与帕金森病治疗相关的副作用的治疗的制作方法
【专利说明】与帕金森病治疗相关的副作用的治疗 发明领域
[0001] 本发明总地涉及将具有5-HUP/或5-HTlb受体激动剂活性的药物给药于需 要的患者，用于预防、减轻和/或治疗与提高多巴胺受体活性的药物相关的运动失常副 作用或运动障碍，所述药物包括多巴胺激动剂和部分激动剂，不管是直接作用或是间接 作用，以及多巴胺前体，如左旋多巴（L-D0PA)。特别地，本发明涉及通过给药艾托拉嗪 (eltoprazine)，单独或结合其他化合物，预防和治疗L-D0PA-诱发的运动障碍（LID)，以及 涉及预防和治疗帕金森病。
[0002] 发明背景
[0003] 帕金森病是一种慢性、渐进性、运动功能减退的神经变性疾病，其特征在于受损 的自主运动（参见，Dale和Federman(编辑），WebMDScientificAmericanMedicine， NY:WebMDCorporation，第 11 章，第 15 节，ρρ· 1-21，2001;Lang和Lozano,NEnglJMed， 339:1044,1998;以及Lang和Lozano,NEnglJMed，339:1130,1998)。帕金森病至少作为 中脑黑质中的多巴胺-生产神经元死亡的结果。多巴胺是神经递质或化学信使，将信号传 送至大脑控制运动开始和协调的部位。大脑中多巴胺的丢失与多种原发症状相关，包括，例 如，手、手臂、腿、颚和脸的颤动；四肢和躯干的僵化或强直；运动徐缓或运动缓慢；运动障 碍；和姿势不稳定或受损的平衡和协调。该疾病还与痴呆、睡眠障碍和认知混乱相关。
[0004]帕金森病仅在美国就折磨超过一百万的人（Lang和Lozano,上文，1998)，每年诊 断大约50, 000个新病例。通常是中年后期的疾病，一般发作在约60岁出现。然而，约百分 之五的患者具有早期发作疾病，并且症状开始时小于40岁。
[0005] 最多报道的用于ro的治疗策略聚焦于通过药物、外科手术和物理治疗中的一种 或多种的症状控制。报道了多巴胺前体L-D0PA(L-3, 4-二羟基苯丙氨酸；左旋多巴）的 给药作为最有效的且最常用的ro治疗，因为其比多巴胺激动剂更有效地逆转了与ro相关 的运动缺陷(Goodman&Gillman>sThePharmacolgoicalBasisofTherapeutics,第 11 版，L.Brunton编辑，TheMcGrawHillCompany，2006)。不幸地，L-D0PA可能引起使人虚 弱的副作用（LeWitt和NyholmNeurology，62:S9-S16,2004)，包括严重的恶心、呕吐和精 神病。此外，随着延长的使用，患者常常经受其他副作用，如许多患者中的运动障碍或异常 的、过度运动，这可能干扰了 的控制（参见，例如，BaldessariniRJ.，Am.J.Psychiatry， 137:1163-72(1980);Samii等，Lancet，363(9423):1783-93(2004))〇
[0006] 报道了 5-羟色胺神经元在L-D0PA-诱发的运动障碍（LID)中起着作用，并且特别 是，认为涉及 5-HUP5-HTlb受体（参见，例如，Carta等，Brain，130(7) :1819-33(2007); 和美国公开申请2007/0249621)。报道了在大鼠中，5-HUP5-HTlb受体的激活，分开地， 或组合地，降低了LID(Carta等，2007)。在特定的低剂量一起给药时，5-HUP5-HT^受 体激动剂开始阻断大鼠中的LID(Carta等，2007)。Merz等的TO2010/063486、Bjorklund 等的W0 2009/156380 ;Wolf等的美国专利公开2007/0249621 ;Wolf等的美国专利公开 2010/0179171 ;和Valastro等的欧洲专利申请No. 2193794涉及使用艾托拉嗪治疗大鼠中 的LID〇
[0007] Sijbesma(Sijbesma，Η·等，EuropeanJournalofPharmacology, 187(2) :209-223, (1990))报道的艾托拉嗪的结合谱显示出化合物是选择性的5-肌1配体 (对于5-Η?\以外的所有受体是选择性的）并且在许多方面中与5-羟色胺相似，除了对 5_HTld受体的亲和性较低。该文献报道了艾托拉嗪作为混合的5-HTla/5-HTlb受体激动剂， 对于这些受体中的每一种都具有大致等效的亲和性（Schipper等，DrugMetabolDrug Interact，8(l-2) :85-114, (1990))。艾托拉嗪对多巴胺受体不具有相关的亲和性。在 5-HT受体中，5-HTlb受体作为自身受体位于轴突末端上，并且负责抑制神经递质释放，然而 它还作为异体受体在突触后位于非5-羟色胺能神经元的轴突和末端上，抑制它们的活性 (Clark和Neumaier，PsychopharmacolBui，35 (4):170-85，（2001))〇
[0008] 对研发非入侵性治疗存在需求，所述治疗可以有效地预防、减轻、控制和治疗与ro 的药物治疗相关的运动失常副作用或运动障碍。对预防、减轻和治疗L-D0PA诱发的运动障 碍（LID)以及预防、减轻和治疗帕金森病（PD)存在需求。特别地，对研发靶向5-羟色胺受 体（包括5-HUP5-HTlb受体）的策略存在需求，结合或分开地靶向，用于预防、减轻和治 疗与帕金森病治疗相关的运动障碍，如L-D0PA诱发的运动障碍。还对研发用于控制帕金森 病的症状和其他运动障碍的治疗策略以及用于治疗这些症状的有效药物化合物和剂量存 在需求。此外，对最大化用于帕金森病的现有药物的功效并且降低其副作用的特定治疗方 案存在需求。
[0009] 发明概述
[0010] 本发明涉及除了预防、减轻和/或治疗ro以外，预防、减轻和/或治疗ro患者（优 选人）的与多巴胺相关药物相关的运动失常或运动障碍副作用。发明人已经确定了特定剂 量的艾托拉嗪在降低人患者的LID中是有效的，尤其是将艾托拉嗪以5mg/天和7. 5mg/天 的剂量给药于帕金森患者时。艾托拉嗪给药没有影响左旋多巴治疗的功效，并且没有与任 何严重的不良事件相关。
[0011] 本发明包括的多巴胺相关药物包括提高多巴胺受体活性的药物，包括多巴胺激动 剂和部分激动剂，不管是直接作用或间接作用，以及多巴胺前体，如L-D0PA。在优选的实 施方案中，本发明包括预防、减轻和/或治疗运动失常副作用，包括但不限于与帕金森患者 的L-D0PA治疗相关的运动障碍（L-D0PA-诱发的运动障碍，LID)。本发明的方法包括将 治疗剂量的在5-Η^Ρ5-HTlb受体都具有激动剂活性的化合物（艾托拉嗪或巴托拉嗪 (batoprazine)作为非限制性实例）给药于需要的患者，或给药两种分开的具有激动剂活 性的化合物，一种靶向5-HTla受体，而另一种化合物靶向5-HTlb受体。本发明的方法还包括 预防、减轻和/或治疗需要的患者的ro。
[0012] 本发明包括许多可能的给药和剂量方案，所述给药策略包括，但不限于，在L-D0PA 或其他多巴胺-相关药物给药开始之前或之后给药5-HTla/lb受体激动剂或部分激动剂，以 及在运动失常副作用发展之前或之后给药5-HTla/lb受体激动剂或部分激动剂。剂量策略 包括治疗和亚治疗剂量的L-D0PA或其他多巴胺-相关药物。在特定的实施方案中，本发明 包括在给药5-HTla/lb受体激动剂或部分激动剂后减少L-D0PA或其他多巴胺-相关药物的 剂量。在其中将艾托拉嗪用作5-HTla/lb受体激动剂的情况中，日剂量的非限制性实例包括 2. 5mg、5.Omg、7. 5mg和10mg，作为本发明范围内的实施方案。在人中，特别优选的艾托拉嗪 剂量为5mg/天和7. 5mg/天。给药时间表可以改变，以获得治疗本文中所述障碍或症状的 治疗有效化合物浓度。例如，在一些实施方案中，化合物可以每天给药一次、每天两次、每天 三次、每天4次、每天5次、每天7次或每天10次。
[0013] 本文中所述的发明还包括包含以下一种或多种的药盒：在5-HUP5-HTlb受体都 具有激动剂活性的化合物，或两种分开的具有激动剂活性的化合物，一种靶向5-HTla受体， 而另一种靶向5-HTlb受体，其他化合物，L-D0PA或其他多巴胺-相关药物，以及给药说明。 这样的药盒的非限制实例包括包含艾托拉嗪的药盒，和包含艾托拉嗪、L-D0PA、DDC1抑制剂 和/或C0MT抑制剂以及任选本文中所述的任何其他化合物的药盒，加上给药说明。
[0014] 附图简沐
[0015] 图1 :显示了艾托拉嗪在治疗左旋多巴诱发的运动障碍患者（每个实验方案群） 中的功效，使用临床运动障碍等级量表（CDRS)测量。
[0016] 图2:显示了艾托拉嗪给药后，似帕金森病症状的一元化帕金森病等级量 表-III(UPDRS-III)中不存在显著变化，表明艾托拉嗪没有不利地干扰帕金森患者中的左 旋多巴功效。
[0017] 详述
[0018] 本发明包括除了预防、减轻和/或治疗ro，预防、减轻和/或治疗ro患者中与多巴 胺-相关药物相关的运动失常副作用，包括但不限于运动障碍或其他运动失常副作用或运 动障碍。本发明的方法包括将治疗剂量的在5-HUP5-HT^受体都具有激动剂活性的化合 物给药于需要的患者，或给药两种分开的具有激动剂活性的化合物，一种靶向5-HTla受体， 而另一种化合物靶向5-HTlb受体。任选结合靶向5-HT13和5-HTlb受体，本发明包括将靶向 相同、相似或不同的药物途径的化合物给药于需要的患者，所述化合物为在治疗L-D0PA诱 发的运动障碍（LID)或与多巴胺-相关药物相关的其他运动障碍或运动失常副作用中有用 的化合物，在治疗ro中有用的化合物，或在治疗LID或与多巴胺-相关药物相关的其他运 动障碍或运动失常副作用和ro中有用的化合物。这些其他的化合物也可以是有用的，使得 降低治疗ro需要的L-D0PA或其他多巴胺-相关药物的有效剂量。在其他实施方案中，除 了靶向相同、相似或不同药物途径的化合物，本发明包括将L-D0PA给药于需要的患者，所 述化合物为在治疗L-D0PA诱发的运动障碍（LID)中有用的化合物，在治疗中有用的化 合物，或在治疗LID或与多巴胺-相关药物的其他运动障碍或运动失常副作用和ro中都有 用的化合物。
[0019] 本发明包括的多巴胺相关药物包括提高多巴胺受体活性的药物，包括多巴胺激动 剂和部分激动剂，不管是直接作用或间接作用，以及多巴胺前体，如L-D0PA。在优选的实施 方案中，多巴胺相关药物治疗是L-D0PA治疗。
[0020] 在其他实施方案中，多巴胺相关药物可以是多巴胺受体激动剂，包括，但不限于 溴麦角隐亭（bromocriptine)、培高利特（pergolide)、卡麦角林（cabergoline)、阿朴 吗啡（apomorphine)和lisuride，或非麦角灵多巴胺激动剂，包括但不限于罗匹尼罗 (ropinirole)或普拉克索（pramipexole)〇
[0021] 还是在其他实施方案中，本发明的方法包括预防、减轻和/或治疗本文中所述的 与多巴胺相关药物治疗组合相关的任一种运动失常副作用，所述多巴胺相关药物治疗组合 如多巴胺前体的组合、多巴胺激动剂或部分激动剂的组合以及一种或多种多巴胺前体和一 种或多种多巴胺激动剂或部分激动剂的组合。
[0022] 多巴胺前体，如L-D0PA，常常与D0PA脱羧酶抑制剂（DDCI)(也称为芳香族L-氨基 酸脱羧酶抑制剂（AAADI)) -同给药。本发明包括的这样的化合物的非限制性实例包括苄 丝餅（美多巴、Prolopa、Modopar、Madopark、Neodopasol^PIEC-Doparyl); +K#e(+K 多巴制剂、信尼麦、pacopa、Atamet)和甲基多巴（Aldomet、Aldoril、愛道美和Dopegyt)。
[0023] 除了DDCI，L-D0PA或其他多巴胺前体也常常与抑制儿茶酚-0-甲基转移酶（C0MT 抑制剂）作用的化合物一起给药。本发明包括的C0MT抑制剂的非限制性实例是恩他卡朋、 托卡朋和硝替卡朋。
[0024] 因此，本发明的方法包括预防、减轻和/或治疗本文中所述的与L-D0PA治疗 或使用另一种多巴胺-相关药物的治疗、L-D0PA治疗或其他多巴胺相关药物治疗结合 DDCI(AAADI)治疗、L-D0PA治疗或其他多巴胺相关药物治疗结合C0MT抑制剂以及L-D0PA 治疗或其他多巴胺相关药物治疗结合DDCI(AAADAI)治疗和C0MT抑制剂相关的任一种运动 失常副作用。
[0025] 在一个实施方案中，本发明的方法包括预防