阿齐沙坦杂质a和b的制备方法

阿齐沙坦杂质a和b的制备方法
【专利摘要】本发明涉及一种阿齐沙坦杂质A和B的制备方法，属于阿齐沙坦杂质的制备技术领域。本发明所述的阿齐沙坦杂质A的制备方法，阿齐沙坦中间体II与羰基二咪唑在有机溶剂中加热回流反应，制得杂质A，将杂质A与碱性试剂在水中加热反应，制得杂质B，阿齐沙坦中间体II、杂质A和杂质B的化学结构式分别如下：本发明所述的阿齐沙坦杂质A和B的制备方法，工艺简单，周期短，制备的目标产物产率高，易于纯化。
【专利说明】
阿齐沙坦杂质A和B的制备方法
技术领域
[0001] 本发明设及一种阿齐沙坦杂质A和B的制备方法，属于阿齐沙坦杂质的制备技术领 域。
【背景技术】
[0002] 阿齐沙坦(azi 1 sartan，TAK-536)是日本武田公司研制的新一代血管紧张素 n受 体括抗剂(ARB，沙坦类），2012年1月在日本批准上市。阿齐沙坦醋作为阿齐沙坦前药，在 2011年已经在美国批准上市，能够达到良好的治疗效果，它也被预测为重磅药物Blopress (坎地沙坦醋）的后续产品。
[0003] 阿齐沙坦的制备方法和治疗用途在专利EP0520423已有掲示。其制备方法如下： 「00041
[0005] 由于药物杂质在药物工艺研究，优化及质量控制方面非常重要，因而对阿齐沙坦 杂质的研究也非常必要。但目前对于阿齐沙坦主要杂质A(2-乙氧基(甲酯胺基)联 苯-4-基]甲基]苯并咪挫-7-簇酸甲醋)和杂质B(2-乙氧基(甲酯胺基)联苯-4-基] 甲基]苯并咪挫-7-簇酸)的制备鲜有报道。

【发明内容】

[0006] 本发明的目的在于提供一种阿齐沙坦杂质A和B的制备方法，工艺简单，周期短，审U 备的目标广物广率局，易于纯化。
[0007] 本发明所述的阿齐沙坦杂质A的制备方法，阿齐沙坦中间体II与幾基二咪挫在有 机溶剂中加热回流反应，制得杂质A，阿齐沙坦中间体II和杂质A的化学结构式分别如下：
[000引 9 O
[0009] 反应完成后，用盐酸调节溶液的抑至3~5, W除去反应产生的大量碱性副产物咪 挫。
[0010] 所述的阿齐沙坦中间体II与幾基二咪挫的摩尔比为1:1.05~1.1。在该比例下，既 能保证中间体II完全反应，同时又能够控制成本。
[0011] 所述的有机溶剂为1,4-二氧六环或四氨巧喃。
[0012 ] 所述的反应溫度能保证液体回流即可;所述反应时间为3-1 Oh。
[0013] 采用阿齐沙坦杂质A来制备阿齐沙坦杂质B的方法，是将杂质A与碱性试剂在水中 加热反应，制得杂质B，杂质B的化学结构式如下：
[0014]
〇.
[001引反应完成后，用摩尔浓度为2M的盐酸调节溶液的抑至2.3 ±0.1，用于中和未反应 的碱，同时析出产物。
[0016] 所述碱性试剂为氨氧化裡、氨氧化钢或氨氧化钟。
[0017] 反应溫度为75±3°C，反应时间为1-5小时。
[0018] 本发明由反式的2-乙氧基-1-[ [2 ' -(2，5-二氨-5-氧-1，2,4-恶二挫-3-基）双苯 基-4-基]甲基]苯并咪挫-7-簇酸甲醋（中间体II)与幾基二咪挫（CDI)在溶剂中加热回流， 在不加入碱的情况下完成反应，制备得到主要杂质A，杂质A在碱性条件下水解得到杂质B， 制备方程式举例如下：
[0019
[0020] 传统的制备方法需要利用剧毒的氯甲酸醋类化合物或其他专用试剂来进行制备， 工艺毒性大，成本高，产物复杂，分离纯化困难。而本发明中用到的中间体II为合成阿齐沙 坦过程中的副产物，可W直接用来制备主要杂质A和B，不需要专用的工艺设备。本发明选择 性高，产物单一，直接利用简单的洗涂或重结晶即可得到预期质量的产品。
[0021] 本发明与现有技术相比，具有W下有益效果：
[0022] 阿齐沙坦主要杂质A和B的合成解释了杂质产生的原因，有助于我们在合成阿齐沙 坦的过程中，设计反应路线，改进反应条件，降低或避免杂质的形成，从而更好地提高产品 质量。本发明工艺简单，周期短，制备的目标产物产率高，易于纯化。
【具体实施方式】
[0023] 下面结合实施例对本发明作进一步的说明，但其并不限制本发明的实施。
[0024] 实施例1
[0025] 将10.0g(22.5mmol)中间体II加入100毫升1,4-二氧六环中，加热至回流，缓慢滴 加3.84g(23.7mmol，1.05eq)幾基二咪挫的50毫升1,4-二氧六环溶液，滴加完成后，回流反 应5小时；停止反应，减压蒸馈除去溶剂；乙酸乙醋溶解剩余物，加入水，揽拌状态下，HCl调 节抑至3，静置分层，除去水相;加入水洗涂，分液除去水相，有机相用饱和食盐水洗涂，除去 水相，有机相用冰水浴冷却降溫析晶1小时，过滤，少量乙酸乙醋洗涂，得到杂质A，产率为 85%
[00%]产品通过了质谱和核磁的鉴定：
[0027] ESI-MS：430.2(1+1),452.2(M+Na)〇
[002引 lH-NMR(600MHz，DMS0-d6)5:1.42(3H，t，J = 6Hz)，3.71(3H，s)，4.62(2H，q，J = 6， 12Hz)，5.52(2H，s)，6.96(2H，d，J = 細z)，7.20(lH，t，J = 細z)，7.25(lH，s)，7.29-7.：M(3H， m)，7.37-7.47(4H，m)，7.62(lH，s)，7.70(lH，d J =細 z)。
[0029] 13C-NMR(150MHz，DMS0-d6)S :14.5,46.4,52.4,66.8,115.7,121.0,123.0,126.1， 127.6,128.6,129.3,129.9,136.0,137.3,138.4,139.5,141.7,158.5,166.4,171.2〇
[0030] 实施例2
[0031] 将10 . Og(22.5mmol)中间体II加入100毫升四氨巧喃中，加热至回流，缓慢滴加 4.01 g (24.7mmo 1，1.1 eq)幾基二咪挫的50毫升四氨巧喃溶液，滴加完成后，回流反应5小时； 停止反应，减压蒸馈除去溶剂；乙酸乙醋溶解剩余物，加入水，揽拌状态下，HCl调节抑至5， 静置分层，除去水相;加入水洗涂，分液除去水相，有机相用饱和食盐水洗涂，除去水相，有 机相用冰水浴冷却降溫析晶1小时，过滤，少量乙酸乙醋洗涂，得到杂质A。
[0032] 实施例3
[0033] 将4.3g杂质A加入1 OOmL水中，滴加2N的LiOH水溶液至固体溶解，再加入ImL，升溫 至75 ±3 °C，反应1小时；
[0034] 停止加热，加入无水乙醇，降溫至3(TC W下，2M-HC1调节pH至2.3 ±0.1，慢慢析出 白色不溶固体;过滤，纯化水洗涂，用水洗涂=次，每次IOmL，干燥，得到杂质B，为白色粉末 状固体，产率为99 %。
[0035] 产品通过了质谱和核磁的鉴定：
[0036] ESI-MS：416.2(1+1),438.2(M+Na)〇
[0037] lH-NMR(600MHz，DMS0-d6)S:1.41(3H，t，J = 6，12Hz)，4.60(2H，q，J = 6，12，細z)， 5.68(2H，s)，7.04(2H，q J = 6,12,12Hz),7.18(lH，tJ = 6,12Hz) ,7.26(lH，s) ,7.30-7.38 (4H,m),7.41-7.47(2H，m),7.56(lH，d,J=細z),7.64(lH，s),7.68(lH，d,J=細z),13.13 (lH,br)〇
[003引 13C-匪R(150MHz，DMS0-d6)S:14.5,46.3,66.6，116.8，120.7，121.4，123.5， 126.3,127.0,127.5,128.6,129.2,129.9,131.2,136.4,137.3,138.3,139.4,141.7, 158.3,167.6,171.1。
[0039] 实施例4
[0040] 将4.3g杂质A加入IOOmL水中，滴加2N的化OH水溶液至固体溶解，再加入ImL，升溫 至75 ±3 °C，反应3小时；
[0041 ] 停止加热，加入无水乙醇，降溫至30 °C W下，2M-HC1调节pH = 2.3 ± 0.1，慢慢析出 白色不溶固体;过滤，纯化水洗涂，用水洗涂S次，每次IOmL,干燥，得到杂质B。
[0042] 实施例5
[0043] 将4.3g杂质A加入IOOmL水中，滴加2N的KOH水溶液至固体溶解，再加入ImL,升溫至 75 ±3 °C，反应5小时；
[0044] 停止加热，加入无水乙醇，降溫至30°C W下，2M-HC1调节pH= 2.3±0.1，慢慢析出 白色不溶固体;过滤，纯化水洗涂，用水洗涂S次，每次IOmL,干燥，得到杂质B。
【主权项】
1. 一种阿齐沙坦杂质A的制备方法，其特征在于:阿齐沙坦中间体II与羰基二咪唑在有 机溶剂中加热回流反应，制得杂质A，阿齐沙坦中间体II和杂质A的化学结构式分别如下： 7Ο2. 根据权利要求1所述的阿齐沙坦杂质A的制备方法，其特征在于：阿齐沙坦中间体II 与羰基二咪唑的摩尔比为1:1.05~1.1。3. 根据权利要求1所述的阿齐沙坦杂质A的制备方法，其特征在于:有机溶剂为1，4_二 氧六环或四氢呋喃。4. 根据权利要求1所述的阿齐沙坦杂质A的制备方法，其特征在于:反应时间为3-10h。5. 根据权利要求1所述的阿齐沙坦杂质A的制备方法，其特征在于:反应完成后，用盐酸 调节溶液的pH至3~5。6. -种采用权利要求1制备的阿齐沙坦杂质A来制备阿齐沙坦杂质B的方法，其特征在 于:将杂质A与碱性试剂在水中加热反应，制得杂质B，杂质B的化学结构式如下：7. 根据权利要求6所述的制备阿齐沙坦杂质B的方法，其特征在于:碱性试剂为氢氧化 锂、氢氧化钠或氢氧化钾。8. 根据权利要求6所述的制备阿齐沙坦杂质B的方法，其特征在于：反应温度为75±3 Γ。9. 根据权利要求6所述的制备阿齐沙坦杂质B的方法，其特征在于：反应时间为1-5小 时。10. 根据权利要求6所述的制备阿齐沙坦杂质B的方法，其特征在于：反应完成后，用摩 尔浓度为2M的盐酸调节溶液的pH至2.3 ± 0.1。
【文档编号】C07D235/26GK105924400SQ201610280740
【公开日】2016年9月7日
【申请日】2016年4月29日
【发明人】吴辉, 郑忠辉, 王军, 沈红, 徐玲
【申请人】山东新华制药股份有限公司