中，再加入盐酸下咯地尔粗品30kg，溶解后加入活性炭0.45kg，揽拌脱色33分 钟，无菌过滤，用水洗涂，收集滤液和洗涂液，得B溶液；
[0079] 3)将B溶液加至A溶液内，降溫至rc，保持该溫度，W19转/分钟的揽拌速度揽拌28 分钟；
[0080] 4)再将溫度降溫至(TC,控制揽拌速度14转/分钟，控制该溫度及揽拌速度养晶1.8 小时，抽滤、干燥得盐酸下咯地尔。
[0081] 对所得的盐酸下咯地尔使用化-Ka射线测量得到的X-射线粉末衍射谱图与实施例 1基本相似。
[0082] 【制剂实施例1】盐酸下咯地尔缓释片
[0083] 盐酸了咯地尔 600g 控丙甲纤维素化I卵M郑） 200g 微晶纤锥素 45g 聚-乙婦化咯酬（PVP扮0) 4百湛
[0084] 硬脂酸儀 IOg 氷 适量 制成 IOQQ片
[0085] 制备方法：
[0086] (1)盐酸下咯地尔经粉碎，过100目筛，备用；
[0087] (2)称取处方量的聚乙締化咯酬K30,加水200ml配制成聚乙締化咯酬溶液，备用；
[0088] (3)称取处方量的盐酸下咯地尔、径丙甲纤维素化IOOM CR)、微晶纤维素，混合均 匀；
[0089] (4)将配制好的聚乙締化咯酬溶液加入上述混合物中制软材并制粒；
[0090] (5)颗粒置小于60°C环境下沸腾干燥至水分小于4.0% ;
[0091 ] (6)取干燥后的颗粒过20目筛整粒，加入处方量硬脂酸儀，混合均匀；
[0092] (7)压片，片子硬度控制在适当范围，理论片重为1000 mg;
[0093] (8)包衣，包衣增重2~5%，即得。
[0094] 包衣液处方如下： 鞋两甲纤维素(HPMC防） 26. SOg 聚石二醇6(说0 巧.銷g
[0095] 二氧化镜 5. 24g: 50%古醇溶液 1縱0曲1。
[0096] 其中包衣液的配制方法如下：
[0097] 取处方量的50%乙醇溶液，揽拌状态下加入处方量的聚乙二醇6000;待全部溶解 后，在揽拌状态下慢慢加入处方量的HPMC E5;待全部溶解后，在揽拌状态下慢慢加入处方 量的二氧化铁使分散，待揽拌至30分钟W上即为包衣液。
[0098] 【制剂实施例2】盐酸下咯地尔注射液
[0099] 配方组成如下： 盐酸下咯地尔 10艇 氯化钢 撕呂
[0100] 酒石酸 召复 注射用水 加至IOL 制成 1000支
[0101] 制备方法如下：
[0102] (1)将注射用水通入氮气30分钟，备用；
[0103] (2)将70%的注射用水加热至60°C，加入酒石酸揽拌至完全溶解，加入实施例1制 得的盐酸下咯地尔和氯化钢，揽拌至溶解完全，备用；
[0104] (3)向步骤(1)制得的备用溶液中加入0.1%药用炭，揽拌均匀后放置30分钟；
[0105] (4)过滤，用10 %盐酸溶液或4%氨氧化钢溶液调节pH值至3.0~5.0;
[0106] (5)用0.22WI1的微孔滤膜精滤，通氮，灌封；
[0107] (6)12rc高压灭菌15分钟，即得。
[0108] 【制剂实施例3】盐酸下咯地尔注射液
[0109] 处方； 盐酸了咯地尔 自艇 氯化納 4.始：
[0110] 聚乙二醇 400 1500ml NaFbPO-I- NaH:PO.j 缓;|||液 I pH7.8 ) 适量 注射用水加亟 日说)㈱1
[01川审恪方法：
[0112] 取25~35°C的注射用水适量，加入容器中，将50g实施例2制得的盐酸下咯地尔加 入到注射用水中，加入45g氯化钢、1500ml聚乙二醇400，揽拌使完全溶解，加入0.1 %的药用 炭，揽拌15分钟，过滤，加化此P〇4-化此P化缓冲液(pH7.8)调节pH至6.2-6.6，加注射用水至 5000ml(药液的溫度控制在25~35°C)，过滤、灌封、灭菌、灯检、包装，即得盐酸下咯地尔注 射液。
[0113] 【制剂实施例4】注射用盐酸下咯地尔
[0114] 处方 盐酸了咯地尔 锁g 甘露醇 遁量
[0115] 针用炭 0.1% 盐酸或氨氧化钢 環量 注射用水加至 1000 ml
[0116] 制备方法；
[0117] 称取实施例3制得的盐酸下咯地尔、甘露醇溶解于注射用水中，用盐酸或氨氧化钢 调节抑值为4~6,揽拌30min，脱炭。加注射用水至全量。用双层0.15皿滤膜除菌过滤后，取 循环溶液，测定中间品含量及抑值，同时检测药液澄明度。理论灌装量为Iml/瓶。将其置冷 冻干燥机内预冻化，抽真空干燥。干燥完毕后压盖封口。
[011引试验例1、吸湿性试验
[0119] 样品编号如下：
[0120] 试验样品1:按照本发明实施例1的方法制得的盐酸下咯地尔；
[0121] 试验样品2:按照本发明实施例2的方法制得的盐酸下咯地尔；
[0122] 试验样品3:按照本发明实施例3的方法制得的盐酸下咯地尔；
[0123] 对照样品1:盐酸下咯地尔原料药(南京白敬宇制药有限责任公司，原南京第二制 药厂）
[0124] 对照样品2:按照CN101955471A实施例1的方法制得的盐酸下咯地尔新晶型。
[0125] 吸湿性试验方法：
[01%]分别取上述试验样品和对照样品适量置于表面皿中，摊成0.3~0.5cm厚度的薄 层，置于相对湿度(RH)92.5%的保干器中，于第0、5、10d取样，考察其外观性状及药物含量。 结果见表1所示：
[0127]表1、吸湿性试验结果
[012 引
[0129] 从上述试验结果可W看出，与现有技术的盐酸下咯地尔相比，本发明的盐酸下咯 地尔化合物的吸湿性减小。
[0130] 试验例2、溶解性试验
[0131] 样品编号同试验例1。
[0132] 溶解度的测定:将过量的试验样品和对照样品置于50mL锥形瓶中，加入30mL蒸馈 水，恒溫(37.0 ± 1.0rC，揽拌72h，取样5mL。样品经微孔滤膜(0.45皿)过滤，弃去初滤液，取 续滤液20iiL测定药物含量即为水中溶解度。结果见表2:
[0133] 表2、不同盐酸下咯地尔的溶解度
[0135] 从上述试验结果可W看出，较现有技术的盐酸下咯地尔相比，本发明的盐酸下咯 地尔化合物在一定程度上减小了其在水中的溶解度。
[0136] 试验例3、释放度试验
[0137] 按照本发明制剂实施例1的处方和工艺制备1批盐酸下咯地尔缓释片作为试验药 品；按照本发明制剂实施例1的处方和工艺，所不同的是所用的盐酸下咯地尔为按照 CN101955471A实施例1的方法制得的盐酸下咯地尔新晶型制备1批盐酸下咯地尔缓释片作 为对照药品；W蒸馈水为释放介质，分别于0.5、1、2、4、6、8、10、1化取样，测定盐酸下咯地尔 累积释放度，进行释放度考察。试验药品和对照药品的体外释放曲线见图2。
[013引从图2可W看出，试验药品即本发明制剂实施例1所制备的盐酸下咯地尔缓释片能 够更加平稳地释放，其释药行为更加优良。运可能与其采用的盐酸下咯地尔在一定程度上 减小了其在水中的溶解度有关。
[0139] W上所述仅是本发明的较佳实施例而已，并非对本发明作任何形式上的限制，虽 然本发明已W较佳实施例掲露如上，然而并非用W限定本发明，任何熟悉本专利的技术人 员在不脱离本发明技术方案范围内，当可利用上述提示的技术内容作出些许更动或修饰为 等同变化的等效实施例，但凡是未脱离本发明技术方案的内容，依据本发明的技术实质对 W上实施例所作的任何简单修改、等同变化与修饰，均仍属于本发明方案的范围内。
【主权项】
1. 一种盐酸丁咯地尔化合物，其特征在于:所述的盐酸丁咯地尔化合物的结构式如下：所述的盐酸丁咯地尔化合物使用Cu-Κα射线测量得到的X-射线粉末衍射谱图如图1所2. -种权利要求1所述的盐酸丁咯地尔化合物的制备方法，其特征在于:所述的制备方 法包括如下步骤： 1) 配制A溶液:将四氢呋喃和正丁醇的混合溶剂A无菌过滤至结晶罐中，降温至5~10°C 后待用，即为A溶液； 2) 配制B溶液:室温下，将水和甲醇的混合溶剂B加入到溶解罐中，再加入盐酸丁咯地尔 粗品，溶解后加入活性炭，搅拌脱色，无菌过滤，用水洗涤，收集滤液和洗涤液，得B溶液； 3) 将B溶液加至A溶液内，降温至5 °C~8 °C，保持该温度，搅拌； 4) 再将温度降温至_5 °C~0 °C，控制搅拌速度10~15转/分钟，控制该温度及搅拌速度 养晶1~3小时，抽滤、干燥得盐酸丁咯地尔。3. 根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤1)中所述的混合溶剂A中四氢呋 喃和正丁醇的体积比为3~8:1。4. 根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤2)中所述的混合溶剂B中水和甲 醇的体积比为5~7:1。5. 根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤2)中所述的盐酸丁咯地尔粗品与 混合溶剂B的质量体积比为1:2~4kg/L。6. 根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤2)中所述搅拌脱色的时间为25~ 35分钟。7. 根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤3)中所述搅拌的搅拌速度为18~ 22转/分钟，搅拌时间为25~35分钟。8. -种药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物包括权利要求1所述的盐酸丁咯地 尔化合物。9. 根据权利要求8所述的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物可制备成药学上 可接受的剂型。10. 根据权利要求9所述的药物组合物，其特征在于，所述的剂型为片剂、注射液或胶 囊，所述的片剂优选缓释片，所述的胶囊优选缓释胶囊。
【文档编号】C07D295/104GK105924411SQ201610303270
【公开日】2016年9月7日
【申请日】2016年5月10日
【发明人】刘华军, 王珍
【申请人】王珍, 刘华军