专利名称：Ci-994和地那林用于治疗记忆/认知和焦虑病症的用途的制作方法
技术领域：
本发明一般性地涉及用于治疗与记忆丧失和认知功能受损有关的疾病和病症的方法和组合物。
背景技术：
在自然衰老的过程中，脑发生萎缩，并且它是与认知功能受损和记忆丧失有关的神经退行性疾病的早期特征。阿尔茨海默氏病、亨廷顿病以及其他相关痴呆疾病会造成认·知功能显著丧失，经常导致患病患者恶化至病废状态(invalid state)。已知尚无治疗阿尔茨海默氏病以及相关痴呆病的方法，并且造成这些疾病的原因也不是很清楚。此外，临床前研究尚未找到在发生实质性神经元损失后使受损记忆恢复的策略。在真核细胞中，核DNA包绕着由组蛋白H2A、H2B、H3和H4组成的蛋白核心，形成染色质，其中组蛋白的碱性氨基酸与DNA中带负电的磷酸基相互作用。约146个DNA碱基对包绕组蛋白核心以构成核小体颗粒，即染色质的重复结构基序。组蛋白发生N末端赖氨酸残基的α，ε-氨基翻译后乙酰化。乙酰化反应由被称为组蛋白乙酰基转移酶(histoneacetyl transferase, HAT)的酶所催化。乙酰化中和了赖氨酸侧链的正电荷,并且被认为会以有利于转录的方式影响染色质结构(例如，通过提高转录因子对DNA的可接近性)。据报道被称为组蛋白脱乙酰基酶(histone deacetylase, HDAC)的酶家族能够使组蛋白乙酰化逆转。已报道了 HDAC家族的11个成员，其称为HDAC1-HDAC11，并且已提议将它们分为三个不同的类别=I类，包括HDAC1、2、3和8，II类，包括HDAC4、5、6和7，以及IV类，包括HDACl I。在体内染色质乙酰化状态被认为是通过HAT和HDAC活性之间的动态平衡来维持的。调控组蛋白乙酰化是染色质调节和基因调控的一个组成部分，其在包括细胞增殖和分化的多种生物过程中起关键作用(Roth等人，2001)。近期的报道详细说明了组蛋白乙酰化在如神经元分化、记忆形成、药物成瘾和抑郁的CNS功能中的重要性(Citrome，2003 ；Johannessen and Johannessen, 2003 ;Tsankova 等人，2006)。然而，尚不清楚 11 种组蛋白脱乙酰基酶中的哪一种负责所观察到的CNS作用。例如，人们发现尽管与对照小鼠相比，HDACl Tg小鼠在学习行为方面未显示出任何差异，但通过巴甫洛夫恐惧条件反射(Pavlovian fear conditioning)和莫里斯水迷宫实验(Morris water maze tests)评价，HDAC2Tg小鼠学习能力受损。因此，据信HDAC2抑制剂增强记忆和学习能力(美国公开的专利申请2008/0300205)。据信提高HDACl活性的试剂具有神经保护性并且可以用作治疗神经病症的试剂，所述神经病症包括阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、亨廷顿病、肌萎缩性侧索硬化(Amyotrophic Lateral Sclerosis, ALS)、缺血性脑损伤和外伤性脑损伤(美国专利申请No. 12/508481，其名称为组蛋白脱乙酰基酶I (HDACl)的激活保护DNA不受损害并且提高神经元存活)。
发明内容
本发明在一个方面涉及对促进认知功能并因此用于治疗记忆丧失和认知功能病症/受损的方法和组合物的发现。因此，本发明的一个方面涉及在有此需要的对象中治疗认知功能病症或受损的方法。所述方法包括向对象施用4-(乙酰氨基)-N-(2-氨基苯基)苯甲酰胺(CI-994)或其可药用盐、酯、前药或代谢物。根据本发明的一些方面，通过向有此需要的对象施用地那林(dinaline)或其可药用盐、酯、前药或代谢物来治疗认知功能病症或受损。在一些实施方案中，组合施用CI-994和地那林。在一些实施方案中，对象还接受组合行为疗法。可以每天一次以低于15mg/m2的剂量连续14天施用CI-994和/或地那林。可以在至少连续2天里每天一次地、或者每两天一次地、或者一天中一次但给药之间间隔至少两天地施用CI-994和/或地那林。在一些实施方案中，以O. OOlmg/kg至50mg/kg的·剂量至少连续2天施用CI-994和/或地那林。在一些实施方案中，以至多O. 4mg/kg的剂量至少连续14天施用CI-994和/或地那林。在一些实施方案中，以O. 001mg/kg至50mg/kg的剂量至少连续2、3、4、5、6或7天施用CI-994和/或地那林。根据本发明的一些方面,在有此需要的对象中通过经口、透皮(transdermally)、静脉内、经皮(cutaneously)、皮下(subcutaneously)、经鼻、肌内、腹膜内、卢页内或脑室内施用有效量的4-(乙酰氨基)-N-(2-氨基苯基)苯甲酰胺(CI-994)、地那林或其可药用盐、酯或前药来治疗认知功能病症或受损。认知功能病症/受损可以与以下有关阿尔茨海默氏病、亨廷顿病、癫痫引起的记忆丧失、精神分裂症、鲁宾斯坦-泰比综合征(RubinsteinTaybi syndrome)、雷特综合征(Rett Syndrome)、脆性X综合征、路易体痴呆(Lewey bodydementia)、血管性痴呆、与孤独症有关的双相型障碍以及社交、认知和学习障碍、创伤性卢页脑损伤或注意力不集中症。在一些实施方案中，认知功能病症/受:损与以下有关焦虑症(anxiety disorders)、恐惧条件反射(conditioned fear response)、恐慌症(panicdisorders)、强迫症、创伤后应激障碍、恐惧症(phobias)、社交焦虑症(social anxietydisorders)或物质依赖的恢复。在一些实施方案中，对象可接受精神疗法、行为暴露治疗、虚拟现实暴露(virtual reality exposure, VRE)疗法或认知矫正疗法。根据本发明的一些方面，提供了治疗阿尔茨海默氏病的方法。所述方法包括向对象施用4-(乙酰氨基)-N-(2-氨基苯基)苯甲酰胺(CI-994)或其可药用盐、酯、前药或代谢物，其中以有效地维持累积有效CI-994血清浓度的低剂量施用CI-994。根据本发明的一些方面，通过施用地那林或其可药用盐、酯、前药或代谢物治疗阿尔茨海默氏病，其中以有效地维持累积有效地那林血清浓度的低剂量施用地那林。在一些实施方案中，每两天施用一次地那林。根据本发明的一些方面，提供了治疗亨廷顿病的方法。所述方法包括向对象施用有效量的CI-994、地那林或其可药用盐、酯、前药或代谢物。可以每两天施用一次CI-994和/或地那林。在一些实施方案中，可以经口、透皮、经鼻或腹膜内施用CI-994和/或地那林。可以根据病史、家族史或脑成像测试来选择治疗方法。在一些实施方案中，不根据亨廷顿病生物标志物基因的表达水平选择治疗方法，所述生物标志物基因选自ANXAl、AXOT、CAPZA1、HIF1A、JJAZl、P2Y5、PCNP, ROCKl (pl60R0CK)、SF3B1、SP3、TAF7 和 YIPPEE。根据本发明的一些方面，提供了改善正常对象认知功能的方法。所述方法包括向对象施用有效量的CI-994、地那林或其可药用盐、酯、前药或代谢物。在一些实施方案中，以低于15mg/m2的剂量每天一次连续14天施用CI-994或地那林。在一些实施方案中，以Img/kg的剂量每天一次连续10天施用CI-994和/或地那林。可以每两天一次施用CI-994或地那林，或者一天中一次地施用，但给药之间间隔至少2天。可以经口、透皮、静脉内、经皮、皮下、经鼻、肌内、腹膜内、颅内或脑室内向对象施用CI-994或地那林。根据本发明的一些方面，提供了促进对象恐惧消退的方法。所述方法包括向对象施用有效量的CI-994、地那林或其可药用盐、酯、前药或代谢物。可以每两天一次施用CI-994或地那林。施用途径包括经口、透皮、经鼻和腹膜内施用。本发明的一些方面涉及包含CI-994、地那林或其可药用盐、酯、前药或代谢物的组合物。可以配制所述组合物以用于经口、透皮、静脉内、经皮、皮下、经鼻、肌内、腹膜内、·颅内或脑室内施用。所述组合物可以包含每天一次至少连续2、3、4、5、6或7天的以低于O. 001mg/kg至50mg/kg的剂量配制的4_(乙酰氨基)-N-(2-氨基苯基)苯甲酰胺(CI-994)或其可药用盐、酯、前药或代谢物。在一些实施方案中，以O. 001mg/kg至15mg/kg的剂量至少连续2天施用CI-994和/或地那林。在一些实施方案中，以至多15mg/kg的剂量至少连续14天施用CI-994和/或地那林。在一些实施方案中，以O. 04mg/kg的剂量施用CI-994和/或地那林。所述组合物可配制成用于每天一次连续14天的低于15mg/m2的剂量。本发明的一些方面涉及药盒/试剂盒，其包含容器和向需要认知增强的对象施用CI-994的说明书，所述容器容纳配制用于经口、透皮、静脉内、经皮、皮下、经鼻、肌内、腹膜内、颅内或脑室内施用以增强认知功能的有效量4-(乙酰氨基)-N-(2-氨基苯基)苯甲酰胺(CI-994)或其可药用盐、酯、前药或代谢物。在本发明的范围内还考虑了包含CI-994的HCL盐的组合物。在一些实施方案中，CI-994的盐具有以下化学结构
权利要求
1.在有此需要的对象中治疗认知功能病症或受损的方法，其包括 向所述对象施用4-(こ酰氨基)-N-(2-氨基苯基)苯甲酰胺(CI-994)或其可药用盐、酷、前药或代谢物。
2.在有此需要的对象中治疗认知功能病症或受损的方法，其包括 向所述对象施用地那林或其可药用盐、酷、前药或代谢物。
3.根据权利要求I或2的方法，其中向所述对象施用CI-994和地那林的组合。
4.根据权利要求I或2的方法，其中所述对象还接受其他治疗以治疗所述病症。
5.根据权利要求1-4中任ー项的方法,其中以低于15mg/m2的剂量姆天一次地连续14天施用CI-994和/或地那林。
6.根据权利要求1-4中任ー项的方法，其中每天一次地至少连续2天施用CI-994和/或地那林。
7.根据权利要求1-4中任ー项的方法,其中以O.001mg/kg至50mg/kg的剂量至少连续2天施用CI-994和/或地那林。
8.根据权利要求1-4中任ー项的方法，其中以至多O.4mg/kg的剂量至少连续14天施用CI-994和/或地那林。
9.根据权利要求1-4中任ー项的方法,其中以O.001mg/kg至50mg/kg的剂量至少连续2、3、4、5、6或7天施用CI-994和/或地那林。
10.根据权利要求1-4中任ー项的方法，其中每两天一次地施用CI-994和/或地那林。
11.根据权利要求1-4中任ー项的方法，其中一天中一次地施用CI-994和/或地那林，并且给药之间间隔至少2天。
12.在有此需要的对象中治疗认知功能病症或受损的方法，其包括向所述对象施用有效量的4-(こ酰氨基)-N-(2-氨基苯基)苯甲酰胺(CI-994)、地那林或其可药用盐、酷或前药，其中CI-994或地那林经ロ、透皮、静脉内、经皮、皮下、经鼻、肌内、腹膜内、颅内或脑室内施用。
13.根据权利要求1-4中任ー项的方法，其中所述认知功能病症/受损与以下有关阿尔茨海默氏病、亨廷顿病、癫痫引起的记忆丧失、精神分裂症、鲁宾斯坦-泰比综合征、雷特综合征、脆性X综合征、路易体痴呆、血管性痴呆、ADHD、诵读困难、与孤独症有关的双相型障碍以及社交、认知和学习病症、创伤性颅脑受损或注意力不集中症。
14.根据权利要求1-4中任ー项的方法，其中所述认知功能病症/受损与以下有关焦虑症、条件反射恐惧反应、恐慌症、強迫症、创伤后应激障碍、恐惧症、社交焦虑症或物质依赖的恢复。
15.根据权利要求1-4中任ー项的方法，其还包括将所述对象暴露于认知行为疗法(CBT)、精神疗法、行为暴露治疗、虚拟现实暴露(VRE)或认知补救疗法。
16.在有此需要的对象中治疗阿尔茨海默氏病的方法，其包括 向所述对象施用4-(こ酰氨基)-N-(2-氨基苯基)苯甲酰胺(CI-994)或其可药用盐、酷、前药或代谢物，其中以每天小于15mg/m2的剂量施用CI-994。
17.在有此需要的对象中治疗阿尔茨海默氏病的方法，其包括 向所述对象施用地那林或其可药用盐、酷、前药或代谢物，其中以每天小于15mg/m2的剂量施用地那林。
18.在有此需要的对象中治疗阿尔茨海默氏病的方法，其包括 向所述对象施用有效量的4-(こ酰氨基)-N-(2-氨基苯基)苯甲酰胺(CI-994)或其可药用盐、酷、前药或代谢物，其中每两天一次地施用Cl-994。
19.在有此需要的对象中治疗亨廷顿病的方法，其包括 向所述对象施用有效量的4-(こ酰氨基)-N-(2-氨基苯基)苯甲酰胺(CI-994)或其可药用盐、酷、前药或代谢物。
20.在有此需要的对象中治疗亨廷顿病的方法，其包括 向所述对象施用有效量的地那林或其可药用盐、酷、前药或代谢物。
21.根据权利要求19或20的方法，其中每两天一次地施用CI-994和/或地那林。
22.根据权利要求19或20的方法，其中经ロ、透皮、经鼻或腹膜内施用CI-994和/或地那林。
23.在有此需要的对象中治疗亨廷顿病的方法，其包括 向所述对象施用有效量的4-(こ酰氨基)-N-(2-氨基苯基)苯甲酰胺(CI-994)或其可药用盐、酷、前药或代谢物，其中根据病史、家族史或脑成像试验选择所述治疗方法。
24.在有此需要的对象中治疗亨廷顿病的方法，其包括 向所述对象施用有效量的地那林或其可药用盐、酷、前药或代谢物，其中根据病史、家族史或脑成像试验选择所述治疗方法。
25.根据权利要求23或24的方法，其中不根据亨廷顿病生物标志物基因的表达水平选择所述治疗方法，所述亨廷顿病生物标志物基因选自ANXAl、AXOT、CAPZA1、HIF1A、JJAZl、P2Y5、PCNP, ROCKl (pl60R0CK)、SF3B1、SP3、TAF7 和 YIPPEE。
26.改善正常对象中认知功能的方法，其包括 向所述对象施用有效量的4-(こ酰氨基)-N-(2-氨基苯基)苯甲酰胺(CI-994)或其可药用盐、酷、前药或代谢物。
27.改善正常对象中认知功能的方法，其包括 向所述对象施用有效量的地那林或其可药用盐、酷、前药或代谢物。
28.根据权利要求26或27的方法，其中以低于15mg/m2的剂量每天一次地连续14天施用CI-994或地那林。
29.根据权利要求26或27的方法，其中每两天一次地施用CI-994或地那林。
30.根据权利要求26或27的方法，其中一天中一次地施用CI-994或地那林，并且给药之间间隔至少2天。
31.根据权利要求26或27的方法，其中经ロ、透皮、静脉内、经皮、皮下、经鼻、肌内、腹膜内、颅内或脑室内施用CI-994或地那林。
32.促进对象中恐惧消退的方法，其包括 以有效促进恐惧消退的量向所述对象施用4-(こ酰氨基)-N-(2-氨基苯基)苯甲酰胺(CI-994)或其可药用盐、酷、前药或代谢物。
33.促进对象中恐惧消退的方法，其包括 以有效促进恐惧消退的量向所述对象施用地那林或其可药用盐、酷、前药或代谢物。
34.根据权利要求32或33的方法，其中每两天一次地施用CI-994或地那林。
35.根据权利要求32或33的方法，其中通过经ロ、透皮、静脉内、经皮、皮下、经鼻、肌内、腹膜内、颅内或脑室内途径施用CI-994或地那林。
36.包含4-(こ酰氨基)-N-(2-氨基苯基)苯甲酰胺(CI-994)或其可药用盐、酷、前药或代谢物的组合物，其配制用于经ロ、透皮、静脉内、经皮、皮下、经鼻、肌内、腹膜内、颅内或脑室内施用。
37.包含4-(こ酰氨基)-N-(2-氨基苯基)苯甲酰胺(CI-994)或其可药用盐、酷、前药或代谢物的组合物，其配制成姆天一次至少连续2、3、4、5、6或7天的低于O. OOlmg/kg至50mg/kg的剂量。
38.根据权利要求37所述的组合物,其中以O.OOlmg/kg至15mg/kg的剂量至少连续2天地施用CI-994和/或地那林。
39.根据权利要求37所述的组合物,其中以至多15mg/kg的剂量至少连续14天施用CI-994和/或地那林。
40.根据权利要求37所述的组合物，其中以O.04mg/kg的剂量施用CI-994和/或地那林。
41.包含地那林或其可药用盐、酷、前药或代谢物的组合物，其配制用于经ロ、透皮、静脉内、经皮、皮下、经鼻、肌内、腹膜内、颅内或脑室内施用。
42.包含地那林或其可药用盐、酷、前药或代谢物的组合物，其配制成每天一次连续14天的低于15mg/m2的剂量。
43.药盒，其包括 容器，其容纳配制用于经ロ、透皮、静脉内、经皮、皮下、经鼻、肌内、腹膜内、颅内或脑室内施用以增强认知功能的有效量的4-(こ酰氨基)-N-(2-氨基苯基)苯甲酰胺(CI-994)或其可药用盐、酷、前药或代谢物，和 向需要认知增强的对象施用CI-994的说明书。
44.具有晶体形式的4-(こ酰氨基)-N-(2-氨基苯基)苯甲酰胺(CI-994)的盐。
45.包含4-(こ酰氨基)-N-(2-氨基苯基)苯甲酰胺(CI-994)的HCl盐的组合物。
46.根据权利要求45所述的组合物，其中CI-994的HCl盐具有以下化学结构
47.于制剂中包含4-(こ酰氨基)-N-(2-氨基苯基)苯甲酰胺(CI-994)的组合物，所述制剂包含 a)5-15%选自 DMA、NMP, EtOH 和 DMSO 的化合物； b)25-50%选自PEG400、克列莫佛和ΗΡ-β的化合物；和 c)0-70%选自盐水、水和D5W的化合物。
48.根据权利要求47所述的组合物，其中所述制剂为10%的DMA、45%的PEG400和45%的盐水或水或D5W。
49.根据权利要求47所述的组合物，其中所述制剂为10%的DMA、45%的PEG400和45%的盐水或水或D5W。
50.根据权利要求47所述的组合物，其中所述制剂为10%的EtOH、45%的PEG400和45%的盐水或水或D5W。
51.根据权利要求47所述的组合物，其中所述制剂为10%的0祖、30%的克列莫佛和60%的盐水或水或D5W。
52.根据权利要求47所述的组合物，其中所述制剂为10%的DMS0、30%的克列莫佛和60%的盐水或水或D5W。
53.根据权利要求47所述的组合物，其中所述制剂为5%的DMA、30%的克列莫佛和65%的盐水或水或D5W。
54.根据权利要求47所述的组合物，其中所述制剂为10%的DMA、20%的克列莫佛和70%的盐水或水或D5W。
55.根据权利要求47所述的组合物，其中所述制剂为10%的DMA和90%的HP-b-⑶水溶液。
56.根据权利要求47所述的组合物，其中所述制剂为10%的DMS0、40%的PG和50%的盐水或水或D5W。
57.在有此需要的对象中治疗认知功能病症或受损的方法，其包括 以O. 001-50. Omg/kg的剂量向所述对象施用4-(こ酰氨基)-N-(2-氨基苯基)苯甲酰胺(CI-994)或其可药用盐、酷、前药或代谢物。
58.根据权利要求57的方法,其中以O.001mg/kg至15mg/kg的剂量至少连续2天施用CI-994和/或地那林。
59.根据权利要求57的方法，其中以至多15mg/kg的剂量至少连续14天施用CI-994和/或地那林。
60.根据权利要求57的方法，其中以O.04mg/kg的剂量施用CI-994和/或地那林。
61.根据权利要求57的方法,其中以O.1-1. Omg/kg的剂量姆天一次地至少连续10天施用 CI-994。
62.根据权利要求57的方法，其中每天一次地至少连续2、3、4、5、6或7天施用CI-994。
63.根据权利要求57的方法，其中每天一次地、每两天一次地、每三天一次地、每四天一次地、姆五天一次地、姆六天一次地或者姆七天一次地施用CI-994。
全文摘要
本发明涉及促进认知功能和/或治疗认知功能病症和受损的方法和组合物。特别地，通过向对象施用CI-994或地那林或其可药用盐、酯、前药或代谢物实现所述方法。
文档编号A61K31/195GK102834002SQ201080060203
公开日2012年12月19日 申请日期2010年10月29日 优先权日2009年10月30日
发明者蔡立慧, 管吉松, 斯蒂芬·J·哈格蒂, 爱德华·赫尔森, 弗洛伦斯·瓦格纳, 约翰内斯·格雷夫 申请人:麻省理工学院, 麻省总医院, 博德研究所