多孔生物相容性材料的颗粒的制作方法

专利名称：多孔生物相容性材料的颗粒的制作方法
技术领域：
本发明总体上涉及生物相容性材料，并且更具体地涉及支撑组织生长和促进愈合的支架结构。
背景技术：
具有良好可控的体系结构的植入生物材料可以引发有益的生物学反应。尤其是，已经知晓具有互连孔隙的生物材料促进这些孔隙内的新生血管形成和血管发生。例如，具有足够大孔径以允许巨噬细胞透过的多孔生物材料导致被膜组织中增加的血管分布。Brauker J. H.等,J Biomed Mater Res 29,1517(1995)。增加的血管分布还显示与改善的扩散和血楽■交换性能相关。Sharkaway A. A.等，J Biomed Mater Res 40,586(1998)。某些孔径被认为允许在孔隙结构内增加宿主巨噬细胞的定植并且最大化该多孔材料内的新血管的密度。多孔生物材料的这些促血管生成特性使它们特别可以用作用于刺激组织生长和促进创面愈合的支架。已知的多孔生物材料典型地允许在植入物中从该植入物的表面开始组织向内生长至大约0. 2mm至约Imm的深度。血管化程度的这种限制至少部分是由于对于血管尺寸的机械限制，该血管可以经由在互连多孔结构中和穿过其的血管生成而形成。因此，对于开发允许广泛组织向内生长的生物材料存在需要。

发明内容
描述了一种具有预选粒度和预定孔径的颗粒状多孔生物材料。在某些实施方式中，该颗粒状多孔生物材料是用于支持扩大的组织向内生长的合适支架。更具体地，在某些实施方式中，提供了一种组合物，其包含由具有多个基本连通孔隙的多孔生物相容性材料制成的颗粒，其中这些颗粒内的孔隙的直径范围一般在约5 ii m至约100 iim，并且其中单个颗粒的体积至少为具体至少约0. Imm直径当量的球体的体积并且不超过具有约2mm直径当量的球体的体积。在此粒度范围内，每个颗粒包含约30至约30, 000个互连的孔隙。在各种实施方式中，基本上所有孔隙可以具有类似直径，其平均值为约5至约100微米。此外，基本上所有孔隙通过各个互连通道各自连接于至少两个其他孔隙，并且经常连接于至少4个其他孔隙。在各种实施方式中，每个颗粒具有约60%至约75%的内孔隙率，内孔隙率是针对颗粒的体积测得的孔隙的集合容积。颗粒可以通过注射器(有或没有针头)、或通过一些其他类似用途装置分配到正常组织或伤口部位中。颗粒材料或颗粒表面区域或这二者可以被用作用于生物学活性物质如抗生素、药物(包括抗纤维化药物)或生长因子的储存和递送工具。颗粒制备自较大片的基本连通的多孔生物材料。一般地，较大片的材料被研磨以形成颗粒。生物材料可以是可降解的。在各种实施方式中，生物材料包括医用级有机硅或水凝胶。一个实施方式提供了一种组合物，其包含一个或多个由具有多个基本连通的孔隙的多孔生物相容性材料制成的颗粒，其中颗粒内的孔隙的直径范围为约5 i! m至约100 u m,并且其中每个颗粒的体积至少为具有至少约0. Imm直径当量的球体的体积且不超过具有约2mm直径当量的球体的体积。在另一个实施方式中，单个颗粒的体积不超过具有约Imm直径当量的球体的体积。在另一个实施方式中，单个颗粒的体积至少是具有约100 的球体的体积且不超过具有约400 u m直径当量的球体的体积。在另一个实施方式中，每个颗粒具有约60%至约75%的内孔隙率。在另一个实施方式中，每个颗粒具有不超过5的纵横比。在另一个实施方式中，每个颗粒内的孔隙的平均直径为约20 ii m至40 ii m。在另一个实施方式中，颗粒内两个连通的孔隙限定喉部直径，所述喉部直径为该两个连通的孔隙中每一个的直径的约15%至40%。在各种实施方式中，所述组合物可以还包含生物相容性流体，其中颗粒悬浮在该生物相容性流体中。在另一个实施方式中，生物相容性流体是生物可吸收的。在另一个实施方式中，生物相容性流体包含透明质酸钠或盐水。在另一个实施方式中，所述组合物是可注射的。在各种其他实施方式中，生物相容性液体是生物活性的或者包含生物活性成分。在另一个实施方式中，生物活性成分是抗生素、药物、或生长因子。在另一个实施方式中，颗 粒由医用级有机硅或水凝胶形成。在另一个实施方式中，水凝胶是聚(甲基丙烯酸2-羟乙酯)。在另一个实施方式中，颗粒由生物可降解材料形成。在另一个实施方式中，生物可降解材料能够在化学品或酶存在下发生降解。在另一个实施方式中，生物可降解材料包括交联的透明质酸并且酶是透明质酸酶。在各种其他实施方式中，颗粒还包含药物或身体状况的传感器。另一个实施方式提供了一种方法，其包括以实现组织生长的有效量将一种组合物引入至动物或人的一个部位，其中该组合物包含一个或多个由具有多个基本连通的孔隙的多孔生物相容性材料制成的颗粒，其中颗粒内的孔隙的直径范围为约5 ii m至约100 ii m，并且其中每个颗粒的体积至少为具有至少约0. Imm直径的球体的体积且不超过具有约2mm直径的球体的体积，并且其中组织生长包括在所述多个孔隙内发生的组织生长。在另一个实施方式中，所述组合物还包含生物相容性流体并且是可注射的。在另一个实施方式中，颗粒被注射到伤口部位中。在另一个实施方式中，颗粒被引入到组织、软组织或骨中。在另一个实施方式中，颗粒引起组织扩张。在另一个实施方式中，颗粒内两个连通的孔隙限定喉部直径，所述喉部直径为该两个连通的孔隙中每一个的直径的约15%至40%。在另一个实施方式中，颗粒限定直径大于两个连通的孔隙之间的喉部直径的间质间隙(interstitial space)。在另一个实施方式中，间质间隙的尺寸为每个颗粒的直径当量的约15%至约60%。在另一个实施方式中，每个颗粒具有不超过5的纵横比。在另一个实施方式中，每个颗粒内的孔隙的平均直径为约20至40iim。又一个实施方式提供了一种生物相容性支架，其包括一个或多个由具有多个基本连通的孔隙的多孔生物相容性材料制成的颗粒，其中颗粒内的孔隙的直径范围为约5 ii m至约100 u m,并且其中每个颗粒的体积至少为具有至少约0. Imm的球体的体积且不超过具有约2_直径当量的球体的体积，并且其中这些颗粒被布置成使得它们限定间质间隙，该间质间隙的尺寸为每个颗粒的直径当量的约15%至约60%。在另一个实施方式中，每个颗粒内的孔隙的平均直径为约20至40 y m。在各种其他实施方式中，颗粒内两个连通的孔隙限定喉部直径，所述喉部直径为该两个连通的孔隙中每一个的直径的约15%至40%。在另一个实施方式中，间质间隙的直径大于两个连通的孔隙之间的喉部直径。在另一个实施方式中，提供了一种用于制备基本连通的多孔生物相容性材料的颗粒的方法，该方法包括围绕单分散致孔剂的阵列形成生物相容性材料的厚片(slab)，其 中该致孔剂的平均直径为约5至IOOym ;将该生物相容性材料的厚片研磨成颗粒，每个颗粒包括两个以上的致孔剂；以及除去致孔剂。在另一个实施方式中，单分散致孔剂的阵列中的致孔剂在厚片形成步骤之前通过烧结熔融。在另一个实施方式中，每个颗粒具有至少约0. Imm且不超过约2mm的直径当量。在另一个实施方式中，该方法还包括通过尺寸分选颗粒。在另一个实施方式中，分选颗粒包括将颗粒筛分成一个或多个特定尺寸范围。在另一个实施方式中，特定尺寸范围选自(I)约0. I至约0. 2mm, (2)约0. 3mm至约0. 5mm和(3)约0. 7mm至I. 0mm。在另一个实施方式中，每个颗粒具有不超过5的纵横比。在另一个实施方式中，每个颗粒内的孔隙的平均直径为约20至40iim。本文描述的发明实施方式的这些和其他方面通过参考以下的详细描述和所附附图将更加明显。本说明书中提及和/或申请数据表中列出的所有美国专利、美国专利申请公开文本、美国专利申请、外国专利、外国专利申请和非专利出版物以它们的整体通过引用并入本文中，如同各自被单个地并入一样。如果必要，本发明的这些方面和实施方式可以被更改以采用不同专利、申请和出版物的构思从而提供进一步的实施方式。


图I是由基本连通的多孔生物材料制成的颗粒的扫描电子显微镜(SEM)图像。图2是基本连通的多孔生物材料的放大SEM图像。图3是被注入到伤口腔隙中的颗粒以及所产生的愈合反应的图示。图板A示出了被注入到伤口腔隙中的颗粒。图板B示出了孔隙中毛细血管的生长和这些颗粒之间的间质间隙中的更大血管的生长。图板C证明了完全血管化的颗粒。图板D示出了可降解颗粒被健康组织替代。图4和图5示出了来自表征对小鼠中皮下注射颗粒的生理反应的体内实验的组织学。图4是7天后观察的结果，显示出每个颗粒中细胞浸润1-2个孔隙深度。图5显示，在引入后28天，从周围天然组织的向内生长延伸至整个由颗粒填充的体积，并且更大的血管在这些颗粒之间形成。
具体实施例方式多孔生物相容性材料可以被用作支架以支撑组织生长，尤其是在体内。通过支持从多孔材料表面超出大约0. 2_至1_的组织向内生长距离，本文中描述的本发明的某些实施方式令人惊讶地克服了之前认识到的多孔生物相容性材料的局限性。因此，在本文中描述的某些示例性实施方式中，提供的颗粒状多孔生物材料具有预选的粒度和预定的孔径。该颗粒状多孔生物材料适合用作允许组织在扩大的体积内向内生长的支架。一个这样的实施方式提供了一种包含由多孔生物相容性材料制成的颗粒的组合物，该生物相容性材料具有多个基本连通的孔隙，其中颗粒内的孔隙的直径范围一般为约5um至约100 u m,并且其中单个颗粒的体积至少为具有至少约0. Imm直径的球体的体积且不超过具有约2mm直径的球体的体积。在此粒度范围内，每个颗粒可以包含约30至约30, 000个互连的孔隙。选择或控制颗粒的形状和粒度以使这些颗粒可以被装填成具有这些颗粒之间的间质空隙或间隙的颗粒状支架，该间隙的主要部分的宽度大于或者至少等于颗粒内任意两个互连的孔隙之间的通道的大小。因此间质间隙允许形成比在单个颗粒内部能够形成的血管更大的血管。
图I是本发明描述的具有颗粒之间的间质间隙的颗粒的示例性布置的SHM图像。这些颗粒由生物相容性材料形成；孔隙10的放大图像在图2中示出。根据非限制性理论认为，在体内本文描述的多孔颗粒的以下引入、孔隙内的血管发生引起颗粒之间更大血管的生长。所述更大血管又供应营养物以进一步刺激孔隙内的血管发生，导致增加的血管化过程以及与在类似地处于非颗粒状多孔材料或颗粒状非多孔材料中可能产生的组织向内生长相比显著更大程度的组织向内生长。尤其，增加的(例如，相对于恰当对照以统计学显著性方式增加的)血管化可以例如确保没有一部分颗粒处在距充分血液供应大于约0. Imm至约Imm的距离处。具有如本文公开的孔径和体积大小的本文描述的颗粒因此克服之前观察到的由孔隙的大小和几何结构以及互连通道施加的对于血管发生的限制。本发明的实施方式因此能够遍及由这些颗粒占据的全部体积来促进可成活的组织向内生长。由具有限定的几何结构，即规定的颗粒体积和规定的孔隙大小(例如孔径)的本发明多孔颗粒提供的更持续和广泛的组织整合，相对于利用缺少这些几何特征的生物材料观察到的情况，还附带地减少该生物材料周围的纤维化包囊的形成。颗粒可以以湿的形式或干的形式使用。湿的形式典型地包括在生物相容性液体中的颗粒的浆料、悬浮液、分散体等，典型地例如粘稠的水性液体，如透明质酸或其他生物相容性化合物如蛋白聚糖类、葡糖氨基聚糖类(GAGS)、硫酸类肝素、天然或合成聚合物、或触变剂的稀溶液。对于体内给药，颗粒可以以各种各样的方式施用，包括通过注射到体内部位，作为填料引入到伤口或其他体腔部位，或置于细胞培养孔中以在体外模拟体内组织环境。体腔的实例包括伤口、脓肿、腹腔、胸(胸廓)腔、颅内腔等。颗粒、或包含颗粒的悬浮液、或它们二者还可以包括其他化合物，如一种或多种药物、生长因子或抗生素，如根据特定情况可能需要被包括的那些。多孔牛物相容件材料已经证实多孔生物相容性材料的施用允许组织向内生长，尤其是血管的向内生长(美国申请公开No. 2008/0075752，将其披露内容以其整体并入)。这样的多孔生物相容性材料的结构包括基本连通的经常为球形或大致球形的孔隙的阵列。根据并入的披露内容，“基本连通的(substantially connected) ”是指基本上每一个孔隙连接于至少4个其他孔隙。每个孔隙具有直径。通过彼此部分地融合的两个孔隙引起的开口，被称为喉部(在图2中作为暗色“孔洞”12显示)，也具有直径。当两个孔隙几乎没有融合时，喉部的直径范围可以无限小地小，当两个孔隙几乎完全融合时，喉部的直径范围可以达到几乎为孔隙的直径。根据并入的披露内容形成的孔隙提供可控范围的孔隙尺寸和喉部尺寸，如孔隙直径的大约15%至大约40%以便优化多孔材料的血管生成和抗纤维化性能。存在大量标准用于评估体内和体外的血管发生和纤维化并且对于熟悉相关领域的人员是已知的。例如，Oates等，Biomaterials (生物材料)28, 3679 (2007) ;Rosengren 等 J Biomed Mater Res 67A,918(2003)。典型地，这些孔隙的平均直径可以为约20至约90微米(m)，如为约25至75 y m或为约30-60 Pm。在某些优选实施方式中，这些孔隙的平均直径可以为约30至40 Pm。已知晓各种各样的材料和方法学用于生产多孔生物相容性材料并且可以适合于生产本文描述的具有有利限定的几何结构，即规定的颗粒体积和孔径的颗粒。简而言之，并且通过非限制性实例，多孔生物相容性材料可以经常通过以下制备(I)烧结或熔融(部分或全部)致孔剂的阵列，包含形成孔隙的物质，(2)将生物相容性材料浇注到熔融的致孔剂之间的间隙中，然后(3)溶解掉、蒸发或以其他方式除去致孔剂以产生互连空隙(孔隙)的网络。部分熔融或烧结的致孔剂形成将成为多孔材料的互连喉部的部分。通常最方便在模具中制备烧结的致孔剂。模具的尺寸可以为大于颗粒的预期尺寸的任何尺寸。方便的模具尺寸按体积计为约5cc至IOcc,例如约3cmX2cmXlcm。尽管致孔剂可以为任何形状，(例如球体，立方体，多面体如十二面体，椭圆体，圆柱体、不规则体)，通常致孔剂的形状为球体或接近球体。球体形状可以被有效、紧密地装填在一起同时仍在致孔剂之间保留可控的间隙，产生高度互连的孔隙网络。致孔剂的粒度可以变化。然而，它们的粒度通常被控制，并且至少大部分，并且更典型地，基本上所有的致孔剂具有为至少约10 且不超过约90 的直径。在一些情形下，致孔剂的直径的范围较小，例如为约20 V- m至约75 V- m,约20 u m至约30 y m,约30 y m至约 60iim，或约 30iim 至约 40iim，例如约 31，32，33，34，35，36，37，38，39，40，41，42，43，44，45，46，47，48，49或50 iim。粒度可以通过许多方式进行控制。例如，致孔剂可以通过筛分或通过用来产生它们的制造方法来控制尺寸。在一些情形下，基本上所有的致孔剂具有类似直径。如本文中使用的，术语“基本上所有的致孔剂”是指在平均直径任一侧上一个标准差内、任一侧上的两个标准差内、或任一侧上的三个标准差内的致孔剂的百分比。术语“致孔剂的直径”是指可以被画出的连接孔隙内的两个点的最长线段，而不管该线是否通过孔隙边界的外部。在优选实施方式中，致孔剂是单分散的，即致孔剂具有基本相同的直径并且任意两个致孔剂的直径的差异不超过较大直径的20%。致孔剂可以由各种各样的材料制备。通常，在某些实施方式中，该材料是足够坚硬和刚性以经得起研磨。已知许多合适的材料用于这样的用途并且可以根据所选的其中期望形成孔隙的生物相容性材料和根据采用的制作工艺而改变。一种这样的材料是聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)。用作致孔剂的合适坚硬材料的其他实例包括金属、复合材料和陶瓷。除了它的硬度之外，所述材料需要是可从形成支架的生物相容性材料中。典型地使用利用丙酮、二氯甲烷或其他合适溶剂的化学提取，尽管也可以使用选择性地除去致孔剂的物理方法(例如，通过施加热和/或压力)。有时，提取条件可能涉及化学和物理参数(例如，温度、高压， 或减压)两者。孔隙的形状和直径典型地可以反映给定的致孔剂的形状和直径。在某些实施方式中，孔隙可以稍微小于或大于(例如，±1-10体积％ )在被排列和烧结之前的疏松致孔剂，其原因部分地是在除去致孔剂后生物材料的潜在收缩或溶胀。孔隙的直径和形状、以及它们之间的连接可以利用扫描电子显微镜进行评估(参见，例如图2)。通常，在本文描述的某些实施方式中，由装填和熔融的致孔剂产生的喉部的直径为致孔剂的平均直径的约15%至约40%。如本文中使用的，术语“喉部的直径”是指在垂直于连接两个孔隙的质心(假定孔隙具有均匀质量)的线的平面内的两个孔隙之间的连接的横截面的直径，其中选择所述平面以使所述连接的横截面的面积处于其最小值。 另外，装填通常将每个致孔剂置于与约4至约12个其他致孔剂接触。该填充的致孔剂阵列和所获得的在致孔剂周围形成的多孔生物相容性支架可以为任意厚度，并且在本文描述的某些实施方式中，通常为至少70 y m或最经常为至少100 u m。生物相容性材料典型地是聚合物或本领域已知的大量其他生物相容性材料中的任一种，这些聚合物或其他生物相容性材料能够被形成为具有如本文描述的体积和孔隙尺寸的颗粒，而且在体内引入后能够在暴露于生理环境的生物化学和物理化学作用力时保持这样的尺寸。因此典型的聚合物可以包括任何生物相容性聚合物，如合成聚合物、天然聚合物、或它们的混合物。示例性的合成生物相容性聚合物包括但不限于甲基丙烯酸2-羟乙酯(HEMA)、有机硅如Nusil MED-6215或适合于植入的其他有机硅、聚(e -己内酯)丙烯酸二甲酯、聚砜、(聚)甲基丙烯酸甲酯(PMMA)、可溶性Teflon-AF、聚对苯二甲酸乙二醇酯(PET, Dacron)、尼龙、聚乙烯醇、聚氨酯、羟磷灰石、以及它们的混合物。示例性天然生物相容性材料包括但不限于纤维状或球状蛋白质、复合糖类、葡糖氨基聚糖类、结缔组织细胞外基质(ECM)成分如胶原蛋白或纤维蛋白、或它们的混合物。因此，聚合物支架可以包括所有类型的胶原蛋白、弹性蛋白、层粘连蛋白、透明质酸、海藻酸、结蛋白、多能聚糖、基质细胞蛋白如SPARC (骨结合素)、骨桥蛋白、凝血酶敏感蛋白I和2、纤维蛋白、纤维连接蛋白、玻连蛋白、白蛋白等。天然聚合物可以用作支架的主要成分或作为添加剂以改善包括合成聚合物的支架的生物相容性。适用于形成多孔生物材料支架的其他生物相容性材料可以包括羟磷灰石以及各种各样的生物相容性金属，包括但不限于钛。进一步的示例性生物相容性材料可以在例如美国申请公开No. 2009/0012625和2008/0200430中找到，将它们以其整体通过引用并入本文中。任选地，在某些实施方式中，生物相容性材料可以是可降解的或生物可吸收的。降解可以经由天然过程，如体内代谢途径，或者通过水解或用例如作用于该生物相容性材料的酶或化学品的后续处理而发生。例如，生物相容性材料可以包括交联的透明质酸并且可以被透明质酸酶降解。其他适合的生物可降解材料包括纤维蛋白和胶原蛋白。对于一些应用，可能期望使用包含以不同速率降解的生物可降解材料的组合。在某些实施方式中，生物相容性材料由于结合到生物学活性成分的材料中而具有生物活性，或者可以部分或完全由生物活性物质如水杨酸制成，或者由响应于电刺激的物质如多氨基芳烃(polyaminoarene)制成。生物相容性材料也可以部分或完全由导电聚合物构成，或者该生物材料的表面可以被金属化。多孔牛物相容件材料的颗粒多孔生物材料的颗粒可以被用来填充空隙或扩张组织。根据它们的尺寸和几何结构，颗粒可以被装填成使得颗粒之间的间质间隙为预定的平均尺寸，这允许与可以在连续多孔的生物相容性材料内可以形成的血管和组织生长相比形成更大的血管和更大体积的组织生长。认为这些大血管供应营养物以促进在孔隙内发生的血管化和组织生长。在某些实施方式中，多孔生物相容性材料的颗粒包括成片的较大材料。在一个简单的实施中，例如，生物相容性材料(在提取致孔剂之前)可以通过研磨、粉碎、剪切、超声处理等机械地破碎成较小碎片以获得颗粒。期望大小的颗粒可以选自所得的颗粒群。容易获得可以用于制备颗粒的许多不同工具和机器，如本领域技术人员基于本文中的公开内容会认识到的那样，并且可以随所使用的特定生物相容性材料和/或致孔剂的功能而发生变化。例如，咖啡磨是一种合适机器。其他装置包括搅拌机、压碎机、超声处理器、锤子、碾磨机、和粉碎机。通常，在提取致孔剂之前制造多孔生物相容性材料并获得颗粒。在致孔剂存在下，该材料具有增大的物理完整性，允许它更好地承受粒化。多孔生物相容性材料也可以在提取致孔剂之后形成为颗粒。用于聚合物的一种示例性合适方法包括在研磨前将材料冷冻成刚性形式。尽管通常是不规则成形的，但如本文所述制备的颗粒的形状为大致球形或者具 有不超过5的纵横比，或者更优选地不超过4，或更优选地不超过3的纵横比(参见，例如图I)。术语“纵横比”是指颗粒的最大尺寸除以最小尺寸的比值。通过任何所述方法获得的颗粒随后可以被筛分以获得基本上在特定尺寸范围内的颗粒的制剂。关于颗粒的尺寸范围，存在实践和生物学方面的考虑。实践中，制造直径仅为孔隙平均直径几倍的尺寸的多孔颗粒可能很难。进一步且在生物学方面，后续体内安置这样的颗粒可能不能呈现足够的间质间隙以能够实现较大血管的血管发生，和/或它们可能阻断颗粒之间的血管通道的连续性。根据某些考虑的实施方式，应当弃去太小的颗粒，例如具有小于约0. Imm直径的颗粒。相反，当颗粒太大(例如超过2mm直径)时,可能存在通过该多孔生物相容性材料的组织向内生长不足并且这些颗粒可能难以注射或定位。在某些实施方式中，颗粒的大小依据通过具有特定尺寸化网孔的网或筛而确定的尺寸(如直径)来表示。尤其，颗粒可以被筛分或以其他方式尺寸化以产生以下的大小范围约0. Imm至约2mm,约0. Imm至约Imm,约0. Imm至约0. 8mm,约0. Imm至约0. 6mm,约0. Imm 至约 0. 4mm,约 0. Imm 至约 0. 2mm,约 0. 2mm 至约 2mm,约 0. 2mm 至约 Imm,约 0. 2mm 至约 0. 8mm,约 0. 2mm 至约 0. 6mm,约 0. 2mm 至约 0. 4mm,约 0. 2mm 至约 0. 3mm,约 0. 3mm 至约2mm,约 0. 3mm 至约 Imm,约 0. 3mm 至约 0. 8mm,约 0. 3mm 至约 0. 6mm,约 0. 3mm 至约 0. 5mm,约0. 4mm 至约 2mm,约 0. 4mm 至约 Imm,约 0. 4mm 至约 0. 8mm,约 0. 4mm 至约 0. 6mm,约 0. 5mm 至约2mm,约0. 5mm至约Imm,约0. 5mm至约0. 8mm,约0. 6mm至约2mm,约0. 6mm至约Imm,约0. 8mm至约2mm,约0. 8mm至约Imm,约Imm至约2mm。大于期望范围的颗粒可以被再研磨和筛分。对于筛分，以上尺寸仅适用于颗粒的最小尺寸。在其他实施方式中，颗粒的大小可以表示为具有基本上相同体积的球体的直径。因此，当颗粒通过它的“直径当量”表征时，应当理解该术语是指具有与颗粒基本上相同体积的球体的直径。“基本上相同”是指至少70、75、80、85、90、95、96、97、98或99%且不超过130、125、120、110、105、104、103、102、101 或 100% 的该颗粒的体积。在颗粒制备和任何尺寸选择之后，致孔剂可以通过适于致孔剂和颗粒(即生物相容性材料)的组成的化学或物理方法进行提取。任选地，颗粒然后可以用化学或生物物质如药物、生长因子、或身体状况的传感器涂覆或浸溃。涂覆可以通过将颗粒浸入(通过悬浮、浸浴、漂洗、喷雾等，或其他接触方法)以液体或干的形式存在的化学或生物物质中而实现。更均匀和定量的涂层可以利用液体形式的化学或生物物质获得。更高的载量可以通过首先在溶剂中溶胀颗粒而获得。例如，在包含溶剂如异丙醇的载有蛋白质的悬浮液或溶液中浸泡有机硅颗粒引起该有机硅溶胀并吸收载有蛋白质的液体。然后蒸发溶剂，导致产生已经将蛋白质(或其他化学或生物物质)结合到主体中的颗粒。溶剂的选择部分地取决于生物相容性材料的组成和待加载的物质。在这些或相关实施方式中，溶胀生物材料基质且溶解所述物质同时不会使该物质失活的溶剂可能是合乎需要的。不溶胀生物材料基质的用于所述物质的溶剂也可以用来将该物质加载到孔隙表面或开放体积中同时不将该物质结合到基质的主体中。一些合适的溶剂包括二甲苯和其他苯衍生物、异丙醇、丙酮和其他酮类、以及氯代烃类如二氯甲烷。在某些考虑的实施方式中，化学物质包括对于刺激物如超声波、电脉冲、电磁辐射、光、或温度敏感的化学品。这些可以包括对于体内的氧或葡萄糖水平敏感且例如在被光活化时能够显示与葡萄糖成比例的突光的化学品。能够显示葡萄糖敏感的突光的分子包括荧光素异硫氰酸酯标记的葡聚糖、伴刀豆球蛋白A、若丹明-伴刀豆球蛋白A、葡萄糖氧化酶、葡萄糖脱氢酶、己糖激酶/葡糖激酶、细菌葡萄糖结合蛋白、和硼酸衍生物。在某些考虑的实施方式中，生物物质可以包括生长因子(例如，成纤维细胞生长因子，干细胞生长因子，血小板衍生生长因子，转化生长因子3，胰岛素样生长因子，表皮生长因子，血管内皮生长因子，血管生成素，白介素，粒细胞集落刺激因子，粒细胞巨噬细胞集落刺激因子，神经生长因子，和角质形成细胞生长因子)、维生素(例如维生素A，维生素C，维生素E)、纤维蛋白原、纤维连接蛋白、骨形态发生蛋白、细胞因子如白介素、淋巴因子、趋化因子、肿瘤坏死因子-a、和干扰素、瘦素、细胞粘附分子或其部分(例如，RGD肽，ICAM，NCAM，VCAM，整联蛋白，CD44)、抗菌化合物或肽、以及酶(例如，胶原酶，纤溶酶原激活物，蛋白酶)。颗粒也可以用以下物质进行表面改性亲水性的物质如聚乙二醇或四乙醇二甲醚；和/或疏水性的物质如聚四氟乙烯或有机硅；和/或增加润滑性的物质如透明质酸；和/或改善细胞粘附性的物质如羰基二咪唑(有或没有偶联的蛋白如胶原蛋白)；和/或不透射线的物质如贵金属；和/或抗微生物的物质如银离子或抗微生物肽，等。例如，用RGD (精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸)肽来改性颗粒的表面可以增大与颗粒的细胞粘附性。颗粒也可以以各种各样的方式进行灭菌。颗粒可以用环氧乙烷气体、辐照、高压灭菌、或浸泡在有机溶剂中进行灭菌，或者可以通过本领域技术人员已知的其他方式进行灭菌。如本文中描述的，使用本文中描述的颗粒作为生物支架例如以促进体内颗粒施用部位的组织生长和/或修复的优点在于，这些颗粒两者和多者之间的间质间隙可以被尺寸 化成允许与可以在连续多孔生物相容性材料内形成的血管和组织生长相比形成更大的血管和更大程度和/或体积的组织生长。为了实现此优点，在某些优选实施方式中，通常颗粒两者和多者之间的间质间隙具有大于孔隙之间的颗粒内喉部直径的直径，由此容纳与在单个多孔颗粒内部可以形成的血管相比更大直径血管的间隙向内生长。典型地，当颗粒被装填到腔隙中时，间质间隙的尺寸的范围为这些颗粒的直径当量的约15%至约60%。颗粒的递送颗粒可以以各种各样的方式被递送至动物包括人的组织部位，包括通过注射、通过直接引入或植入(例如使用刮勺或勺子)、或者通过附着于装置的表面。当所述组织部位没有暴露(例如在伤口部位，手术部位，或其他可接近的部位如局部部位)时，注射是一种方便的途径；如果所述部位暴露，如开放性伤口，则能够将颗粒置于该部位中的任何工具都是令人满意的。在其中颗粒要作为对于可植入装置的防护物在一个部位处递送的情况下，颗粒可以被附着于该装置的表面。颗粒可以如制造的那样干燥地、或悬浮在生物相容性载液中被注射。在某些生物材料如交联的透明质酸的情况下，颗粒的额外进一步干燥可以延长保存·期。这样的颗粒可以通过冻干、通过空气干燥(加热或不加热)、或通过化学方式进行干燥并且可以在使用之前再水化。最经常地，颗粒作为浆液进行注射。尽管作为具有生物相容性且将流过针头的任何液体都是适合的，但是使用具有润滑性质的生物相容性液体可能是合乎需要的。可能合乎需要的其他性质包括生物吸收性。合适液体的实例包括生理盐水、缓冲盐水、透明质酸钠水溶液(例如以0. 1%,0. 25%,0. 5%,0. 75%U%>1. 25%U. 5%浓度)、以及缓冲的透明质酸钠水溶液。载液还可以包含如上所述的化学或生物物质。如果需要储存，则该液体还可以包含一种或多种防腐剂，如硫柳汞、苯酚、苄索氯铵、或2-苯氧基乙醇。以浆液形式，颗粒可以通过内腔尺寸大致为颗粒的最小尺寸的针头注射。例如，悬浮在I %透明质酸钠中的被尺寸化为0. 2mm的颗粒可以经由25号针头(内腔直径0. 2441mm)进行递送。由于适于制备颗粒的材料经常是柔软的并且具有开放的孔隙，所以单个颗粒可以经常被可回收压缩并且有时可以使用更小的针头。身体中的任何组织是接受颗粒的候选。尽管软组织可能经常是用于递送颗粒的部位，但是较坚硬组织如骨也可以是用于将颗粒注射到腔隙或骨折处中的候选。当部位暴露时，如开放性伤口、脓肿、瘘管、或其他外部可及的身体区域，颗粒可以用任何合适工具施用。对于这种类型的应用，颗粒的供应源可以用刮勺、注射器等插入到该暴露的腔隙中，并且可以通过敷料或通过缝合该部位上方的组织而保持在就位。在一些情形中，颗粒首先被形成簇，通过粘合剂，通常是生物可降解粘合剂固定在一起。颗粒也可以临时或更长久地附着于一部分材料上，如用来覆盖开放性伤口的创伤垫或胶布绷带，或附着于可以用来进入瘘管或其他体腔的导丝或棒状涂药器。许多这样的医疗器械常用于医学和兽医实践中并且对于本领域普通技术人员是熟悉的。在其他情形下，添加剂与颗粒一同递送。示例性添加剂包括本文中描述的药物、抗生素、生长因子等，如以上讨论的那些。因此，一个实施方式提供一种生物相容性支架，其包括一个或多个由具有多个基本连通的孔隙的多孔生物相容性材料制成的颗粒，其中这些颗粒内的孔隙的直径范围在约5 y m至约100 u m,并且其中每个颗粒的体积至少为具有至少约0. Imm直径当量的球体的体积并且不超过具有约2mm直径当量的球体的体积，并且其中这些颗粒被布置成使得它们限定间质间隙，该间质间隙的尺寸为每个颗粒的直径当量的约15%至约60%。颗粒的用涂颗粒具有许多可能的用途，其中的一些在上面进行了讨论。用途的一些非限制性实例包括填充伤口腔隙、瘘管或其他可接近的受损身体区域，对组织进行矫形、重建受损的组织区域、减少体内异物反应(例如纤维化)、递送生物活性分子、以及提供传感器能力。如上讨论的，颗粒可以用来改善或加速创面愈合(图3)。在该图中，颗粒20被注射到伤口腔隙30中(图板A)，尽管如本文讨论的，有许多方式将颗粒置于腔隙中。显示毛细血管40在孔隙中生长并且较大血管50在这些颗粒两者和多者之间的间质间隙中生长(图板B)。随着血管化增多，氧和营养物被递送至周围组织(图板C)，这又允许获得更快的创面愈合时间和更少的瘢痕形成，因为颗粒被浸润和包围，然后被健康组织代替(图板D)。在所示实施例中，颗粒由一般可生物降解的基质如交联的透明质酸制成。在其他情况下，颗粒可以是非降解材料如有机硅制成的。外部可及的伤口经常是由意外事故或损伤而导致的，但也可能由外科技术导致。压力性溃疡(例如褥疮)、糖尿病性溃疡、以及其他类型的慢性创面特别难于愈合并且可能要求积极治疗和处理。在创面床准备(wound bed preparation)科学中，处理创面,尤 其是慢性创面中的问题仍然是一个医学上非常关注的问题，其中加快愈合速率是创面治疗中的首要目标。可利用的后期创面护理方法目前使用定制成形的腔隙填充垫，单独地或联合负压疗法使用，但可能不适合于期望快速创面愈合的许多情形。其他类型的腔隙填充垫包括不易于定制成形并因此可能不充分或不均匀地填充空隙的泡沫型垫。为了解决之前可利用的创面护理方法学的这些和其他限制，本发明描述的多孔颗粒可以方便地被用来代替定制成形的垫和/或“万能”型垫。对于填充开放性伤口，颗粒可以倒入、注入、舀取或其他方式置入伤口腔隙中。由于它们的自由流动性，本文公开的颗粒将“自成型”为腔隙的精确形状。当该腔隙用颗粒充分填充时，可以使用敷料来覆盖伤口并帮助将颗粒保持就位。用于填充伤口的颗粒的尺寸典型地为约0. Imm至约2mm直径当量(直径当量是具有与颗粒相同体积的球体的直径)或在约0. Imm和约2mm之间的任意范围。在注射器或其他类似类型的涂药器的情况下，颗粒的最大上限尺寸将部分取决于颗粒涂药器的开口大小。如果颗粒被倒入到伤口腔隙中，则不存在涂药器对颗粒尺寸所设置的上限。颗粒可以作为干燥颗粒或作为液体中的浆液应用于开放性伤口。当应用干燥颗粒时，颗粒将体液吸收到孔隙中作为用于细胞浸润的运输介质。当使用浆液时，所述液体通常是生物相容性的并可吸收的，并且通常具有高粘度和润滑性能以辅助递送。典型的液体是1%透明质酸钠。也可以使用其他浓度的透明质酸钠，或其他可降解的粘性流体如稀纤维蛋白或胶原蛋白溶液。高粘度递送流体确保颗粒与该流体一起沿着涂药器腔被推进，否则该流体可能在颗粒周围流动或通过孔隙渗出。更高浓度的溶液通常是更粘稠的并且会影响可以使用的涂药器类型，因为在有或没有针头的情况下，更高粘度可能导致使用更大的压力来迫使液体通过注射器。其他合适的生物相容性液体包括生理盐水、生理缓冲盐水或缓冲水，包括硼酸盐缓冲液、乙酸盐缓冲液、和磷酸盐缓冲液。此外，如上讨论的，可以添加生物活性分子。尤其，加速创面愈合的生长因子和抗生素可以是合乎需要的添加剂，它们结合到颗粒中或者单独地进行递送。创伤组织也可以是内部损伤造成的，如撕裂的肌肉或韧带或撕裂的器官包膜；夕卜科手术，如移除肿瘤或正常组织；植入装置的放置或移出；疾病，如由于肝炎引起的肝损伤，由疾病如肌营养不良症引起的肌肉消瘦，由于大量疾病和病症中的任一种导致的神经损伤(例如神经变性疾病或神经病，包括由于不期望的药物副作用导致的神经病)等。颗粒可以用来填充这些腔隙。对于这些类型的伤口，颗粒可以通过有或没有针头的注射器、或通过能够进入创伤部位的另一类型的工具进行递送。对于通过注射器的递送，颗粒典型地被悬浮在液体中，并且通常该液体是润滑性的。添加剂如生长因子也可以利用这些颗粒来递送，并结合到颗粒中或单独地进行递送。添加剂的选择或颗粒的组成将至少部分地取决于递送部位处的组织。例如指定用于骨中的损伤区域的颗粒可以由骨诱导性材料构成或递送，如骨基质蛋白、生长因子如骨形态发生蛋白、转化生长因子、或骨诱导性-敏感材料，如对超声波敏感的材料(Habibovic和deGroot, J Tissue Eng Regen Med(组织工程再生材料杂志)1 :25,2007)。如根据某些示例性和非限制性实施方式考虑的，细胞如间充质干细胞、胚胎干细胞、以及成骨细胞也可以连同颗粒一起进行递送。通过充当组织扩张器，颗粒也可以用来对组织进行矫形。例如，重建外科经常由于疾病、损伤和缺损以及用于美容目的而需要对组织进行矫形。重建外科包括颅颌面重建(例如，创伤组织修复，骨折修复，移除肿瘤，唇裂和上腭修复 ，整容，丰颊，丰唇，除皱)。当前使用的美容除皱或丰盈注射(plumping injection)的有效性时间有限。如当前实施的，被注射的材料例如胶原蛋白或透明质酸凝胶通常在3-6个月时间期内被身体吸收。组织松弛并因此回复到其初始构造，并且需要重复的处理以维持期望的外观。相反，根据本文公开的实施方式，使用本发明的颗粒作为用于重建和整形外科的支架，新组织在所处理的区域中生长，并且借助于有利地促进血管发生和减少异物反应(FBR)或过度炎症，导致永久的处理效果。颗粒可以用于其中需要这样的组织扩张的任何区域。颗粒可以由生物可吸收基质或永久性基质、或这二者的组合形成。通过举例说明的方式而不是通过限制的方式提供以下实施例。实施例实施例I由聚(甲基丙烯酸2-羟基-乙酯)形成的颗粒的制造此实施例描述了由多孔生物相容性材料制成的颗粒的制备。将直径为36微米+/-2微米的聚(甲基丙烯酸甲酯)(PMMA)珠加入到由约3cm长X2cm宽X0. 5cm深的腔构成的聚醚醚酮(PEEK)模具中，并在190°C下烧结19小时以获得约40%该珠子直径的颈部尺寸。这些熔融珠孔隙模板用包含表I中的组分的聚合物前驱体渗透。表I聚合物前驱体混合物
组分体积(ML)
甲基丙烯酸2-羟基乙酯(HEMA)T~0
乙二醇Zl
二甲基丙烯酸四乙二醇酯0^1
过硫酸铵(0. 4g/ml)0. 7
焦亚硫酸钠(0. 15g/ml)07
无内毒素水1.4允许该混合物聚合24小时以提供用PMMA珠浸溃的聚HEMA。该聚合物用旋转刀片咖啡磨研磨。将颗粒进行筛分，并收集通过0. 7mm开口但被0. 3mm开口保留的粒度级部分以使用。通过在二氯甲烷中的Soxhlet提取从颗粒中除去PMMA孔隙模板。将颗粒转移到丙酮中以溶胀聚HEMA，然后在冷凝器关闭的条件(以蒸发丙酮和二氯甲烷)下通过在无内毒素水中的Soxhlet提取2小时进行漂洗，随后在冷凝器运行的条件下进行4小时的Soxhlet漂洗。实施例2组织向内生长到体内植入的颗粒中 Iwt %透明质酸钠溶液由无内毒素水和透明质酸钠粉末，2. 59 X IO6道尔顿MW(Lifecore Biomedical. Chaska MN)制备。该溶液通过暴露于紫外光而进行灭菌。0. 3-0. 7mm尺寸的颗粒由根据实施例I的聚(HEMA)制备并悬浮在透明质酸钠溶液中。将所得浆液加载到0.2mL皮下注射器中并经由18号针头皮下注射到小鼠中。在植入后7天和28天时评价组织反应。图4示出了在7天时反应的组织学。单个颗粒20的轮廓52仍然清晰可见，明显地被载液分开。每个颗粒的外周显示长入和血管发生。图5示出了在28时的结果。显示载液已被吸收到周围组织中，留下更彻底充填的颗粒。这些颗粒显示完全的组织长入56并且检测到颗粒之间的更大血管60 (画圈的)。实施例3由有机硅形成的颗粒的制造单分散的27iim热塑性丙烯酸树脂珠利用RX-29RO Tap自动摇筛机(WS Tyler,Mento, 0H)在25 y m和35 y m洞口尺寸的筛网之间进行充分筛分，以除去过小的珠以及大于所述珠的任何大尺寸颗粒状污染物。将这些珠转移到矩形模具(3cmX2cmXlcm)并在180°C下在对流加热烘箱中放置20h以将这些珠烧结成大约11 U m珠间颈部直径。烧结的珠“砖”从模具中移出并用催化的Nusil MED-4211有机硅通过以30，000-g离心Ih浸溃。在用有机娃浸溃之后,将所述砖放入80°C烘箱中16h以固化有机娃。过量有机硅从所述砖的外表面剥去以确保没有颗粒具有覆盖以有机硅外皮的表面。使用旋转刀片咖啡磨来将所述砖研磨成大致400 iim直径的颗粒。然后这些颗粒用RoTap自动摇筛机进行充分筛分以除去小于300 u m或大于500 u m的粒子。使用光学显微镜来验证> 90%的颗粒在目标范围内。在尺寸化后，颗粒在二氯甲烷中搅拌以进行丙烯酸树脂珠的初步提取。使用二氯甲烷中的Soxhlet提取来除去残留丙烯酸树脂。接着在丙酮中随后在无内毒素水中的Soxhlet漂洗用来蒸发残留溶剂。使用扫描电子显微镜(SEM)来验证颗粒的平均喉部尺寸为 10 至 12 u m。根据前述，应当理解，尽管本发明的具体实施方式
在本文中已被描述用于举例说明的目的，但是在不背离本发明的精神和范围的前提下可以进行各种更改。因此，除了由所附权利要求限定外，本发明不受限制。
权利要求
1.一种组合物，所述组合物包含一个或多个由具有多个基本连通的孔隙的多孔生物相容性材料制成的颗粒，其中所述颗粒内的孔隙的直径范围为约5 μ m至约100 μ m并且其中每个颗粒的体积至少为具有至少约O. Imm直径当量的球体的体积且不超过具有约2_直径当量的球体的体积。
2.根据权利要求I所述的组合物，其中单个颗粒的体积不超过具有约Imm直径当量的球体的体积。
3.根据权利要求I所述的组合物，其中单个颗粒的体积至少为具有约100μ m的球体的体积且不超过具有约400 μ m直径当量的球体的体积。
4.根据权利要求I所述的组合物，其中每个颗粒具有约60%至约75%的内孔隙率。
5.根据权利要求I所述的组合物，其中每个颗粒具有不超过5的纵横比。
6.根据权利要求I所述的组合物，其中每个颗粒内的所述孔隙的平均直径为约20μπι至 40 μ m。
7.根据权利要求I所述的组合物，其中颗粒内两个连通的孔隙限定喉部直径，所述喉部直径为所述两个连通的孔隙中每一个的直径的约15%至40%。
8.根据权利要求1-7中任一项所述的组合物，还包含生物相容性流体，其中所述颗粒悬浮在所述生物相容性流体中。
9.根据权利要求8所述的组合物，其中所述生物相容性流体是生物可吸收的。
10.根据权利要求8所述的组合物，其中所述生物相容性流体包括透明质酸钠或盐水。
11.根据权利要求8所述的组合物，其中所述组合物是可注射的。
12.根据权利要求8-11中任一项所述的组合物，其中所述生物相容性流体是生物活性的或者包含生物活性成分。
13.根据权利要求12所述的组合物，其中所述生物活性成分是抗生素、药物、或生长因子。
14.根据权利要求I所述的组合物，其中所述颗粒由医用级有机硅或水凝胶形成。
15.根据权利要求14所述的组合物，其中所述水凝胶是聚(甲基丙烯酸2-羟基-乙酯)。
16.根据权利要求I所述的组合物，其中所述颗粒由生物可降解材料形成。
17.根据权利要求16所述的组合物，其中所述生物可降解材料能够在化学品或酶的存在下降解。
18.根据权利要求17所述的组合物，其中所述生物可降解材料包括交联的透明质酸并且所述酶是透明质酸酶。
19.根据权利要求1-7中任一项所述的组合物，其中所述颗粒还包含药物或身体状况的传感器。
20.一种方法，所述方法包括将组合物以实现组织生长的有效量引入到动物或人的部位，其中所述组合物包含一个或多个由具有多个基本连通的孔隙的多孔生物相容性材料制成的颗粒，其中所述颗粒内的孔隙的直径范围为约5 μ m至约100 μ m并且其中每个颗粒的体积至少为具有至少约O. Imm直径的球体的体积且不超过具有约2mm直径的球体的体积，并且其中所述组织生长包括在所述多个孔隙内发生的组织生长。
21.根据权利要求20所述的方法，其中所述组合物还包含生物相容性流体并且是可注射的。
22.根据权利要求20所述的方法，其中所述颗粒被注射到伤口部位中。
23.根据权利要求22所述的方法，其中所述颗粒被引入到组织、软组织或骨中。
24.根据权利要求23所述的方法，其中所述颗粒引起组织扩张。
25.根据权利要求20所述的方法，其中颗粒内的两个连通的孔隙限定喉部直径，所述喉部直径为所述两个连通的孔隙中每一个的直径的约15%至40%。
26.根据权利要求25述的方法，其中所述颗粒限定直径大于两个连通的孔隙之间的所述喉部直径的间质间隙。
27.根据权利要求26述的方法，其中所述间质间隙的尺寸为每个颗粒的直径当量的约15%至约 60%。
28.根据权利要求20所述的方法，其中每个颗粒具有不超过5的纵横比。
29.根据权利要求20所述的方法，其中每个颗粒内的孔隙的平均直径为约20至40 μ m0
30.一种生物相容性支架，所述生物相容性支架包括一个或多个由具有多个基本连通的孔隙的多孔生物相容性材料制成的颗粒，其中所述颗粒内的孔隙的直径范围为约5 μ m至约100 μ m并且其中每个颗粒的体积至少为具有至少约O. Imm直径当量的球体的体积且不超过具有约2_直径当量的球体的体积，并且其中所述颗粒被布置成使得它们限定其间的间质间隙，所述间质间隙的尺寸为每个颗粒的直径当量的约15%至约60%。
31.根据权利要求30所述的生物相容性支架，其中每个颗粒内的孔隙的平均直径为约20 至 40 μ m。
32.根据权利要求30-31中任一项所述的生物相容性支架，其中颗粒内的两个连通的孔隙限定喉部直径，所述喉部直径为所述两个连通的孔隙中每一个的直径的约15%至40%。
33.根据权利要求32所述的生物相容性支架，其中所述间质间隙的直径大于两个连通的孔隙之间的所述喉部直径。
34.一种用于制备基本连通的多孔生物相容性材料的颗粒的方法，包括 围绕单分散致孔剂的阵列形成生物相容性材料的厚片，其中所述致孔剂的平均直径为约 5 至 100 μ m ； 将所述生物相容性材料的厚片研磨成颗粒，每个颗粒包括两个以上的致孔剂；以及 除去所述致孔剂。
35.根据权利要求34所述的方法，其中在单分散致孔剂的阵列中的所述致孔剂在厚片形成的步骤之前通过烧结熔融。
36.根据权利要求34所述的方法，其中每个颗粒的直径当量为至少约O.Imm且不超过约 2mm。
37.根据权利要求34所述的方法，还包括通过尺寸分选所述颗粒。
38.根据权利要求37所述的方法，其中分选所述颗粒包括将所述颗粒筛分成一个或多个特定尺寸范围。
39.根据权利要求38所述的方法，其中所述特定尺寸范围选自(I)约O.I至约O. 2mm、(2)约 O. 3mm 至约 O. 5mm 和(3)约 O. 7mm 至 I. 0mm。
40.根据权利要求38所述的方法，其中每个颗粒具有不超过5的纵横比。
41.根据权利要求38所述的方法，其中每个颗粒内的孔隙的平均直径为约20至.40 μ m0
全文摘要
本公开内容提供了颗粒形式的多孔生物材料以及用于形成和应用这些生物材料的方法，包括用来促进血管化和组织向内生长的用途。
文档编号A61L27/58GK102711855SQ201080062023
公开日2012年10月3日 申请日期2010年3月3日 优先权日2009年11月25日
发明者克里斯蒂娜·L·格莱斯特, 安德鲁·马歇尔, 米歇尔·阿尔瓦雷茨, 马克斯·马金尼斯 申请人:矽瑞奥科技公司