一种(r)-1-((2-氯苯基)-(苯基)-甲基)-哌嗪的拆分方法
【专利摘要】本发明属于手性药物杂质制备技术领域，主要涉及手性药物盐酸左西替利嗪杂质(R)?1?((2?氯苯基)?(苯基)?甲基)?哌嗪的拆分方法。本发明将消旋1?((2?氯苯基)?(苯基)?甲基)?哌嗪和拆分剂(S)?(?)?alpha?甲苄基异氰酸酯溶解于有机溶剂中，反应产生(R)?1?((2?氯苯基)?(苯基)?甲基)?哌嗪?(S)?(?)?alpha?甲苄基异氰酸酯盐的沉淀，经过滤，丙酮洗涤，得到(R)?1?((2?氯苯基)?(苯基)?甲基)?哌嗪?(S)?(?)?alpha?甲苄基异氰酸酯盐，加水溶解，用饱和碳酸钠溶液调pH＝8.0，加入乙酸乙酯萃取，干燥，过滤，浓缩得(R)?1?((2?氯苯基)?(苯基)?甲基)?哌嗪。本发明具有产物纯度高，反应时间短，反应温度低，收率高等优点，而且溶剂为丙酮、乙酸乙酯，易得，无毒性，易回收，环境污染小。
【专利说明】
-种(R)-1-((2-氯苯基)-(苯基)-甲基)-脈瞎的拆分方法
技术领域
[0001] 本发明属于手性药物杂质制备技术领域，主要设及手性药物盐酸左西替利嗦杂质 (R)-1-((2-氯苯基)-(苯基)-甲基)-赃嗦的拆分方法。
【背景技术】
[0002] 手性抗组胺药物盐酸左西替利嗦是西替利嗦的(R)-构型异构体，在治疗组胺诱导 的过敏性鼻炎、过敏性红斑等方面具有很好的疗效，且无镇静、嗜睡等中枢神经系统副作 用。因此通过杂质研究来提高盐酸左西替利嗦的质量，无论从市场前景方面，还是从提高患 者临床用药的安全性及有效性方面，均具有深远的意义。
[0003] (R)-1-((2-氯苯基)-(苯基)-甲基)-赃嗦是制备盐酸左西替利嗦液相重要中间体 的定位杂质。其结构式如下：
[0004]
[0005] 由于目前市场上无法购买到杂质(R)-1-((2-氯苯基)-(苯基)-甲基)-赃嗦，因此 高收率、高纯度地得到(R) -1 - ((2-氯苯基)-(苯基)-甲基)-赃嗦对于盐酸左西替利嗦质量 提高研究具有重要意义。目前国内外还没有利用(S)-(-)-al地a-甲苄基异氯酸醋对消旋1- ((2-氯苯基)-(苯基)-甲基)-赃嗦进行拆分的报道，而且我们也发现利用常见拆分剂(例如 k( + )-酒石酸天冬氨酸等)进行拆分时拆分效果非常差。
【发明内容】
[0006] 有鉴于此，本发明所解决的技术问题在于克服上述不足之处，提供一种（R)-I- ((2-氯苯基)-(苯基)-甲基)-赃嗦的拆分方法。
[0007] 本发明将消旋1-((2-氯苯基)-(苯基)-甲基)-赃嗦和拆分剂(S)-(-)-al曲a-甲节 基异氯酸醋溶解于有机溶剂中，反应产生(R)-1-((2-氯苯基)-(苯基)-甲基)-赃嗦-(S)- (-)-alpha-甲苄基异氯酸醋盐的沉淀，经过滤，丙酬洗涂，得到（R)-1-((2-氯苯基）-(苯 基)-甲基)-赃嗦-(S)-(-)-alpha-甲苄基异氯酸醋盐，加水溶解，用饱和碳酸钢溶液调抑= 8.0,加入乙酸乙醋萃取，干燥，过滤，浓缩得(R)-1-((2-氯苯基)-(苯基)-甲基)-赃嗦。
[000引进一步的，消旋1-((2-氯苯基)-(苯基)-甲基)-赃嗦与（S)-(-)-alpha-甲苄基异 氯酸醋的摩尔比为1.0:1.0到1.0:2.0,优选1.0:1.5。
[0009] 进一步的，所用的拆分有机溶剂为丙酬或低级醇(如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇），优 选丙酬。有机溶剂和消旋1-((2-氯苯基)-(苯基）-甲基）-赃嗦的用量为摩尔比1:50到1: 100,优选 1:75。
[0010] 进一步的，拆分反应的溫度为0~60°c，优选25°C。
[00川进一步的，拆分反应时间为I~化，优选2h。
[0012]通过采用上述技术，本发明的有益效果如下：
[OOU]本发明具有产物纯度高（烙点：91-93°C，比旋光度[a]D《-21.5° (甲醇），纯度> 99.5 %，ee值>99.0 % )，反应时间短，反应溫度低，收率高（总收率>40 % )等优点，而且溶 剂为丙酬、乙酸乙醋，易得，无毒性，易回收，环境污染小。
【附图说明】
[0014] 图1为实施例1产物的HPLC纯度谱图。
【具体实施方式】
[0015] 下面再W实施例方式对本发明作进一步说明，给出本发明的实施细节，但并不是 旨在限定本发明的保护范围。
[0016] 下列实施例中所用方法如无特别说明，均为常规方法。W下实施例中所需要的材 料或试剂，如无特殊说明均为市场购得。
[0017]实施例1
[0018] 将消旋1-((2-氯苯基）-(苯基）-甲基)-赃嗦（0.1mol，28.6g)和拆分剂（S)-(-)- al曲a-甲苄基异氯酸醋(0.15mol，22.0g)溶解于丙酬558ml中，25°C反应化产生(R)-1-((2- 氯苯基)-(苯基)-甲基)-赃嗦-(S)-(-)-alpha-甲苄基异氯酸醋盐的沉淀，经过滤，丙酬洗 涂，得到（R)-1-((2-氯苯基）-(苯基）-甲基）-赃嗦-(S)-(-)-alpha-甲苄基异氯酸醋盐 19.9g，加水溶解，用饱和碳酸钢溶液调pH = 8.0,加入乙酸乙醋萃取，干燥，过滤，浓缩得 (R)-1-((2-氯苯基)-(苯基)-甲基）-赃嗦12.9g。总收率为45%，烙点：91-93°C，比旋光度 [日]D为-21.8° (甲醇），纯度为99.85 %，ee值为99.5 %。
[0019] Ih-NMR(CDCIs) :7.37-7.18(m，9H),4.18(s，lH),2.88(q, J =細Z，4H),2.：M(s，4H)， 2.19(s，lH).
[0020] UC-NMR(CDC13) :142.1,141.2,132.4,129.1,129.0,128.7,128.6,128.5,128.4， 127.8,127.7,127.1,.75.9,53.1,53.0,46.1,46.0.
[0021] LC-MS[m+扣：287.2.
[0022] HPLC检测条件如下：
[0023] 柱子：用a-酸-糖蛋白（a-AGP)为填充剂的液相色谱柱。柱溫：25°C。检测波长： 232nm。流速：Iml/min。流动相：W乙腊-0.1mol/L憐酸二氨钟（用10%氨氧化钢溶液调抑至 7.0)(5:95)为流动相。
[0024] HPLC纯度谱图见图1。
[0025] 表1同样条件下用其它拆分剂在丙酬中的光学拆分结果 [00261
[00271
[0028] W上数据表明，相对于其它常用拆分试剂，拆分剂(S)-(-)-alpha-甲苄基异氯酸 醋的拆分效果最好。
[0029] 实施例2
[0030] 将消旋1-((2-氯苯基）-(苯基）-甲基)-赃嗦（0.1mol，28.6g)和拆分剂（S)-(-)- alpha-甲苄基异氯酸醋(0.1mol，14.7g)溶解于丙酬558ml中，25°C反应化产生(R)-1-((2- 氯苯基)-(苯基)-甲基)-赃嗦-(S)-(-)-alpha-甲苄基异氯酸醋盐的沉淀，经过滤，丙酬洗 涂，得到（R)-1-((2-氯苯基）-(苯基）-甲基）-赃嗦-(S)-(-)-alpha-甲苄基异氯酸醋盐 17.8g，加水溶解，用饱和碳酸钢溶液调pH = 8.0,加入乙酸乙醋萃取，干燥，过滤，浓缩得 (R)-1-((2-氯苯基)-(苯基)-甲基)-赃嗦11.5g。总收率为40.2%，烙点:91-93°(：，比旋光度 [a]D为-21.5° (甲醇），纯度为99.53 %，ee值为99.1 %。
[0031] 实施例3
[0032] 将消旋1-((2-氯苯基）-(苯基）-甲基)-赃嗦（0.1mol，28.6g)和拆分剂（S)-(-)- alpha-甲苄基异氯酸醋(0.2mol，29.4g)溶解于丙酬558ml中，25°C反应化产生(R)-1-((2- 氯苯基)-(苯基)-甲基)-赃嗦-(S)-(-)-alpha-甲苄基异氯酸醋盐的沉淀，经过滤，丙酬洗 涂，得到（R)-1-((2-氯苯基）-(苯基）-甲基）-赃嗦-(S)-(-)-alpha-甲苄基异氯酸醋盐 20.8g，加水溶解，用饱和碳酸钢溶液调pH = 8.0,加入乙酸乙醋萃取，干燥，过滤，浓缩得 (R)-1-((2-氯苯基)-(苯基)-甲基)-赃嗦13.6g。总收率为47.5%，烙点：91-93°(：，比旋光度 [a]D为-21.5° (甲醇），纯度为99.50 %，ee值为99.0 %。
[0033] 通过比较实施例1和实施例2、实施例3,我们发现消旋1-((2-氯苯基)-(苯基)-甲 基)-赃嗦与(5)-(-)-319113-甲苄基异氯酸醋的摩尔比为1.0:1.5时拆分效果最好。
[0034] 实施例4
[0035] 将消旋1-((2-氯苯基）-(苯基）-甲基)-赃嗦（0.1mol，28.6g)和拆分剂（S)-(-)- al曲a-甲苄基异氯酸醋(0.15mol，22.0g)溶解于丙酬372ml中，25°C反应化产生(R)-1-((2- 氯苯基)-(苯基)-甲基)-赃嗦-(S)-(-)-alpha-甲苄基异氯酸醋盐的沉淀，经过滤，丙酬洗 涂，得到（R)-1-((2-氯苯基）-(苯基）-甲基）-赃嗦-(S)-(-)-alpha-甲苄基异氯酸醋盐 20.4g，加水溶解，用饱和碳酸钢溶液调pH = 8.0,加入乙酸乙醋萃取，干燥，过滤，浓缩得 (R)-1-((2-氯苯基)-(苯基)-甲基）-赃嗦13.2g。总收率为46%，烙点：91-93°C，比旋光度 [a]D为-21.5° (甲醇），纯度为99.55 %，ee值为99.1 %。
[0036] 实施例5
[0037] 将消旋1-((2-氯苯基）-(苯基）-甲基)-赃嗦（0.1mol，28.6g)和拆分剂（S)-(-)- al曲a-甲苄基异氯酸醋(0.15mol，22.0g)溶解于丙酬744ml中，25°C反应化产生(R)-1-((2- 氯苯基)-(苯基)-甲基)-赃嗦-(S)-(-)-alpha-甲苄基异氯酸醋盐的沉淀，经过滤，丙酬洗 涂，得到（R)-1-((2-氯苯基）-(苯基）-甲基）-赃嗦-(S)-(-)-alpha-甲苄基异氯酸醋盐 17.3g，加水溶解，用饱和碳酸钢溶液调pH = 8.0,加入乙酸乙醋萃取，干燥，过滤，浓缩得 (R)-1-((2-氯苯基)-(苯基)-甲基）-赃嗦11.2g。总收率为39%，烙点：91-93°C，比旋光度 [a]D为-21.7° (甲醇），纯度为99.80 %，ee值为99.3 %。
[003引实施例6
[0039] 将消旋1-((2-氯苯基）-(苯基）-甲基)-赃嗦（0.1mol，28.6g)和拆分剂（S)-(-)- al曲a-甲苄基异氯酸醋(0.15mol，22.0g)溶解于甲醇558ml中，25°C反应化产生(R)-1-((2- 氯苯基)-(苯基)-甲基)-赃嗦-(S)-(-)-alpha-甲苄基异氯酸醋盐的沉淀，经过滤，丙酬洗 涂，得到（R)-1-((2-氯苯基）-(苯基）-甲基）-赃嗦-(S)-(-)-alpha-甲苄基异氯酸醋盐 5.9g，加水溶解，用饱和碳酸钢溶液调抑=8.0，加入乙酸乙醋萃取，干燥，过滤，浓缩得(R)- 1-((2-氯苯基)-(苯基)-甲基)-赃嗦3.1g。总收率为11%，烙点：91-93°C，比旋光度[a]D为- 21.6° (甲醇），纯度为99.65 %，ee值为99.1 %。
[0040] 通过比较实施例1和实施例4、实施例5、实施例6,我们发现丙酬作为拆分溶剂效果 最好。丙酬和消旋1-((2-氯苯基)-(苯基)-甲基)-赃嗦的用量为摩尔比为1:75时拆分效果 最好。
[0041 ] 实施例7
[0042] 将消旋1-((2-氯苯基）-(苯基）-甲基)-赃嗦（0.1mol，28.6g)和拆分剂（S)-(-)- alpha-甲苄基异氯酸醋（0.15mol，22.0g)溶解于丙酬558ml中，(TC反应化产生(R)-1-((2- 氯苯基)-(苯基)-甲基)-赃嗦-(S)-(-)-alpha-甲苄基异氯酸醋盐的沉淀，经过滤，丙酬洗 涂，得到（R)-1-((2-氯苯基）-(苯基）-甲基）-赃嗦-(S)-(-)-alpha-甲苄基异氯酸醋盐 20.8g，加水溶解，用饱和碳酸钢溶液调pH = 8.0,加入乙酸乙醋萃取，干燥，过滤，浓缩得 (R)-1-((2-氯苯基)-(苯基)-甲基）-赃嗦13.6g。总收率为48%，烙点：91-93°C，比旋光度 [a]D 为-21.5°(甲醇），纯度为99.52%，66值为99.4%。
[0043] 实施例8
[0044] 将消旋1-((2-氯苯基）-(苯基）-甲基)-赃嗦（0.1mol，28.6g)和拆分剂（S)-(-)- al曲a-甲苄基异氯酸醋(0.15mol，22.0g)溶解于丙酬558ml中，60°C反应化产生(R)-1-((2- 氯苯基)-(苯基)-甲基)-赃嗦-(S)-(-)-alpha-甲苄基异氯酸醋盐的沉淀，经过滤，丙酬洗 涂，得到（R)-1-((2-氯苯基）-(苯基）-甲基）-赃嗦-(S)-(-)-alpha-甲苄基异氯酸醋盐 15.2g，加水溶解，用饱和碳酸钢溶液调pH = 8.0,加入乙酸乙醋萃取，干燥，过滤，浓缩得 (R)-1-((2-氯苯基)-(苯基）-甲基)-赃嗦9.7g。总收率为：34%，烙点：91-93°C，比旋光度 [a]D 为-21.5°(甲醇），纯度为99.61%，66值为99.5%。
[0045] 通过比较实施例1和实施例7、实施例8,我们发现拆分反应的溫度25°C时拆分效果 最好。
[0046] 实施例9
[0047] 将消旋l-((2-氯苯基）-(苯基）-甲基)-赃嗦（0.1mol，28.6g)和拆分剂（S)-(-)- al曲a-甲苄基异氯酸醋(0.15mol，22.0g)溶解于丙酬558ml中，25°C反应比产生(R)-1-((2- 氯苯基)-(苯基)-甲基)-赃嗦-(S)-(-)-alpha-甲苄基异氯酸醋盐的沉淀，经过滤，丙酬洗 涂，得到（R)-1-((2-氯苯基）-(苯基）-甲基）-赃嗦-(S)-(-)-alpha-甲苄基异氯酸醋盐 13. Og,加水溶解，用饱和碳酸钢溶液调pH = 8.0,加入乙酸乙醋萃取，干燥，过滤，浓缩得 (R)-1-((2-氯苯基)-(苯基）-甲基)-赃嗦8.4g。总收率为29%，烙点：91-93°C，比旋光度 [a]D 为-21.7°(甲醇），纯度为99.74%，66值为99.4%。
[004引实施例10
[0049] 将消旋1-((2-氯苯基）-(苯基）-甲基)-赃嗦（0.1mol，28.6g)和拆分剂（S)-(-)- al曲a-甲苄基异氯酸醋(0.15mol，22.0g)溶解于丙酬558ml中，25°C反应化产生(R)-1-((2- 氯苯基)-(苯基)-甲基)-赃嗦-(S)-(-)-alpha-甲苄基异氯酸醋盐的沉淀，经过滤，丙酬洗 涂，得到（R)-1-((2-氯苯基）-(苯基）-甲基）-赃嗦-(S)-(-)-alpha-甲苄基异氯酸醋盐 20.4g，加水溶解，用饱和碳酸钢溶液调pH = 8.0,加入乙酸乙醋萃取，干燥，过滤，浓缩得 (R)-1-((2-氯苯基)-(苯基)-甲基）-赃嗦13.3g。总收率为47%，烙点：91-93°C，比旋光度 [a]D 为-21.7°(甲醇），纯度为99.84%，66值为99.4%。
[0050] 通过比较实施例1和实施例9、实施例10,我们发现拆分反应时间为化时拆分效果 最好。
[0051] 在阅读了本方法的说明后，本领域技术人员可W对本发明作出各种改动或修改， 运些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定范围。
【主权项】
1. 一种(R)-1-((2-氯苯基)-(苯基）-甲基）-哌嗪的拆分方法，其特征在于:将消旋1-((2-氯苯基)_(苯基)_甲基)_哌嗪和拆分剂(S)-(-)_alpha-甲苄基异氰酸酯溶解于有机溶 剂中，反应产生(R)-1-((2-氯苯基)-(苯基)-甲基)-哌嗪-(S)-(-)-alpha-甲苄基异氰酸酯 盐的沉淀，经过滤，丙酮洗涤，得到（R)-l_((2-氯苯基）-(苯基）-甲基）-哌嗪-(S)-(-)-alpha-甲苄基异氰酸酯盐，加水溶解，调pH至弱碱性，萃取，干燥，过滤，浓缩得(R)-1-((2-氯苯基)-(苯基)-甲基)-哌嗪。2. 根据权利要求1所述的拆分方法，其特征在于：消旋1-((2-氯苯基)-(苯基)-甲基)-哌嗪与(S)-(-)-alpha-甲苄基异氰酸酯的摩尔比为1.0:1.0-2.0。3. 根据权利要求2所述的拆分方法，其特征在于：消旋1-((2-氯苯基)-(苯基)-甲基)-哌嗪与(3)-(-)-&1?1^-甲苄基异氰酸酯的摩尔比为1.0 :1.5。4. 根据权利要求1所述的拆分方法，其特征在于:所述有机溶剂为丙酮或低级醇，有机 溶剂和消旋1 - ((2-氯苯基)-(苯基)-甲基)_哌嗪的用量为摩尔比1:50-100。5. 根据权利要求4所述的拆分方法，其特征在于:有机溶剂和消旋1-((2-氯苯基)-(苯 基)-甲基)-哌嗪的用量为摩尔比为1:75。6. 根据权利要求1所述的拆分方法，其特征在于:所述有机溶剂为丙酮。7. 根据权利要求1所述的拆分方法，其特征在于：消旋1-((2-氯苯基)-(苯基)-甲基)-哌嗪和拆分剂(S)-(-)-alpha-甲苄基异氰酸酯溶解于有机溶剂中反应的温度为0~60°C。8. 根据权利要求7所述的拆分方法，其特征在于:所述温度为25 °C。9. 根据权利要求1所述的拆分方法，，其特征在于:消旋1-((2-氯苯基)-(苯基)-甲基)-哌嗪和拆分剂(S)-(-)_alpha-甲苄基异氰酸酯溶解于有机溶剂中反应时间为1~6h。10. 根据权利要求9所述的拆分方法，其特征在于:所述反应时间为2h。
【文档编号】C07D295/073GK105924409SQ201610316127
【公开日】2016年9月7日
【申请日】2016年5月12日
【发明人】叶天健, 陈鑫, 陈识峰
【申请人】浙江永宁药业股份有限公司