专利名称：具有提高的消毒特性的滴眼液的制作方法
技术领域：
本发明涉及用于提高眼用组合物的抗微生物特性的方法。本发明进一步涉及包含过氧化氢和硼化合物的眼用组合物。
背景技术：
眼用产品(例如，接触镜(隐形眼镜))的消毒常常使用包含抗微生物剂的组合物， 所述抗微生物剂在使用过程中释放至眼睛中时，与眼部组织不相容。因此，许多这样的组合物利用低浓度的抗微生物剂，以避免毒性，尽管存在这样的浓度使得不需要的生物体存活或生长的风险。在一些方法中，可以结合多种试剂来提供可接受的总体水平的抗微生物活性。隐形眼镜(接触镜)消毒的另一种方法是利用消毒方法，其中通过降解或其他方法降低抗微生物剂的浓度，在一段时间内“中和”含有高浓度抗微生物剂的组合物。以这种方式，形成具有眼部组织相容浓度的抗微生物剂的中和组合物。例如，美国专利No. 3，912，451描述了使用过渡金属催化剂(例如，钼)来中和磷酸盐缓冲的过氧化氢溶液。不幸地是，中和后的溶液可以给任何存活的微生物提供在中和溶液中复制和生长的机会。许多现有的过氧化物消毒液含有磷酸盐缓冲系统和/或纤维素聚合物片系统、和/或酶或其他可作为微生物生长的营养源的蛋白质。将隐形眼镜长时间放置在这些中和溶液中可能会暴露于不可接受水平的污染物，并且一旦将隐形眼镜佩戴在眼睛上时，特别是如果由于隐形眼镜或眼镜盒不正确的操作而损害无菌状态时，可能作为将致病微生物转移至角膜表面的载体。因此，需要一种方法来防止和降低具有低浓度的抗微生物剂的溶液(例如，中和后的过氧化氢溶液)中抗微生物生长的可能性。由于在生理pH下的良好缓冲能力和公知的安全性以及与各种药物和防腐剂的相容性，硼化合物例如硼酸盐是眼用组合物中的常用赋形剂。硼酸盐还具有固有的抑制细菌和抑制真菌的特性，并且因此有助于组合物的保存。美国专利公开No. 2005/0244509 (Tsao等)描述了低浓度(0. 001%至0. 01%重量)的过氧化氢自身或结合其他抗微生物剂在不需要中和的眼用消毒剂中的用途。还公开了硼酸盐作为张力调节剂或缓冲剂的用途。美国专利公开No. 2007/0104798 (Karagoezian)描述了低浓度(0. 005% 至 0. 05%重量)的过氧化合物(例如，过氧化氢)结合亚氯酸盐化合物和相对低浓度的硼酸(0. 15%至0. 3%重量)的用途。现有技术概括地教导了作为张力调节剂或缓冲剂的硼酸盐结合低浓度的过氧化氢的用途。然而，现有技术没有公开硼化合物用于降低中和后的过氧化氢组合物中的微生物生长的可能性的用途，特别是没有公开在具有低离子强度和PH的过氧化氢组合物中的用途。
发明内容
本发明涉及包含过氧化氢和硼化合物的眼用组合物。本发明的组合物具有对抗眼部病原体(例如，近平滑念珠菌(c. parapsilosis)和金黄色葡萄球菌(S. aureus))的抗微生物活性。本发明人出乎意料地发现了在中性pH和离子强度下的包含过氧化氢和硼化合物的眼用组合物具有期望的消毒特性。将硼化合物掺入包含过氧化氢的眼用组合物中可以防止过氧化氢随着时间一旦被中和、降解或浓度或有效性降低时的微生物生长。例如，在本发明的一个实施方案中，在中性pH的过氧化氢溶液中使用由硼酸钠和硼酸组成的硼缓冲系统，以给予中和后的抗微生物特性。在中性pH的组合物中，由于系统 的高pKa (25°C下，9. 14)，预期硼缓冲系统不会给予显著的抗微生物活性。出人意料地，本发明人发现了用这样的硼缓冲系统缓冲的过氧化物溶液即使在中性PH下也具有理想的抗微生物特性。不希望受缚于理论，认为硼化合物(例如，硼酸和硼酸盐)结合过氧化物形成了作为抗微生物剂和清洁剂的过硼酸盐物质。在氢氧化物和硼化合物的溶液中，即使在中性pH下，也能迅速形成过硼酸盐。在如上述实施方案的水溶液中，硼酸盐以多种形式存在，并且在酸性和中性PH条件下，其是硼酸(H3BO3,但更准确地说是B (OH) 3)。硼酸在水溶液中没有解离，但是由于其与水分子的相互作用，形成四羟基硼酸盐，因此是酸性的
B (OH) 3 + H2O -B (OH) 4 + H+Ka=5. 8xlCT10mol/l ;pKa=9. 24。硼酸盐可以通过与阴离子反应产生过氧阴离子(peroxoanion);例如,硼砂与过氧化氢之间的反应形成了过硼酸钠Na2B407+4H202+2Na0H — 2Na2B204 (OH) 4+H20本发明的优选实施方案是包含过氧化氢和硼化合物(例如，硼酸和/或硼酸钠)的眼用组合物。在这样的组合物中，硼化合物以0. 05M 0. 15M的浓度存在，并且组合物具有6. 5 9. 0的pH、更优选7. 0 7. 9的pH、最优选7. 0 7. 5的pH。之前的简述宽泛地描述了本发明特定实施方案的特征和技术优点。将在以下的发明详述中描述其他特征和技术优点。结合任何附图考虑时，将从本发明的详述更好地理解认为是本发明特征性的新特征。然而，在此提供的附图是用来帮助说明本发明或帮助进行本发明的理解，并不是用来限定本发明的范围。
通过结合附图，参考以下描述，可以获得本发明及其优点的更全面的了解，其中图I是比较几种用于隐形眼镜消毒的眼用组合物和试验溶液，显示近平滑念珠菌中和后潜伏试验结果的图；图2是比较几种用于隐形眼镜消毒的眼用组合物和试验溶液，显示大肠杆菌中和后潜伏试验结果的图；图3是比较几种用于隐形眼镜消毒的眼用组合物和试验溶液，显示金黄色葡萄球菌中和后潜伏试验结果的图；图4是比较几种用于隐形眼镜消毒的眼用组合物和试验溶液，显示近平滑念珠菌中和后潜伏试验结果的图；图5是比较几种用于隐形眼镜消毒的眼用组合物和试验溶液，显示大肠杆菌中和后潜伏试验结果的图；图6是比较几种用于隐形眼镜消毒的眼用组合物和试验溶液，显示金黄色葡萄球菌中和后潜伏试验结果的图。
具体实施例方式本发明的眼用组合物包含过氧化氢和硼化合物。可用于本发明组合物中的硼化合 物是硼酸和其他药学上可接受的碱金属、碱土金属和过渡金属盐，如硼酸钠(硼砂)和硼酸钾。本文所用的术语“硼化合物”是指所有药学上合适的含硼化合物。本文所用的术语“硼化合物”应当包括但不限于硼酸、硼酸盐、其他药学上可接受的硼酸盐、硼酸、硼酸钠、硼酸钾、硼酸钙、硼酸镁、硼酸锰和其他这样的硼酸盐。如上所述，眼用组合物中所含的过氧化氢的含量可以改变，但通常为0. I至3. 5%(w/v)的含量；优选浓度为2. 5至3. 5% (w/v)0本发明组合物的总硼浓度(每升的元素硼摩尔数)通常为0. 05M 0. 15M。在优选的实施方案中，总硼化合物浓度为0. IOM 0. 15M。本发明的组合物任选包含一种或多种赋形剂。眼用组合物中常用的赋形剂包括但不限于张力剂、防腐剂、螯合剂、缓冲剂、表面活性剂、抗氧化剂、增溶剂、稳定剂(例如，磷酸和有机磷酸盐，如DEqUEST )、消泡剂、稳定剂、舒适感增强剂、聚合物、润肤剂、pH调节剂、其他消毒剂、和/或润滑剂。在特定的实施方案中，基于它们对过氧化氢的惰性来选择赋形剂。合适的张力调节剂包括但不限于甘露糖醇、氯化钠、甘油、山梨糖醇等。合适的缓冲剂包括但不限于磷酸盐、硼酸盐、醋酸盐等。合适的表面活性剂、消泡剂、舒适感增强剂和聚合物包括但不限于离子和非离子表面活性剂(尽管优选非离子表面活性剂)、羟丙甲基纤维素、瓜儿豆胶和聚氧乙烯-聚氧丙烯(PEO-PBO)共聚物。本发明的特定实施方案包含PEO-PBO共聚物，如共同未决的发明名称为“PE0-PB0嵌段共聚物在眼用组合物中的用途”的美国专利申请No. 11/953,654 (美国专利公开No. 2008/0138310)中所述的那些，在此将其全部内容引入本文作为参考。在这些实施方案中所用的PEO-PBO共聚物包括但不限于二嵌段和三嵌段共聚物(例如，PE0-PB0-PE0和逆向三嵌段共聚物，如PB0-PE0-PB0共聚物)。共聚物通常以0. 001 I. 0w/v%的浓度用于本发明的实施方案中，优选0. 001 0. lw/v%的浓度。本发明的特定实施方案是包含过氧化氢和硼化合物的并且基本上不含表面活性剂的眼用组合物。这些基本上不含表面活性剂的实施方案证明了与中和动力学相关的优点和出人意料的行为，如通过以下实施例4所示的数据所表明的。本发明的无表面活性剂的过氧化物制剂可以以慢于含有表面活性剂的那些制剂的速率来中和，并且因此在中和过程中保留了较高浓度的过氧化氢以及伴随的抗微生物优点。此外，无表面活性剂的实施方案还证明了出乎意料的和有利的清洁特性，如通过以下实施例5所示的溶菌酶清除数据所表明的。本发明的眼用组合物可以包含一种或多种其他的防腐剂、消毒剂或抗微生物剂。这些防腐剂和试剂的实例包括但不限于苯扎氯铵、过硼酸钠、亚氯酸钠、胍衍生物(例如，聚六亚甲基双胍)和季胺盐。在特定的实施方案中，组合物可以是不需要防腐剂的自我防腐的。本发明的组合物优选是等渗的，或略微低渗的。这可能需要张力剂将组合物的渗透压浓度调节至210-320毫渗透压摩尔/公斤(mOsm/kg)的水平或接近210-320毫渗透压摩尔/公斤(mOsm/kg)的水平。本发明的组合物通常具有210-320m0sm/kg范围的渗透压浓度，优选具有220-300m0sm/kg范围的渗透压浓度。通常将眼用组合物配制成无菌水溶液。根据本领域技术人员已知的方法，本文所述的特定组合物可用于消毒和/或清洁隐形眼镜。更具体地，从病人眼中取出隐形眼镜，然后放入接触这样的组合物，持续足以使隐形眼镜消毒的时间。消毒和/或清洁通常需要将隐形眼镜在组合物中浸泡大约4 6小 时，在该时间过程中，发生了中和。可以使用本领域已知的方法(例如，催化或酶方法)来产生本发明组合物中的过氧化氢的中和。优选基于钼或过氧化氢酶的中和方法与本发明的组合物一起使用。尽管不是必需的，可以搅动含有隐形眼镜的溶液，例如，通过振荡含有组合物和隐形眼镜的容器，以至少促进从隐形眼镜去除沉积物质。隐形眼镜任选可以用盐水或基本上等渗的溶液来手动搓洗，以进一步从隐形眼镜除去沉积物质。清洁和消毒还可以包括在将隐形眼镜重新戴回佩带者的眼睛之前冲洗隐形眼镜。本发明的实施方案可用于多种类型的隐形眼镜，包括但不限于水凝胶软镜、硅水凝胶(SiH)眼镜、HEMA眼镜、高水含量水凝胶HEMA眼镜和刚性透气性(RGP)眼镜。本发明的组合物还可以包含一种或多种指示剂化合物。如果组合物滴入眼睛中，当中和后组合物的过氧化氢浓度已经跌至防止眼睛刺激或不舒适的可接受水平时，这样的指示剂化合物提供可见信号。这些指示剂化合物中的许多是本领域已知的，包括例如，酚酞或碘-发色团，如Heller等人的美国专利No. 5，603, 897中公开的那些。本发明的组合物还可以与片剂中和系统一起使用(特别是具有指示剂系统的过氧化氢酶片，例如Scherer等人的美国专利No. 6，440，411中公开的那些，在此将其全部引入本文作为参考)。举出以下的实施例来进一步说明本发明的选定的实施方案。实施例I
成分％w/v
过氧化氢3. 0
硼酸纳033
硼酸Ol
磷酸钠，单碱单水合物0. 13权利要求
1.眼用组合物，包含过氧化氢和硼化合物，所述组合物的PH为6.5^9. O。
2.根据权利要求I的组合物，具有0.I至3. 5w/v%的过氧化氢浓度，且硼化合物选自硼酸钠、硼酸及其组合。
3.根据权利要求2的组合物，其中所述组合物的总硼浓度为0.05M^0. 15M。
4.根据权利要求I的组合物，所述组合物的PH为7.(T7. 9。
5.根据权利要求I的组合物，所述组合物的PH为7.(T7. 5。
6.根据权利要求I的组合物，所述组合物的渗透压浓度为21(T320m0sm/kg。
7.根据权利要求I的组合物，所述组合物基本上不含表面活性剂。
8.根据权利要求I的组合物，所述组合物还包含指示剂化合物。
9.根据权利要求I的组合物，还包含磷酸二氢钠、磷酸氢二钠和氯化钠。
10.改进的眼用组合物，包含过氧化氢，所述组合物还包含足以在中和过氧化氢后降低或防止组合物中微生物生长的浓度的硼。
11.根据权利要求10的组合物，所述组合物的pH为7.(T7. 5。
12.根据权利要求10的组合物，所述组合物的总硼浓度为0.IOM^O. 15M。
13.根据权利要求12的组合物，所述组合物基本上不含表面活性剂。
14.根据权利要求12的组合物，所述组合物还包含指示剂化合物。
15.用于消毒隐形眼镜的方法，包括将隐形眼镜浸溃在包含过氧化氢的眼用组合物中，其改进在于，将隐形眼镜浸溃在包含过氧化氢和硼化合物的眼用组合物中，所述硼化合物以足以降低或防止组合物中微生物生长的浓度存在。
16.根据权利要求15的方法，其中所述组合物的总硼浓度为0.05M^0. 15M。
17.根据权利要求16的方法，其中所述组合物的总硼浓度为0.IOM^O. 15M。
18.根据权利要求17的方法，其中所述组合物基本上不含表面活性剂。
19.根据权利要求17的方法，其中所述组合物还包含指示剂化合物。
20.一种眼用组合物，其基本上由以下物质组成 a)3. Ow/v%过氧化氢； b)0. 33界八％硼酸钠；c)0. 41w/v% 硼酸； d)0. 136w/v% 磷酸二氢钠； e)0. 062w/v% 磷酸氢二钠；f)0. 12w/v%DEQUEST* 2060S ； g)0. 47w/v% 氯化钠； h)含量足以使组合物的pH为7.0的pH调节剂；和 i)净化水。
全文摘要
本发明涉及具有抗微生物活性的眼用溶液。该溶液含有抗微生物化合物，例如过氧化氢和硼化合物。在一个实施方案中，除了过氧化氢以外，该溶液还含有提供抗微生物活性的硼化合物，例如硼酸钠，特别是在该溶液消毒和中和后的过程中。这种额外的活性降低了中和过氧化氢的隐形眼镜消毒应用中的微生物生长的可能性。
文档编号A61K33/40GK102753143SQ201080062264
公开日2012年10月24日 申请日期2010年12月17日 优先权日2009年12月17日
发明者H·A·凯特尔森, J·C·贝克, J·W·戴维斯, N·L·达萨纳亚克, R·N·博拉兹贾尼, T·C·凯里 申请人:爱尔康研究有限公司