专利名称：治疗帕金森病的方法
技术领域：
本发明涉及治疗帕金森病的新组合物和方法。更具体地说，本发明涉及通过施用 safinamidhsafinamide衍生物或MAO-B抑制剂与其它帕金森病活性剂或治疗如多巴胺激动剂或左旋多巴的组合来治疗帕金森病的方法。
背景技术：
帕金森病(PD)目前影响了全世界约1000万人。PD是中脑黑质中含多巴胺细胞的高度特异性变性。帕金森病中的黑质变性导致纹状体中多巴胺缺乏。在治疗的前5-7年有效控制患有PD的患者是可能的，此后发生一系列常见的虚弱性并发症，它们统称为迟发性运动起伏(Late Motor Fluctuations) (LMF) (Marsden 禾口 Parkes, Lancet II :345-349, 1997)。据信用最有效的抗帕金森药左旋多巴或L-多巴治疗可以有利于或乃至促进LMF出现。多巴胺激动剂被用作替代治疗，但它们不会对患者提供与L-多巴相同程度的症状缓解作用(Chase，Drugs，55 (增刊 1) 1-9，1998)。对症治疗可改善体征和症状而不会影响潜在的疾病状态。左旋多巴((-)-L-a -氨基-β-(3，4-二羟基苯)丙酸)可增加纹状体中多巴胺浓度，尤其是当其外周代谢被外周脱羧酶抑制剂(PDI)抑制时更是如此。左旋多巴/PDI疗法广泛用于对帕金森病的对症治疗，如与左旋多巴组合、与卡比多巴((-)-L-a-胼基-α-甲基-β_(3，4-二羟基苯)丙酸一水合物)如SINEMET 组合；左旋多巴和控释卡比多巴(SINEMET-CR(g))、左旋多巴和苄丝胼(MADOPAR , Prolopa)、左旋多巴+控释苄丝胼(2-氨基-3-羟基-丙酸 N' -(2,3,4-三羟基-苄基)-酰胼)、MAD0PAR-HBS。COMT(儿茶酚-0-甲基转移酶)抑制剂可加强左旋多巴疗法，因为它们抑制左旋多巴代谢、提高其生物利用度从而使更多的药物更长期地于突触间隙可利用。COMT抑制剂的实例包括托卡朋(3，4_ 二羟基-4'-甲基-5-硝基二苯酮)和恩他卡朋((E)-2-氰基-3-(3，4- 二羟基-5-硝基苯基)-N，N- 二乙基-2-丙烯酰胺)。多巴胺激动剂通过直接刺激突触后纹状体多巴胺受体提供对症状的有益作用。实例包括溴隐亭((5 α )-2-溴-12'-羟基-2' _(1_甲基乙基)_5' _(2_甲基丙基)麦角胺 (ergotaman)-3'，6'，18-三酮)、硫丙麦角林(8 β-[(甲硫基)甲基]-6-丙基麦角碱)、 累匹利洛(4-[2-( 二丙氨基)乙基]-1，3-二氢-2Η-吲哚-2-酮)、普拉克索(⑶_4，5，6， 7-四氢-N6-丙基-2，6-苯并噻唑二胺)、麦角乙脲(N' _[ (8 α ) -9，10-双脱氢-6-甲基麦角碱-8-基]-N, N- 二乙基脲)、卡麦角林((8 β ) -N- [3- ( 二甲氨基)丙基]-N-[(乙基氨基)羰基]-6-(2-丙烯基)麦角碱-8-甲酰胺)、阿朴吗啡((6aR)-5，6，6a，7-四氢-6-甲基-4H-二苯并[de，g]喹啉-10，11-二醇)、811111&11化016(5-(甲氨基)_5，6-二氢-4H-咪唑并{4,5,1-ij}喹啉-2 (IH)-酮)、罗替戈汀(rotigotine) ((-) (S)-5，6，7，8-四氢-6-[丙基 [2- (2-噻吩基)乙基]氨基]-1-萘酚)、他利克索(5，6，7，8-四氢-6- (2-丙烯基)-4H-噻
5唑并[4,5-d]氮杂革-2-胺)和双氢麦隐亭(dihydroergocriptine)(麦角胺-3'，6'， 18-三酮，9，10-二氢-12'-羟基-2'-甲基-5'-(苯基甲基)(5' α))。多巴胺激动剂在帕金森病程中的早期有效作为单一疗法并在更为晚期的阶段作为左旋多巴的辅助物。 不同于左旋多巴，多巴胺激动剂直接刺激突触后多巴胺受体。它们不经历氧化代谢且不认为它们会加速疾病过程。事实上，发现以包括硫丙麦角林的膳食饲养的动物较少发生与年龄相关的多巴胺神经元损耗。金刚烷胺(amantidine) (1_氨基三环(3,3,1,13'7)癸烷)为偶然发现具有抗帕金森活性的抗病毒药。它在PD中的作用机制尚未确立，但是最初认为它通过增加多巴胺释放起作用(Bailey 等，Arch. Int. Pharmacodyn. Ther.，216 :246-262,1975)。接受金刚烧胺作为单一疗法或与左旋多巴联用的患者表现出运动不能、强直和震颤的改善(Marm等， Neurology,21 :958-962,1971 ；和 Parkes 等，Lancet，21 1083-1086，1971)。用于治疗帕金森病的其它药物包括MAO-B抑制剂。通过使B型单氨基氧化酶 (MAO-B)失活抑制L-多巴代谢是提高内源性残留多巴胺和自其前体L-多巴衍生的外源性多巴胺功效的有效方式(Youdim 禾Π Finberg，Biochem Pharmacol. 41 :155-162,1991) 司来吉兰(甲基-(I-甲基-2-苯基-乙基)-丙-2-炔基-胺)为MAO-B抑制剂。有证据显示用司来吉兰治疗可以通过阻断来自于多巴胺氧化代谢的自由基的形成而减缓PD的病情发展(Heikkila 等，Nature 311 :467-469,1984 ；Mytilineou 等，J Neurochem. ,68 :33-39, 1997)。正在研发中的另一种MAO-B抑制剂为雷沙吉兰(rasagiline) (N-炔丙基-1-(R) 氨基茚满，TEVA Pharmaceutical Industries, Ltd.)。ΜΑΟ B抑制剂的其它实例包括拉扎贝胺(N-(2-氨基乙基)-5-氯-2-吡啶甲酰胺)和卡罗沙宗(2-氧代-2H-1，3-苯并噁嗪-3 GH)-乙酰胺)。发明概述本发明部分基于令人意外的发现，即safinamide、safinamide衍生物或ΜΑ0-Β抑制剂和其它帕金森病活性剂的组合可提供比各单独成分更为有效的对帕金森病(PD)的治疗。本发明包括使用这类化合物治疗帕金森病的方法和可用于这类方法的治疗PD的药物组合物。本发明在一个实施方案中涉及通过施用safinamide、safinamide衍生物或MAO-B 抑制剂与其它帕金森病活性剂或治疗的组合来治疗帕金森病的方法，所述其它帕金森病活性剂或治疗为单独或组合的，如左旋多巴/PDI、C0MT抑制剂、金刚烷胺或多巴胺激动剂。当将safinamide与其它类型的药物联用时，获得了意想不到的协同作用。与使用单一类型的单独药物的患者相比，用所述药物组合治疗的患者在症状的改善和疾病发展的延缓方面更为显著。当单独施用safinamide时，患者的改善平均仅为6. 9%，而当将safinamide加至稳定剂量的各种多巴胺激动剂时，平均改善达到27. 8%。在一个实施方案中，公开了治疗帕金森病的方法，其中对患有帕金森病的治疗对象施用safinamide、safinamide衍生物或ΜΑ0-Β抑制剂和帕金森病活性剂，使得帕金森病得到治疗或至少部分得到缓解。可以将safinamide、safinamide衍生物或ΜΑ0-Β抑制剂和帕金森病活性剂作为药物组合物的部分或作为联合疗法的部分施用。safinamide、 safinamide衍生物或MAO-B抑制剂和帕金森病活性剂的量一般可有效减轻症状且能够观察到症状减轻。
Safinamide或safinamide衍生物可以以一般约0. 1-约10mg/kg/天、更优选约 0. 5-约1、2、3、4或5mg/kg/天的剂量施用。MAO-B抑制剂可以以一般约0. Img/天-约50mg/天、更优选约Img/天-约IOmg/ 天的剂量施用。Safinamide是具有多重作用机制的抗-PD药。Safinamide的一种机制可以作为 MAO-B抑制剂。可用于本发明的取代safinamide的其它MAO-B抑制包括但不限于司来吉兰、雷沙吉兰、拉扎贝胺和卡罗沙宗、其药学上可接受的盐和酯及其组合。可以与safinamide、safinamide衍生物或ΜΑ0-Β抑制剂用于本发明药物组合物、 方法和联合疗法中的帕金森病活性剂包括左旋多巴/PDI、多巴胺激动剂、金刚烷胺和儿茶酚-0-甲基转移酶(COMT)抑制剂中的一种或多种。左旋多巴/PDi包括但不限于左旋多巴+卡比多巴(SINEMET )、左旋多巴+控释卡比多巴(SINEMET-CR )、左旋多巴+苄丝胼(MADOPAR )和左旋多巴+控释
苄丝胼(MAD0PAR-HBS)。多巴胺激动剂包括但不限于溴隐亭、硫丙麦角林、累匹利洛、普拉克索、麦角乙脲、 卡麦角林、阿朴吗啡、sumanirole、罗替戈汀、他利克索和双氢麦隐亭。COMT抑制剂包括但不限于托卡朋和恩他卡朋。safinamide、safinamide衍生物或ΜΑ0-Β抑制剂和左旋多巴/PDI的组合还可以包括其它帕金森病活性剂，如COMT抑制剂、金刚烷胺和/或多巴胺激动剂。可用于本发明药物组合物、方法和联合疗法的一种组合包括safinamide、safinamide衍生物或ΜΑΟ-Β 抑制剂和左旋多巴/PDI。可用于本发明药物组合物、方法和联合疗法的另一种组合包括 safinamide或MAO-B抑制剂、左旋多巴/PDI和COMT抑制剂。可用于本发明药物组合物、 方法和联合疗法的另一种组合包括safinamide、safinamide衍生物或ΜΑ0-Β抑制剂、左旋多巴/PDI和多巴胺激动剂。可用于本发明药物组合物、方法和联合疗法的另一种组合包括 safinamide、safinamide衍生物或MAO-B抑制剂、左旋多巴/PDI、C0MT抑制剂和多巴胺激动剂。可用于本发明药物组合物、方法和联合疗法的再一种组合包括safinamide、safinamide 衍生物或MAO-B抑制剂、左旋多巴/PDI、COMT抑制剂、多巴胺激动剂和金刚烷胺。一方面，用于PD的联合疗法包括safinamide、safinamide衍生物(或safinamide 衍生物)和多巴胺激动剂。在一个实施方案中，用于PD的联合疗法包括safinamide(或 safinamide衍生物)以及溴隐亭、卡麦角林、麦角乙脲、硫丙麦角林、累匹利洛、阿朴吗啡、 sumanirole、罗替戈汀、他利克索、双氢麦隐亭和普拉克索中的一种或多种，用于治疗需要 PD治疗的患者。另一方面，用于PD的联合疗法包括safinamide (或safinamide衍生物)和左旋多巴/PDI。在一个实施方案中，用于PD的联合疗法包括safinamide (或safinamide衍生物)以及左旋多巴/PDI中的一种或多种，如左旋多巴+卡比多巴(SINEMET )、左旋多巴+控释卡比多巴(SINEMET-CR )、左旋多巴+苄丝胼(MADOPAR )、左旋多巴
+控释苄丝胼(MAD0PAR-HBS)，用于治疗需要PD治疗的患者。另一方面，用于PD的联合疗法包括safinamide (或safinamide衍生物)、左旋多巴/PDI和COMT抑制剂。在一个实施方案中，用于PD的联合疗法包括safinamide (或 safinamide衍生物)，左旋多巴/PDI中的一种或多种，如左旋多巴+卡比多巴(SINEMET )、左旋多巴+控释卡比多巴(SINEMET-CR )、左旋多巴+苄丝胼 (MADOPAR )、左旋多巴+控释苄丝胼(MADOPAR-HBS)；和恩他卡朋和托卡朋中的一种或多种，用于治疗需要PD治疗的患者。一方面，用于PD的联合疗法包括用于治疗需要PD治疗的患者的safinamide (或 safinamide衍生物)、左旋多巴/PDI、COMT抑制剂和多巴胺激动剂。在一个实施方案中，用于PD的联合疗法包括safinamide (或safinamide衍生物)；左旋多巴/PDI中的一种或多种，如左旋多巴+卡比多巴(SINEMET )、左旋多巴+控释卡比多巴 (SINEMET-CR )、左旋多巴+苄丝胼(MADOPAR )、左旋多巴+控释苄丝胼 (MADOPAR-HBS)；恩他卡朋和托卡朋中的一种或多种；和溴隐亭、卡麦角林、麦角乙脲、硫丙麦角林、累匹利洛、阿朴吗啡、sumanirole、罗替戈汀、他利克索、双氢麦隐亭和普拉克索中的一种或多种，用于治疗需要PD治疗的患者。一方面，用于PD的联合疗法包括用于治疗需要PD治疗的患者的safinamide (或 safinamide衍生物)、左旋多巴/PDI、C0MT抑制剂、多巴胺激动剂和金刚烷胺。在一个实施方案中，用于PD的联合疗法包括safinamide ；金刚烷胺；左旋多巴/PDI中的一种或多种， 如左旋多巴+卡比多巴(SINEMET )、左旋多巴+控释卡比多巴(S 1NEMET-CR )、 左旋多巴+苄丝胼(MADOPAR )、左旋多巴+控释苄丝胼(MADOPAR-HBS)；和恩他卡朋和托卡朋中的一种或多种；溴隐亭、卡麦角林、麦角乙脲、硫丙麦角林、累匹利洛、阿朴吗啡、 sumanirole、罗替戈汀、他利克索、双氢麦隐亭和普拉克索中的一种或多种，用于治疗需要 PD治疗的患者。一方面，用于PD的联合疗法包括一种或多种MAO-B抑制剂和多巴胺激动剂。在一个实施方案中，用于PD的联合疗法包括司来吉兰、雷沙吉兰、拉扎贝胺和卡罗沙宗中的一种或多种和溴隐亭、卡麦角林、麦角乙脲、硫丙麦角林、累匹利洛、阿朴吗啡、sumanirole、罗替戈汀、他利克索、双氢麦隐亭和普拉克索中的一种或多种，用于治疗需要PD治疗的患者。另一方面，用于PD的联合疗法包括一种或多种MAO-B抑制剂和左旋多巴/ PDL·在一个实施方案中，用于PD的联合疗法包括司来吉兰、雷沙吉兰、拉扎贝胺和卡罗沙宗中的一种或多种和左旋多巴+卡比多巴(SINEMET )、左旋多巴+控释卡比多巴(SINEMET-CR )、左旋多巴+苄丝胼(MADOPAR )、左旋多巴+控释苄丝胼 (MADOPAR-HBS)中的一种或多种。另一方面，用于PD的联合疗法包括一种或多种MAO-B抑制剂、左旋多巴/PDI和 COMT抑制剂。在一个实施方案中，用于PD的联合疗法包括司来吉兰、雷沙吉兰、拉扎贝胺和卡罗沙宗中的一种或多种；左旋多巴+卡比多巴(SINEMET )、左旋多巴+控释卡比多巴(SINEMET-CR )、左旋多巴+苄丝胼(MADOPAR )、左旋多巴+控释苄丝胼
(MADOPAR-HBS)中的一种或多种；和恩他卡朋和托卡朋中的一种或多种，用于治疗需要PD 治疗的患者。一方面，用于PD的联合疗法包括用于治疗需要PD治疗的患者的一种或多种MAO-B 抑制剂、左旋多巴/PDI、COMT抑制剂和多巴胺激动剂。在一个实施方案中，用于PD的联合疗法包括司来吉兰、雷沙吉兰、拉扎贝胺和卡罗沙宗中的一种或多种；左旋多巴+卡比多巴(SINEMET )、左旋多巴+控释卡比多巴(SINEMET-CR )、左旋多巴+苄丝胼(MADOPAR )、左旋多巴+控释苄丝胼(MAD0PAR-HBS)中的一种或多种；恩他卡朋和托卡朋中的一种或多种；和溴隐亭、卡麦角林、麦角乙脲、硫丙麦角林、累匹利洛、阿朴吗啡、 sumanirole、罗替戈汀、他利克索、双氢麦隐亭和普拉克索中的一种或多种，用于治疗需要 PD治疗的患者。一方面，用于PD的联合疗法包括用于治疗需要PD治疗的患者的一种或多种MAO-B抑制剂、左旋多巴/PDI、COMT抑制剂、多巴胺激动剂和金刚烷胺。在一个实施方案中，用于PD的联合疗法包括司来吉兰、雷沙吉兰、拉扎贝胺和卡罗沙宗中的一种或多种；金刚烷胺；左旋多巴+卡比多巴(SINEMET )、左旋多巴+控释卡比多巴 (SINEMET-CR )、左旋多巴+苄丝胼(MADOPAR )、左旋多巴+控释苄丝胼 (MAD0PAR-HBS)中的一种或多种；恩他卡朋和托卡朋中的一种或多种；和溴隐亭、卡麦角林、麦角乙脲、硫丙麦角林、累匹利洛、阿朴吗啡、sumanirole、罗替戈汀、他利克索、双氢麦隐亭和普拉克索中的一种或多种，用于治疗需要PD治疗的患者。可以通过口服、局部、皮下、肌内或静脉内施用本发明的疗法和联合疗法。本发明进一步涉及用于治疗患有帕金森病的患者的药盒。这类药盒包括治疗有效剂量的用于治疗或至少部分缓解帕金森病症状的活性剂(例如左旋多巴+卡比多巴 (S1NEMET )、左旋多巴+控释卡比多巴(S1NEMET-CR )、左旋多巴+苄丝胼 (MADOPR )、左旋多巴+控释苄丝胼(MAD0PAR-HBS)、溴隐亭、硫丙麦角林、累匹利洛、 普拉克索、麦角乙脲、卡麦角林、阿朴吗啡、sumanirole、罗替戈汀、他利克索、双氢麦隐亭、 恩他卡朋、托卡朋、金刚烷胺)和safinamide (或safinamide衍生物)或ΜΑ0-Β抑制剂如司来吉兰、雷沙吉兰、拉扎贝胺或卡罗沙宗，它们可以在同一包装或单独的包装中；及其使用说明书。本发明还包括药物组合物，它包括有效治疗帕金森病量的safinamide、 safinamide衍生物或MAO-B抑制剂和帕金森病活性剂。发明详述现在更具体地描述本发明的特征和其它具体内容且在权利要求中指定。可以理解本文所述具体实施方案作为解释目的给出而非作为对本发明的限定。可以在不脱离本发明范围的情况下将本发明的基本特征用于不同实施方案中。Safinamide,即⑴-⑶_2_[ [p-[ (m_氟苄基)氧基]-苄基]氨基]丙酰胺 (NW-1015、FCE^743或PNU151774E)，为α-氨基酰胺，它是具有有利药理和安全特性的化学类型的化合物。据信Mfinamide及其类似物或衍生物是通过各种机制潜在发挥生物活性的多机制药物，包括钠和钙通道阻断和多巴胺重摄取抑制(Fariello等， J. Pharmacol. Exp. Ther. , 285 :397-403,1998 ；Salvati 等，J. Pharmacol. Exp. Ther. , 288 1151-1159，1999 ；美国专利 US 5, 236, 957 ；US 5，391，577、US 5，502，079、US 5,502,658、 US5, 945，454、US 6，306，903 ；和 PCT 公开 WO 90/14334、WO 97/05102、W099/35125。 Safinamide 还是 ΜΑ0-Β 活性的有效可逆抑制剂(StrolinBenedetti 等，J. Pharm. Pharmacol. ,46 =814-819,1994)。已经证实Safinamide为抗惊厥药和神经保护剂且它作为口服途径的抗惊厥药和抗帕金森病药正处于临床研发中。其它N-取代的α -氨基甲酰胺衍生物具有有利的药理学特性，例如，治疗和预防
9如冠状动脉疾病和动脉粥样硬化这类疾病；此外，它们可用于治疗炎性疾病如类风湿性关节炎。英国专利No. 1140748。其它取代的氨基酸衍生物已知作为脑啡肽酶抑制剂、止痛药和降血压药。EP-A-0038758。其它取代的甘氨酸和丙氨酸衍生物公开在美国专利US4，049, 663 中。该文件中的化合物具有作为口服止痛药的效用。某些N-苯基烷基取代的α-氨基甲酰胺衍生物、包括safinamide被描述为具有与抗癫痫药、抗帕金森病药、神经保护药、抗抑郁药、解痉药和/或催眠药相同的活性。例如，参见美国专利 US 5, 236, 957 ；US 5, 391, 577 ；US 5，502，079 ；和 PCT 公开 WO 90/14334。因此，策划了这类N-苯基烷基取代的α -氨基甲酰胺化合物、例如safinamide衍生物在本发明方法和组合物中的应用。Safinamide衍生物包括由式I所述的那些化合物
权利要求
1.治疗帕金森病的方法，包括向有需要的患者施用包括safinamidhsafinamide衍生物或MAO-B抑制剂的第一种组合物和包括至少一种帕金森病活性剂的第二种组合物，其量可有效治疗所述患者的所述帕金森病。
2.权利要求1的方法，其中第一种组合物为safinamide。
3.权利要求1的方法，其中第一种组合物为safinamide衍生物。
4.权利要求3的方法，其中所述safinamide衍生物选自⑶_2_(4_苄氧基-苄氨基)_丙酰胺；2-[4-(3_氯-苄氧基)-苯乙基]-氨基-乙酰胺；2-114-(3-氯-苄氧基)-苄基]-甲氨基}-乙酰胺；2-(4-(3-氯-苄氧基)_苄氨基)_乙酰胺； (S) - (+) -2- [4- (2-氟-苄氧基)-苄氨基]-丙酰胺；(S) - (+) -2- [4- (4-氟-苄氧基)-苄氨基]-丙酰胺；(S) - (+) -2- [4- (3-氯-苄氧基)-苄氨基]-丙酰胺；(R) - (-) -2- [4- (3-氯-苄氧基)-苄氨基]-3-羟基-丙酰胺；(S) - (+) -2- {4- [2- (3-氟苯基)-乙基]-氧基苄基}-氨基-丙酰胺；244-(3-氟-苄氧基)_苄氨基]-2_甲基-丙酰胺；和244-(3-溴-苄氧基)_苄氨基]-2-甲基-丙酰胺。
5.权利要求1的方法，其中第一种组合物为MAO-B抑制剂。
6.权利要求5的方法，其中第一种组合物选自司来吉兰、雷沙吉兰、拉扎贝胺和卡罗沙
7.权利要求1的方法，其中所述第二种组合物包括至少一种帕金森病活性剂。
8.权利要求1的方法，其中所述第二种组合物包括至少两种帕金森病活性剂。
9.权利要求1的方法，其中所述第二种组合物包括至少三种帕金森病活性剂。
10.权利要求1的方法，其中所述第二种组合物包括至少四种帕金森病活性剂。
11.权利要求1的方法，其中所述第二种组合物包括至少一种多巴胺激动剂。
12.权利要求11的方法，其中所述至少一种多巴胺激动剂选自溴隐亭、卡麦角林、麦角乙脲、硫丙麦角林、累匹利洛、阿朴吗啡、sumanirole、罗替戈汀、他利克索、双氢麦隐亭和普拉克索。
13.权利要求1的方法，其中所述第二种组合物包括左旋多巴/PDI。
14.权利要求13的方法，其中所述左旋多巴/PDI选自左旋多巴+卡比多巴 (SINEMET )、左旋多巴+控释卡比多巴(SINEMET-CR )、左旋多巴+苄丝胼 (MADOPAR )、左旋多巴+控释苄丝胼(MADOPAR-HBS)。
15.权利要求1的方法，其中所述第二种组合物进一步包括儿茶酚-0-甲基转移酶抑制剂。
16.权利要求15的方法，其中所述儿茶酚-0-甲基转移酶抑制剂为托卡朋或恩他卡朋。
17.权利要求1的方法，其中所述第二种组合物进一步包括金刚烷胺。
18.权利要求1的方法，其中所述第一种组合物的量和所述第二种组合物的量可有效减轻症状且能够观察到症状减轻。
19.治疗帕金森病的方法，包括向有需要的患者施用药物组合物，该药物组合物包括 safinamide和一种或多种帕金森病活性剂，其量可有效治疗所述患者的所述帕金森病。
20.权利要求19的方法，其中所述safinamide和所述一种或多种帕金森病活性剂的量可有效减轻症状且能够观察到症状减轻。
21.治疗帕金森病的方法，包括向有需要的患者施用药物组合物，该药物组合物包括 safinamide衍生物和一种或多种帕金森病活性剂，其量可有效治疗所述患者的所述帕金森病。
22.权利要求21的方法，其中所述safinamide衍生物和所述一种或多种帕金森病活性剂的量可有效减轻症状且能够观察到症状减轻。
23.治疗帕金森病的方法，包括向有需要的患者施用药物组合物，该药物组合物包括 MAO-B抑制剂和一种或多种帕金森病活性剂，其量可有效治疗所述患者的所述帕金森病。
24.权利要求23的方法，其中所述MAO-B抑制剂和所述一种或多种帕金森病活性剂的量可有效减轻症状且能够观察到症状减轻。
25.权利要求19-24中任意一项的方法，其中所述一种或多种帕金森病包括多巴胺激动剂。
26.权利要求25的方法，其中所述多巴胺激动剂选自溴隐亭、硫丙麦角林、累匹利洛、 普拉克索、麦角乙脲、卡麦角林、阿朴吗啡、sumanirole、罗替戈汀、他利克索和双氢麦隐亭。
27.权利要求19-24中任意一项的方法，其中所述一种或多种帕金森病活性剂包括左旋多巴/PDI。
28.权利要求19-24中任意一项的方法，其中所述一种或多种帕金森病活性剂进一步包括儿茶酚-ο-甲基转移酶抑制剂。
29.权利要求19-24中任意一项的方法，其中所述一种或多种帕金森病活性剂进一步包括金刚烷胺。
30.治疗帕金森病的联合疗法，包括对患有帕金森病的对象施用包括safinamide、 safinamide衍生物或MAO-B抑制剂的第一种组合物和包括至少一种帕金森病活性剂的第二种组合物，使得所述帕金森病得到治疗或至少部分缓解。
31.权利要求30的联合疗法，其中第一种组合物为safinamide。
32.权利要求30的联合疗法，其中第一种组合物为safinamide衍生物。
33.权利要求30的联合疗法，其中第一种组合物为MAO-B抑制剂。
34.权利要求33的联合疗法，其中第一种组合物选自司来吉兰、雷沙吉兰、拉扎贝胺和卡罗沙宗。
35.权利要求30的联合疗法，其中所述第二种组合物包括至少两种帕金森病活性剂。
36.权利要求30的联合疗法，其中所述第二种组合物包括至少三种帕金森病活性剂。
37.权利要求30的联合疗法，其中所述第二种组合物包括至少四种帕金森病活性剂。
38.权利要求30的联合疗法，其中所述第二种组合物包括至少一种多巴胺激动剂。
39.权利要求38的联合疗法，其中所述至少一种多巴胺激动剂选自溴隐亭、卡麦角林、 麦角乙脲、硫丙麦角林、累匹利洛、阿朴吗啡、sumanirole、罗替戈汀、他利克索、双氢麦隐亭和普拉克索。
40.权利要求30的联合疗法，其中所述第二种组合物包括左旋多巴/PDI。
41.权利要求30的联合疗法，其中所述第二种组合物进一步包括儿茶酚-0-甲基转移酶抑制剂。
42.权利要求30的联合疗法，其中所述第二种组合物进一步包括金刚烷胺。
43.权利要求30的联合疗法，其中所述第一种组合物的量和所述第二种组合物的量可有效减轻症状且能够观察到症状减轻。
44.权利要求31的联合疗法，其中所述safinamide以约0. 5-10mg/kg/天的剂量施用。
45.权利要求31的联合疗法，其中所述safinamide以约lmg/kg/天的剂量施用。
46.用于治疗患有帕金森病的患者的药盒，包括在同一或单独包装中的治疗有效剂量的第一种组合物和第二种组合物及其使用说明书，其中第一种组合物包括safinamide、 safinamide衍生物或MAO-B抑制剂，且第二种组合物包括至少一种帕金森病活性剂，用于治疗或至少部分缓解帕金森病症状。
47.权利要求46的药盒，其中所述用于治疗帕金森病的第二种组合物包括多巴胺激动剂、左旋多巴/PDI、儿茶酚-0-甲基转移酶抑制剂和金刚烷胺中的至少一种。
48.药物组合物，包括治疗帕金森病有效量的safinamide和一种或多种帕金森病活性剂，其用量可有效治疗所述患者的所述帕金森病。
49.药物组合物，包括治疗帕金森病有效量的safinamide衍生物和一种或多种帕金森病活性剂，其用量可有效治疗所述患者的所述帕金森病。
50.药物组合物，包括治疗帕金森病有效量的MAO-B抑制剂和一种或多种帕金森病活性剂，其用量可有效治疗所述患者的所述帕金森病。
51.权利要求48-50中任意一项的药物组合物，其中所述一种或多种帕金森病活性剂包括多巴胺激动剂、左旋多巴/PDI、儿茶酚-0-甲基转移酶抑制剂和金刚烷胺中的至少一种。
52.权利要求48-50中任意一项的药物组合物，其中一种或多种帕金森病活性剂包括治疗帕金森病有效量的多巴胺激动剂。
53.权利要求48-50中任意一项的药物组合物，其中一种或多种帕金森病活性剂包括治疗帕金森病有效量的左旋多巴/PDI。
54.权利要求48-50中任意一项的药物组合物，其中一种或多种帕金森病活性剂包括治疗帕金森病有效量的左旋多巴/PDI和儿茶酚-0-甲基转移酶抑制剂。
55.权利要求48-50中任意一项的药物组合物，其中一种或多种帕金森病活性剂包括治疗帕金森病有效量的左旋多巴/PDI、儿茶酚-0-甲基转移酶抑制剂和多巴胺激动剂。
56.权利要求48-50中任意一项的药物组合物，其中一种或多种帕金森病活性剂包括治疗帕金森病有效量的左旋多巴/PDI、儿茶酚-0-甲基转移酶抑制剂、多巴胺激动剂和金刚烷胺。
全文摘要
本发明描述了safinamide、safinamide衍生物和MAO-B抑制剂在新类型帕金森病治疗中的新用途。更具体的说，本发明涉及通过施用safinamide、safinamide衍生物或MAO-B抑制剂与其它帕金森病活性剂或疗法如左旋多巴/PDI或多巴胺激动剂的组合来治疗帕金森病的方法。
文档编号A61P25/16GK102274517SQ20111027187
公开日2011年12月14日 申请日期2004年4月8日 优先权日2003年4月11日
发明者C·卡塔内奥, F·鲁杰罗, L·贝纳蒂, P·萨尔瓦蒂 申请人:纽朗制药公司