专利名称：抗糖尿病的苯基丙酮酸烯醇糖苷的制作方法
技术领域：
本发明涉及用作药物、尤其是使血糖正常的药物的化合物，即它们用于使为肥胖、前驱糖尿病或患有糖尿病、肥胖和/或X综合征的哺乳动物血糖降至正常水平。
背景技术：
糖尿病定义了代谢病中的一种复杂形式，其源自多种诱发因素且特征在于葡萄糖代谢受损，通常与蛋白质和脂肪代谢受损相关。这导致禁食和餐后血清葡萄糖水平升高，如果不进行治疗，则导致并发症。已知4种不同形式的糖尿病:(I) I型糖尿病(TlD)；⑵2型糖尿病(T2D) ； (3)所谓的妊娠糖尿病，其在妊娠过程中开始或在该过程中被首次确认；和(4) 一些主要基于遗传缺陷的其他形式。糖尿病的两种主要形式为I型和2型糖尿病，其中T2D是最普遍的形式。
有许多理论解释导致I型糖尿病的胰腺胰岛素产生受损。参考文献涉及两篇论文。第一篇为 Lernmark A, Sehlin J, I aljedal IB, Kromann H, Nerup J.的“Possibletoxic effects of normal and diabetic patient serum on pancreatic B-cells，，,其发表在 Diabetologia.1978Janl4 ; 14 (I): 25-31 中。第二篇是 “Autoimmune Imbalance andDouble Negative T Cells Associated with Resistant, Prone and Diabetic Animals”，Hosszufalusi, N., Chan, E., Granger, G.和 Charles, M.； J Autoimmun, 5:305-18 (1992)。这些论文显示胰岛炎症中断了胰岛素产生。特别地，胰岛中产生胰岛素的β细胞受到免疫攻击破坏。这种β细胞破坏被视为因几种类型的免疫细胞攻击所致，包括NK(天然杀伤)细胞和双阴性(double negative) T-淋巴细胞。鉴定针对一些蛋白质(例如GAD65、胰岛素等)的抗体用作检测TlD的诊断参数之一。甚至这样的自身免疫攻击被视为胰岛自身改变后的继发事件且这些改变可能在糖尿病临床发作前许多年就已经开始。T2D与高血糖症、高胆固醇血症和高脂血症相关。T2D中对胰岛素无敏感性导致肝、肌肉和脂肪组织的葡萄糖利用减少，并且导致血糖水平升高。不受控制的高血糖症与不同器官例如眼、心脏、血管、肾和神经的功能障碍和衰竭相关，由此因微血管和大血管疾病风险增加而导致早产死亡率增加，所述的微血管和大血管疾病包括肾病、神经病、视网膜病、腿和足溃疡形成、脂肪肝病、高血压、心血管病和脑血管疾病(中风)、所谓的糖尿病并发症。近期的证据显示严格的血糖控制是预防T2D中的这些并发症的主要因素。因此，通过药物或治疗方案的最佳血糖控制是用于治疗T2D的重要手段。T2D是主要在成年人中发生的糖尿病形式，在他们中，在疾病的早期有足够的胰岛素产生可利用，而在胰岛素作用中存在缺陷，尤其是在胰岛素-介导的利用和周围组织中葡萄糖代谢方面。与T2D相关的不同组织中的改变在检测到临床症状前也存在了许多年。根据血糖水平升高诊断T2D。在改进通过血糖水平升高诊断糖尿病后，疗法例如膳食和锻炼和/或可用的药物可以导致血糖水平暂时改善，而不能阻止疾病发展。这些疗法的失败率与持续的β细胞减少率相关。T2D的发病率在全世界逐步增加。尽管遗传因素可能起作用，但是这种增加通常归因于生活方式的改变，例如采取西方膳食即高脂肪，导致肥胖，这可能是促成这种疾病增加的因素。生活方式因素例如脂肪摄取增加和锻炼减少已经被证实与肥胖和胰岛素抵抗相关。在大鼠中，高脂肪饲喂诱导与胰岛素刺激的糖酵解和糖原合成减少相关的胰岛素抵抗状态。这种疾病是周围胰岛素响应组织例如肌肉和脂肪组织的结果，显示对胰岛素的响应显著减少，导致血液中循环葡萄糖和脂肪酸增加。对于胰岛素响应低导致糖酵解减少，由此启动肝中的糖原异生和糖原分解，这两者在正常条件下处于由胰岛素"关闭"状态。胰腺细胞能够通过产生过量的胰岛素和增加分泌的胰岛素量应对最初的胰岛素抵抗期。产生的用于维持血糖量正常的超高胰岛素血症最终引起细胞功能障碍，导致充分显现的糖尿病。显然T2D取决于周围和细胞水平上发生的损伤。糖尿病被视为潜伏危险的，因为目前已知无法治愈。然而，不同的治疗方案已经用于改善糖尿病。目前，用胰岛素治疗TlD患者。令人遗憾地，胰岛素的应用目前需要多个次每日剂量，通常通过自我注射给药，其中确定胰岛素的适合剂量需要由患者或施药的临床医师频繁地评估尿或血液中的糖。未预定的给予过度剂量的胰岛素可以导致血糖过低，其副作用在于从血糖轻度异常到昏迷状态乃至死亡。T2D的疗法最初包括膳食和生活方式改变(包括增加锻炼)。当这些措施无法维持足够的血糖控制时，用口服降血糖药和/或外源性胰岛素治疗患者。目前用于治疗T2D的口服药物活性剂包括促进胰岛素分泌的那些(磺酰脲活性剂)、改善肝中胰岛素作用的那些(双胍药)、胰岛素致敏剂(噻唑烷二酮类)和起抑制胃肠道中葡萄糖摄取作用的活性剂(α -糖苷酶抑制剂)。双胍类例如二甲双胍在上世纪50年代后期可用于治疗2型糖尿病，且从此以来成为有效的降血糖药。作为胰岛素致敏剂，二甲双胍主要对肝起作用，其中它抑制葡萄糖释放。还证实二甲双胍抑制呼吸链的复合物I的酶活性且由此损伤线粒体功能和细胞呼吸，所以在这种作用下降低ATP/ADP之比，而该比例可活化AMP活化的蛋白激酶，导致短期的分解代 谢响应和长期的胰岛素致敏。经证实这种药物在单一疗法和与磺酰脲类或胰岛素的联合疗法中有效。然而，目前可利用的活性剂一般因高血糖症中的进行性退化而无法维持长期足够的血糖控制，所述的高血糖症是因胰腺细胞功能进行性丧失所致。能够维持靶向血糖水平的患者比例随时间明显减少，从而迫使给予另外的/可替代选择的药物活性剂。此外，这些药物可能存在不需要的副作用且与高的原发性和继发性衰竭比例相关。因此，对于具有最少副作用的预防、控制和/或治疗糖尿病和预防与之相关的如上所述的身体并发症的化合物存在需求。许多患者关注可替代疗法，它们可以将与高剂量药物相关的副作用减少至最低限度且得到累加的临床有益性。糖尿病是一种进行性和慢性疾病，通常无法识别，直到显著的损害发生至负责产生胰岛素的胰腺细胞和心血管系统为止。因此，还对研发新的治疗处于风险中的人的糖尿病的方法存在递增的关注，尤其是老年人，还有肥胖儿童(其处于发生TlD或T2D的高风险中)。由于T2D通常与来自X综合征(〃代谢综合征〃)例如高甘油三酯血症或血脂异常的症状相关，所以本发明的化合物还用于治疗或预防X综合征。已经重新集中于通过葡萄糖依赖性胰岛素分泌控制的基于胰岛的胰岛素分泌。这种手段具有稳定和恢复β细胞功能的潜能。在这方面，目前已经鉴定了几种孤儿G-蛋白偶联受体(GPCR’s)，它们优先在β细胞中表达且牵连葡萄糖依赖性胰岛素分泌(⑶IS)。GPRl 19是细胞表面GPCR，其在人(和啮齿动物)以及在分泌胰岛素的细胞系中高度表达。天然存在的长链脂肪酸酰胺、油酰基乙醇酰胺(OEA)和几种长链饱和和不饱和溶血磷脂素类例如1-棕榈酰基-溶血磷脂胆碱和2-油酰基-溶血磷脂胆碱和合成化合物目前已经被鉴定为GPRl 19的配体。对大鼠紧急给予合成小分子GPRl 19激动剂减少了 24h累积食物摄取，没有明显的改变运动行为，而在长期研究中，减少了累积食物摄取和降低了体重，表明GPRl 19激动剂可以是有效的减肥药。合成GPR119激动剂还仅在血糖升高条件下增加了胰岛素从分离的稳定的小鼠胰岛中释放并且改善了糖尿病小鼠和膳食诱导的肥胖小鼠的葡萄糖耐量，没有导致低血糖症。GPRl 19激动剂由此具有作为产生体重减轻的抗高血糖药起作用的潜能。GPRl 19作为治疗2型糖尿病和肥胖的潜在靶标存在几个潜在的优点。首先，由于GPR119-介导的胰岛素分泌是葡萄糖依赖性的，所以几乎没有或不存在血糖过低风险。第二，GPRl 19激动剂的体重减轻效力应促成糖尿病和前驱糖尿病肥胖受试者中的抗高血糖效力，而活化GPR119能够同时治疗常见的肥胖和葡萄糖耐量降低/糖尿病并存病。第三，GPRl 19在人(主要是在胰岛和GI道中)的有限组织分布表明与其他组织中GPRl 19活性相关的副作用的机会可能更少。第四，GPR119激动剂可以具有恢复或保护胰岛功能的潜能，因为GPRl 19激动剂增加GLP-1水平。GLP-1是影响⑶IS和对胰岛发挥抗细胞凋亡和增殖作用的肠降血糖素激素。在GPR119激动作用时对胰岛的保护作用可能是高度有利的，因为长期糖尿病疗法通常导致胰岛活性逐步下降，使得在用多种口服抗高血糖药治疗的延长期限后，通常必须用每日胰岛素注射治疗2型糖尿病患者。通过恢复或保护胰岛功能，GPR119激动剂可以延缓或防止2型糖尿病患者中的胰岛功能下降和缺失。发明概述本发明涉及式I的化合物或其生理学可接受的盐:
权利要求
1.式I的化合物或其生理学可接受的盐:
2.权利要求1的化合物，其中X5是(-CH2)
3.权利要求1或2的化合物，其中m是O。
4.权利要求1一 3任一项的化合物，其中Ar是苯、噻吩或吡啶，优选苯。
5.权利要求1— 4任一项的化合物，其中X1是-OH或-C(O) R5。
6.权利要求1一 5任一项的化合物，其中X3和X4是-O-。
7.权利要求1一 6任一项的化合物，其中η是I。
8.权利要求1一 7任一项的化合物，其中A是-C00H。
9.权利要求1— 8任一项的化合物，其中X2是-CH20H。
10.权利要求1— 9任一项的化合物，其中R1、! 2、! 3和R4独立地选自氢、氟、氯、溴、碘、羟基、氰基和硝基，优选氢。
11.权利要求1一 10任一项的化合物，其中R1和R2是氢。
12.权利要求1 一 11任一项的化合物，其中R4是氢。
13.权利要求1一 12任一项的化合物，用作药物。
14.权利要求1一 12任一项的化合物，用作用于治疗包括糖尿病、肥胖和/或X综合征的代谢病的药物。
15.如上述权利要求任一项所定义的式I的化合物，用作葡萄糖摄取抑制剂例如α-糖苷酶抑制剂、用作高血糖症治疗剂和/或控制剂、用作葡萄糖转运蛋白激活剂、用作降血糖剂、用作降血脂剂、用作肠降血糖素激动剂或促分泌素、用作胰岛素致敏剂、用作胰腺β -细胞功能改善剂、用作肝葡萄糖生成抑制剂、用作胰岛素或肠降血糖素模拟物和/或用作胰岛素释放促进剂。
16.治疗动物包括人的T1D、非自身免疫性T2D、肥胖和/或X综合征的方法，所述方法包含对有此需要的动物包括人给予有效剂量的如权利要求1 一 12的一项或多项所定义的式I的化合物的步骤。
17.式IV的化合物，用作药物:
18.权利要求17的化合物，其中Ar是苯。
19.权利要求17或18的化合物，其中X1是_0!1，\和乂4是-0-，且η是I。
20.权利要求17- 19任一项的化合物，其中A是-COOH。
21.权利要求17- 20任一项的化合物，其中X2是-CH2OH。
22.权利要求17- 21任一项的化合物，其中m是O。
23.权利要求17- 22任一项的化合物，其中R1、R2> R3和R4独立地选自氢、氟、氯、溴、碘、羟基、氰基和硝基，优选氢。
24.如权利要求17- 23任一项所定义的式IV的化合物，用作葡萄糖摄取抑制剂例如α -糖苷酶抑制剂、用作高血糖症治疗剂和/或控制剂、用作葡萄糖转运蛋白激活剂、用作降血糖剂、用作降血脂剂、用作肠降血糖素激动剂或促分泌素、用作胰岛素致敏剂、用作胰腺β -细胞功能改善剂、用作肝葡萄糖生成抑制剂、用作胰岛素或肠降血糖素模拟物和/或用作胰岛素释放促进剂。
25.如权利要求17- 23任一项所定义的式IV的化合物，用于治疗I型糖尿病(TlD)、非自身免疫性2型糖尿病(T2D)、肥胖和/或X综合征。
26.权利要求25的应用，其中所用的化合物用作葡萄糖摄取抑制剂例如α-糖苷酶抑制剂、用作高血糖症治疗剂和/或控制剂、用作降血脂剂、用作肠降血糖素激动剂或促分泌素、用作胰岛素致敏剂、用作胰腺β -细胞功能改善剂、用作肝葡萄糖生成抑制剂、用作胰岛素或肠降血糖素模拟物和/或用作胰岛素释放促进剂。
27.药物组合物，包含至少一种如权利要求17- 23的一项或多项所定义的式IV的化合物和常用的药用载体。
28.权利要求27的药物组合物，其中式IV的化合物选自如权利要求23所定义的化合物。
29.治疗动物包括人的T1D、非自身免疫性T2D、肥胖和/或X综合征的方法，所述方法包含对有此需要的动物包括人给予有效剂量的如权利要求17 - 23的一项或多项所定义的式IV的化合物的步骤。
30.式II的化合物或其生理学可接受的盐:
31.式III的化合物或其生理学可接受的盐:
32.如权利要求30或31所定义的式II或III的化合物，用于治疗糖尿病例如I型糖尿病(TlD)或2型糖尿病(T2D)、肥胖和/或X综合征。
33.治疗动物代谢病的方法，所述代谢病包括糖尿病、肥胖和/或X综合征，所述动物包括人，所述方法包含对有此需要的动物包括人给予有效剂量的如权利要求30或31所定义的式II或III的化合物的步骤。 .32.化合物，选自: (Z) -3- (2-硝基苯基)-2- (((2R, 3S, 4R, 5R, 6S) -3，4，5-三羟基-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)丙烯酸(RX-2)； (Z) -3- (2-硝基苯基)-2- (((2R, 3S, 4R, 5S, 6S) -3，4，5-三羟基-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)丙烯酸(RX-3)； (Z)-3-(2-氟苯基)-2-(((2R, 3S, 4R, 5R, 6S)-3，4，5-三羟基_6_(羟甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)丙烯酸(RX-4)；(Z) -3- (3-氟苯基)-2-(( (2R, 3S, 4R, 5S, 6S) -3, 4，5-三羟基 _6_ (羟甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)丙烯酸(RX-5)； (Z) -3-苯基-2- (((2R, 3S, 4R, 5S, 6S) -3，4，5-三羟基-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)丙烯酸(RX-6)；(Z) -3- (4-氯苯基)-2-(( (2R, 3S, 4R, 5S, 6S) -3, 4，5-三羟基 _6_ (羟甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)丙烯酸(RX-7)； (Z)-3-(2-溴苯基)-2-(((2R, 3S, 4R, 5R, 6S)-3，4，5-三羟基_6_(羟甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)丙烯酸(RX-8)； (Z) -3- (3-甲氧基苯基)-2- (((2R, 3S, 4R, 5S, 6S) -3，4，5-三羟基-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)丙烯酸(RX-9)； (Z)-3-(3-(三氟甲基)苯基)-2-(((21 ，35，41 ，55，65)-3，4，5-三羟基-6-(羟甲基)-四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)丙烯酸(RX-1O)； (Z)-3-(2-氯苯基)-2-(((2R, 3S, 4R, 5R, 6S)-3，4，5-三羟基_6_(羟甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)丙烯酸(RX-1l)； (Z)-3-(4-氯苯基)-2-(((2R, 3S, 4R, 5R, 6S)-3，4，5-三羟基_6_(羟甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)丙烯酸(RX-12)；(Z) -3- (2-氟苯基)-2-(( (2R, 3S, 4R, 5S, 6S) -3, 4，5-三羟基 _6_ (羟甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)丙烯酸(R X-13)；(Z) -3- ([1，I’ -联苯]-3-基)-2- (((2R, 3S, 4R, 5S, 6S) -3，4，5-三羟基-6-(羟甲基)-四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)丙烯酸(RX-14)； (Z) -3-(噻吩-2-基)-2- (((2R, 3S, 4R, 5S, 6S) -3，4，5-三羟基-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)丙烯酸(RX-15)；(Z) -3- (2-氯-6-氟苯基)-2-(( (2R, 3S, 4R, 5S, 6S) -3，4，5-三羟基 _6_ (羟甲基)-四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)丙烯酸(RX-16)； (Z)-3-(3-氟苯基)-2-(((2R, 3S, 4R, 5R, 6S)-3，4，5-三羟基_6_(羟甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)丙烯酸(RX-17)； (Z)-3-(间-甲苯基)-2-(((21 ，35，41 ，55，65)-3，4，5-三羟基-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)丙烯酸(RX-18)； (Z)-3-(间-甲苯基)-2-(((21 ，35，41 ，51 ，65)-3，4，5-三羟基-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)丙烯酸(RX-19)； (Z)-3-(3-(三氟甲基)苯基)-2-(((21 ，35，41 ，51 ，65)-3，4，5-三羟基-6-(羟甲基)-四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)丙烯酸(RX-20)；(Z) -3- (2-氯苯基)-2-(( (2R, 3S, 4R, 5S, 6S) -3, 4，5-三羟基 _6_ (羟甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)丙烯酸(RX-21)； (Z) -3- (3-甲氧基苯基)-2- (((2R, 3S, 4R, 5R, 6S) -3，4，5-三羟基-6-(羟甲基)-四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)丙烯酸(RX-22)；(Z) -3- ([1，I’ -联苯]-3-基)-2- (((2R, 3S, 4R, 5R, 6S) -3，4，5-三羟基-6-(羟甲基)-四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)丙烯酸(RX-23)；(Z)-3-(3-溴苯基)-2-(((2R, 3S, 4R, 5R, 6S)-3，4，5-三羟基_6_(羟甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)丙烯酸(RX-24)；(Z) -3- (3-氟苯基)-2-(( (2R, 3S, 4R, 5S, 6S) -3, 4，5-三羟基 _6_ (羟甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)丙烯酸(RX-25)；(Z) -3- (2-溴苯基)-2-(( (2R, 3S, 4R, 5S, 6S) -3, 4，5-三羟基 _6_ (羟甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)丙烯酸(RX-26)； (Z) -3-(噻吩-2-基)-2- (((2R, 3S, 4R, 5R, 6S) -3，4，5-三羟基-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)丙烯酸(RX-27)；(Z) -3- (2-氯-6-氟苯基)-2-(( (2R, 3S, 4R, 5R, 6S) -3，4，5-三羟基 _6_ (羟甲基)-四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)丙烯酸(RX-28);和 (Z)-3-(4-溴苯基)-2-(((2R, 3S, 4R, 5S, 6S)-3, 4，5-三羟基_6_(羟甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)丙烯酸(RX-30)。
全文摘要
提供了抗糖尿病的苯基丙酮酸烯醇糖苷及其衍生物，用作药物，尤其是用作使血糖正常的药物，即用于将为肥胖、前驱糖尿病或患有糖尿病、肥胖和/或X综合征的哺乳动物的血糖水平降至正常水平。因此，本发明的化合物有助于控制血糖水平，即通过平衡血糖水平帮助身体；有助于保持平衡的血糖水平，特别是保持患有糖尿病的人体中的平衡血糖水平；通过促进细胞的葡萄糖摄取和通过降低糖水平起辅助作用，由此改善或恢复葡萄糖耐量；优化血糖响应；使葡萄糖耐量正常化。
文档编号A61P3/10GK103228668SQ201080070135
公开日2013年7月31日 申请日期2010年10月7日 优先权日2010年10月7日
发明者E·周伯特, S·J·费伊, J·罗, T·乌尔温, R·佳吉 申请人:Zadec私人有限责任公司