用于预防或治疗帕金森病的(+)-3-羟基吗啡喃的口服可生物利用前药的制作方法

专利名称：：用于预防或治疗帕金森病的(+)-3-羟基吗啡喃的口服可生物利用前药的制作方法用于预防或治疗帕金森病的(+)-3-羟基吗啡喃的口服可生物利用前药发明领域本发明涉及(+)-3-羟基吗啡喃的口服可生物利用的新型前药，它有效地用作帕金森病的神经保护剂。
背景技术：
：世界上约有1亿人患帕金森病(PD)，单美国就有80万人患此病。帕金森病是神经元慢性进行性退化的结果，其原因还未完全阐明。虽然帕金森病的主要原因还未知，但是其特征是黑质(SN)的多巴胺能神经元的退化。黑质是低位脑或脑干的一部分，它帮助控制随意运动。据信，由这些神经元的损失引起的大脑中多巴胺的缺乏造成可观察到的疾病症状。临床上，它的主要症状表现为休息性震颤、僵硬、运动徐缓和体位不稳的形式。左旋多巴、多巴胺激动剂(诸如罗替高汀)、普拉克索、溴隐亭、罗匹尼罗、卡麦角林、培高利特、阿扑吗啡和利舒脲、抗胆碱药、NMDA拮抗剂、(3-阻断剂以及MAO-B抑制剂司来吉兰和COMT抑制剂恩他卡朋用作缓解运动症状的药物。这些药剂中的大多数干预多巴胺和/或胆碱信号级联并由此针对症状影响帕金森典型运动障碍。在目前的帕金森病疗法中，治疗在主要症状出现后开始。通常，如果检测到四种主要症状(运动徐缓、休息性震颤、僵硬和体位不稳)中的至少两种并且对L-多巴有反应，那么认为帕金森病是临床上明显的(Hughes，JNeurolNeurosurgPsychiatry55，1992,181)。不幸地是，帕金森患者的运动功能障碍仅在约70-80。/。的黑质(SN)多巴胺能神经元被不可恢复地破坏后才变得明显(Becker等人，JNeurol249，2002,Suppl3:111,40;Homykiewicz,EncyclopaediaofLifeScience2001，1)。那时，具有持续效果的治疗的可能非常小。因此，希望尽可能早地开始治疗。目前的临床观察以及解剖学和遗传学上的研究表明，帕金森患者的早期诊断和高风险患者的鉴别是可能的。鉴于此，就有机会在更多神经元尚且存在时，而不是在帕金森病的几种主要运动症状出现时影响疾病的过程，由此就有机会保护更多数量的神经元。可以预期的是，在早期给药有效的神经保护剂会显著延迟疾病的发展过程治疗开始得越早，长期持续地预防降低生活质量的症状发作的机会就越高。因此，需要这样的治疗方法，所述方法不仅影响多巴胺能性传递和在晚期减轻帕金森病的症状，而且在帕金森病早期(很大程度上无运动症状)逆转、预防或至少明显地延迟多巴胺能神经元消灭(Dawson,NatureNeuroscienceSupplement5，2002，1058)。(+)-3-羟基吗啡喃((+)-3-HM)及其衍生物已在帕金森病的l-甲基-4-苯基-1,2，3，6-四氢吡啶(旨1)模型中显示出神经保护性质。在该动物模型中，每日注射(+)-3-HM或其类似物显示，黑质致密部中的多巴胺(DA)神经元得到保护并且纹状体中的DA水平得以恢复(美国专利公布2005-0256147Al;国际专利公布WO2005/110412;Zhang等人，FASEBJ.2006Dec.20(14):2496-2511;Zhang等人，FASEBJ.2005Mar.19(3):395陽397;和Kim等人LifeScience72(2003)1883-1895)。然而，(+)-3-HM及其衍生物仅仅在将其腹膜内或由静脉内给药时才是有效的。本发明涉及提供(+)-3-羟基吗啡喃的新型前药，当它们口服递送时有效地用作帕金森病的神经保护剂。发明概述本发明的主要目的是提供有效地用作帕金森病的神经保护剂的式(I)的(+)-3-羟基吗啡喃化合物的新型前药或其药学上可接受的盐。本发明的另一个目的是提供制备本发明的化合物的方法。本发明的另一个目的是提供用于治疗或预防帕金森病的药物组合物，其包含作为活性成分的本发明的化合物。附图简要说明由以下本发明的说明结合以下的附图，本发明的以上目的和其它目的以及特征会变得明了，所述附图分别显示图1说明实施例2的化合物在小鼠中的药物代谢分布；和图2说明腹膜内注射(+)-3-HM和口服给药实施例2的化合物对MPTP诱导的帕金森病动物模型的效力。根据本发明的一个方面，提供式(I)的化合物或其药学上可接受的盐以及它们的制备方法其中，A是直接键或氧；R!选自氢、-c(o)ocwo垸基、取代的-c(o)oCwo烷基、-<:(0)0<:1-4垸基-Ar和取代的-C(O)OCw烷基-Ar，其中Ar选自苯基、萘基、呋喃基、吡啶基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、咪唑基、咪唑垸基、苯并呋喃基、吲哚基、噻唑垸基、异噁唑基、噁二唑基、噻二唑基、吗啉基、哌啶基、哌嗪基、吡咯基和嘧啶基，所有这些基团任选地被一个或多个Z基取代，其中Z独立地选自Cw烷基、Cw烷氧基、-(CH2)mC(0)OR3、C(0)NR3R4、國CN、-(CH2)nOH、-N02、F、Cl、Br、I、-NR3R4和NHC(0)R3，其中m是0-4，n是0-4，Ro是氢、dv烷基或取代的Q.6烷基，R4逸自Cl6院基、取代的C^6垸基、-CH2Ai^BAr，其中Ar如上定义；并且R2选自Cwo烷基、取代的Cwo垸基、Cwo碳环、取代的Cw。碳环、(CH2V苯基和取代的(CH2)n-苯基，其中n是0-4。本发明的一个实施方案是提供式(Ia)的化合物或其药学上可接受的盐发明详述VY、r2HH&(Ia)其中&和R2的意义与以上定义的相同。本发明的另一个实施方案是提供式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐HHO(Ib)其中R,和R2的意义与以上定义的相同。优选的式(I)的化合物是那些化合物，其中&是氢、-C(O)OdV烷基-Ar或取代的-C(O)OCw垸基-Ar，其中Ar是苯基或萘基，它们二者任选地被一个或多个Z基取代，其中Z独立地选自Cm綜基、Cu4烷氧基、-(CH2)mC(0)OR3、C(0)NR3R4、-CN、-(CH2)nOH、-N02、F、Cl、Br、I、-NR3R4和NHC(0)R3，其中m是0-4，n是0-4，113是氢、d-s烷基或取代的烷基，R4选自cl6垸基、取代的Cw烷基、-CH2Ai^BAr，其中Ar如上定义；并且R2选自Cw。烷基、取代的Cwo烷基、Cwo碳环、取代的(:3.10碳环、(CH2)n-苯基和取代的(CH2)n-苯基，其中Il是0-4。如本文中使用的，术语"烷基"指直链或支链饱和烃基。本文所用的"垸基"的例子包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基和己基。如本文中使用的，术语"取代的烷基"指直链或支链饱和烃基，其任选地被一个或多个选自任选地具有1-3个氟取代基的d.3垸基、C2.3烯基、C2.3炔基、任选地具有1-3个氟取代基的Cw垸氧基的取代基取代。如本文中使用的，术语"碳环"指由3-7个碳原子组成的非芳族环状烃基或稠合双环烃基，该稠合双环中各环指由3-7个碳原子组成的非芳族环状烃基。5-7元环可以在环结构中包含双键。示例性的"碳环"基包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基和环庚基。示例性的"稠合双环"基包括但不限于十氢萘基。如本文中使用的，术语"取代的碳环"指由3-7个碳原子组成的非芳族环状烃基，其任选地被一个或多个选自任选地具有1-3个氟取代基的Cw垸基、C2.3烯基、Cw炔基、任选地具有1-3个氟取代基的d.2烷氧基、芳基和芳氧基的取代基取代。如本文中使用的，术语"芳基"指任选地取代的苯环或指可以通过稠合一个或多个任选的取代基获得的环体系。任选的取代基的例子包括取代的Cu3垸基、取代的Cw烯基、取代的C2.3炔基、杂芳基、杂环基、芳基、任选地具有1-3个氟取代基的烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、酰基、芳酰基、杂芳酰基、酰氧基和芳酰氧基。所述环或环体系可以任选地与任选地具有一个或多个取代基的芳环(包括苯环)、碳环或杂环稠合。"芳基"的例子包括但不限于苯基、萘基、四氢萘基、联苯基、茚满基、蒽基和菲基以及它们的取代的衍生物。如本文中使用的，术语"烷氧基"指基-ORa，其中Ra是如上定义的烷基。用于本发明的烷氧基的例子包括但不限于甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基和叔丁氧基。如本文中使用的，术语"芳垸氧基"指基-ORaRb，其中Ra是如上定义的烷基，Rb是如上定义的芳基。如本文中使用的，术语"芳氧基"指基-ORb，其中Rb是如上定义的芳基。应该理解，本发明还包括本发明化合物的药学上可接受的盐和酸加成盐，诸如盐酸盐，三氟乙酸、甲酸、柠檬酸、延胡索酸、延胡索酸一钠、对甲苯磺酸、硬脂酸、柠檬酸二钠、酒石酸、苹果酸、乳酸、琥珀酸或水杨酸的加成盐。本发明的化合物可以包含一个或多个不对称碳原子，并且可以外消旋形式和旋光形式存在。所有这些化合物和非对映异构体都包括在本发明的范围内。特别可用于本发明的化合物选自(+)-异丙基(吗啡喃-3-基氧)甲基碳酸酯；(+)_(吗啡喃_3-基氧)甲基丙基碳酸酯；(+)-环丙基甲基(吗啡喃-3-基氧)甲基碳酸酯；(+)-环戊基(吗啡喃-3-基氧)甲基碳酸酯；(+)-环己基(吗啡喃-3-基氧)甲基碳酸酯；(+)-环己基甲基(吗啡喃-3-基氧)甲基碳酸酯；(外庚_4_基(吗啡喃_3_基氧)甲基碳酸酯；(+)冲氢萘-2-基(吗啡喃-3-基氧)甲基碳酸酯；(+)冲氢萘-1-基(吗啡喃-3-基氧)甲基碳酸酯；(+)-环戊基甲基(吗啡喃-3-基氧)甲基碳酸酯TFA;(+)-环丁基甲基(吗啡喃-3-基氧)甲基碳酸酯TFA;(+)-2-乙基己基(吗啡喃-3-基氧)甲基碳酸酯TFA;(+)-丁基(吗啡喃-3-基氧)甲基碳酸酯TFA;(+)-异丁基(吗啡喃-3-基氧)甲基碳酸酯TFA;(+)-仲丁基(吗啡喃-3-基氧)甲基碳酸酯TFA;(+)-环庚基(吗啡喃-3-基氧)甲基碳酸酯TFA;(+)_(吗啡喃-3-基氧)甲基苯乙基碳酸酯TFA;(+)_(吗啡喃_3-基氧)甲基l-苯基丙-2-基碳酸酯TFA;(+)-乙基(吗啡喃-3-基氧)甲基碳酸酯TFA;(+)-甲基(吗啡喃-3-基氧)甲基碳酸酯TFA;(+)-环丁基(吗啡喃-3-基氧)甲基碳酸酯TFA;(+)-己基(吗啡喃-3-基氧)甲基碳酸酯TFA;(+)_(吗啡喃-3-基氧)甲基戊-2-基碳酸酯TFA;(+)-癸基(吗啡喃-3-基氧)甲基碳酸酯TFA;(+)-异丁酸(吗啡喃-3-基氧)甲酯；(+)-新戊酸(吗啡喃-3-基氧)甲酯；(+)-新戊酸(吗啡喃-3-基氧)甲酯TFA;(+)-3,3-二甲基丁酸(吗啡喃-3-基氧)甲酯TFA;(+)-己酸(吗啡喃-3-基氧)甲酯TFA;(+)-2-丙基戊酸(吗啡喃-3-基氧)甲酯TFA;(+)-2-乙基丁酸(吗啡喃-3-基氧)甲酯TFA;(+)-环己酸(吗啡喃-3-基氧)甲酯TFA;(+)-环戊酸(吗啡喃-3-基氧)甲酯TFA;(+)-2-乙基己酸(吗啡喃-3-基氧)甲酯TFA;(+)-丁酸(吗啡喃-3-基氧)甲酯TFA;(+>戊酸(吗啡喃-3-基氧)甲酯TFA;(+)-2-甲基丁酸(吗啡喃-3-基氧)甲酯TFA;(+)-环丙烷羧酸(吗啡喃-3-基氧)甲酯TFA;(+)-3-甲基丁酸(吗啡喃-3-基氧)甲酯TFA;(+)-2-苯基丁酸(吗啡喃-3-基氧)甲酯TFA;(+)-l-金刚烷羧斷吗啡喃-3-基氧)甲酯TFA;(+)-乙酸(吗啡喃-3-基氧)甲酯TFA;(+)-3-环己基丙酸(吗啡喃-3-基氧)甲酯TFA;(+)-3，5,5-三甲基己酸(吗啡喃-3-基氧)甲酯TFA;(+)-异丙基(吗啡喃-3-基氧)甲基碳酸酯TFA;(+)-异丙基(吗啡喃-3-基氧)甲基碳酸酯L-(+)-酒石酸；(+)-异丙基(吗啡喃-3-基氧)甲基碳酸酯HC1;(+)-异丙基(吗啡喃-3-基氧)甲基碳酸酯甲酸；(+)-异丙基(吗啡喃-3-基氧)甲基碳酸酯柠檬酸；(+)-异丙基(吗啡喃-3-基氧)甲基碳酸酯延胡索酸；(+)-异丙基(吗啡喃-3-基氧)甲基碳酸酯延胡索酸一钠;(+)-异丙基(吗啡喃-3-基氧)甲基碳酸酯4-甲基苯磺酸;(+)-异丙基(吗啡喃-3-基氧)甲基碳酸酯硬脂酸；(+)-异丙基(吗啡喃-3-基氧)甲基碳酸酯柠檬酸二钠；(+)-异丙基(吗啡喃-3-基氧)甲基碳酸酯L-(-)-苹果酸；(+)-异丙基(吗啡喃-3-基氧)甲基碳酸酯L-(+)-乳酸；(+)-异丙基(吗啡喃-3-基氧)甲基碳酸酯琥珀酸；(+)-异丙基(吗啡喃-3-基氧)甲基碳酸酯水杨酸；(+)-新戊酸(吗啡喃-3-基氧)甲酯琥珀酸；(+)-新戊酸(吗啡喃-3-基氧)甲酯HC1;(+:(+(+:(+(+:(+:(+:(+(+:(+(+(+:(+(+(+(+:(+(+:(+(+(+(+(+(+(+(+:(+:(+(+(+-新戊酸(吗啡喃-3-基氧)甲酯甲酸；新戊酸(吗啡喃-3-基氧)甲酯柠檬酸；-新戊酸(吗啡喃-3-基氧)甲酯延胡索酸；-新戊酸(吗啡喃-3-基氧)甲酯延胡索酸一钠；-新戊酸(吗啡喃-3-基氧)甲酯4-甲基苯磺酸;'-新戊酸(吗啡喃-3-基氧)甲酯硬脂酸；'-新戊酸(吗啡喃-3-基氧)甲酯柠檬酸二钠；新戊酸(吗啡喃-3-基氧)甲酯L-(+)-酒石酸；'-新戊酸(吗啡喃-3-基氧)甲酯L-(-)-苹果酸；-新戊酸(吗啡喃-3-基氧)甲酯L-(+)-乳酸；-新戊酸(吗啡喃-3-基氧)甲酯水杨酸；甲酯;:+)-新戊酸[AH节氧羰基)吗啡喃-3-基氧]甲酯；:+)-己酸[AK节氧羰基)吗啡喃-3-基氧]甲酯；:+)-2-丙基戊酸[AK节氧羰基)吗啡喃-3-基氧]甲酯；:+)-2-乙基丁酸[iV-(苄氧羰基)吗啡喃-3-基氧]甲酯；:+)-环己酸[AK节氧羰基)吗啡喃-3-基氧]甲酯；:+)-环戊酸[AK苄氧羰基)吗啡喃-3-基氧]甲酯；:+)-2-乙基己酸[AH苄氧羰基)吗啡喃-3-基氧]甲酯；:+)-丁酸[AK节氧羰基)吗啡喃-3-基氧]甲酯；:+)-戊酸[AK节氧羰基)吗啡喃-3-基氧]甲酯；:+)-2-甲基丁酸[AK苄氧羰基)吗啡喃-3-基氧]甲酯；:+)-环丙垸羧酸[AK节氧羰基)吗啡喃-3-基氧]甲酯；:+)-3-甲基丁酸[iV-(节氧羰基)吗啡喃-3-基氧]甲酯；:+)-2-苯基丁酸[AK节氧羰基)吗啡喃-3-基氧]甲酯；:+)-l-金刚烷羧酸[AK节氧羰基)吗啡喃-3-基氧]甲酯；和:+)-3，5，5-三甲基己酸[AK节氧羰基)吗啡喃-3-基氧]甲酯。式a)化合物的一般合成方法式(Ia)的化合物可以通过例如以下步骤来制备(i)使(+)-3-羟基吗啡喃((+)-3-HM)氢溴酸盐(l)与CbzCl在NaOH水溶液中反应，以提供式(2)的(+)-N-17-Cbz-3-羟基吗啡喃；(ii)在合适的碱诸如碳酸铯、或氢化钠、或DBU的存在下用碘甲基烷基碳酸酯(3)垸基化所得产物，以获得式(4)的垸基苯氧基甲基碳酸酯；最后(iii)使所得产物的N-17-Cbz基脱保护，以获得式(Ia)的化合物，如反应路线1中所示。反应路线l其中R2的意义与以上定义的相同。在制备式(Ia)的化合物中用作原料的碘甲基垸基碳酸酯衍生物(3)可以通过常规方法，例如通过在含有有机碱诸如吡啶或DMAP的无水乙醚中用醇处理氯甲酸氯甲基酯(5)来制备，以提供相应的氯甲基烷基碳酸酯(6)，使所得产物与碘化钠在适当的溶剂诸如丙酮或乙腈中反应，以提供相应的碘甲基垸基碳酸酯(3)(见RigelPharmaceuticals,Inc.,US2006/247287Al)，如反应路线2中所示。反应路线2oci、人ci(5)吡啶R2OH乙醚O、0<formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>反应路线3其中R2的意义与以上定义的相同。式(Ib)的化合物可以通过以下步骤来制备(i)使(+)-3-羟基吗啡喃氢溴酸盐(l)与CbzCl在NaOH水溶液中反应，以提供式(2)的(+)-N-17-Cbz-3-羟基吗啡喃；(ii)在合适的碱诸如碳酸铯、或氢化钠、或DBU的存在下用碘甲基酯(7)烷基化所得产物，以获得式(8)的苯氧基甲基酯；最后(iii)使所得产物的N-17-Cbz基脱保护以获得式(Ib)的化合物，如反应路线3中所示。反应路线4<formula>formulaseeoriginaldocumentpage18</formula>丽，八。人R2(9)(7)其中R2的意义与以上定义的相同。在制备式(Ib)的化合物中用作原料的碘甲基酯衍生物(7)可以通过在适当的溶剂诸如丙酮或乙腈中用碘化钠处理氯甲基酯(9)以提供相应的碘甲基酯(7)来制备，如反应路线4中所示(见Bristol-MyersSquibbCompany,US5470845A1)。或者，式(Ib)的化合物的制备可以用反应路线5来说明，其中R2的意义与以上定义的相同。在合适的溶剂诸如HMPA中用碱诸如氢化钠使式(2)的化合物脱质子，然后用氯甲基，甲基硫醚垸基化，以提供甲硫基甲基醚(9)。用氯化剂诸如磺酰氯处理式(9)的化合物提供式(10)的氯甲基醚，然后，将其在合适的碱诸如碳酸铯的存在下用羧酸处理，以提供式(8)的苯氧基甲基酯。最后，在氢气气氛下使用碳载钯使所得产物的N-17-Cbz基脱保护，获得式(Ib)的化合物。反应路线5(10)(8)(，b)形成这些化合物的盐形式可以如反应路线6中所示来达到。因此，Cbz-保护的结构(4)的化合物可以在IPA中在Pd/C上进行氢化。反应混合物可以经硅藻土过滤。可以向IPA溶液中加入特定的酸，例如L-(+)-酒石酸(11)。在彻底混合这些成分后(例如，通过在40'C搅拌30分钟)，可以将IPA替换成EtOAc以便得到更佳的固态性状。然后可以过滤该固体并用EtOAc洗涤以得到具有最小限度杂质的原料药诸如(la')。反应路线6式(I)的化合物可以含有碱性的官能团，因此，通过用合适的酸处理，能形成药学上可接受的酸加成盐。合适的酸包括药学上可接受的无机酸和药学上可接受的有机酸。代表性的药学上可接受的酸加成盐包括盐酸盐、氢溴酸盐、硝酸盐、甲基硝酸盐(methylnitrate)、硫酸盐、硫酸氢盐、氨基磺酸盐、磷酸盐、乙酸盐、羟基乙酸盐、苯乙酸盐、丙酸盐、丁酸盐、异丁酸盐、戊酸盐、马来酸盐、羟基马来酸盐、丙烯酸盐、延胡索酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、水杨酸盐、对氨基水杨酸盐、乙醇酸盐、乳酸盐、庚酸盐、邻苯二甲酸盐、草酸盐、琥珀酸盐、苯甲酸盐、邻乙酰氧基苯甲酸盐、氯苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、羟苯酸盐、甲氧基苯甲酸盐、扁桃酸盐、鞣酸盐、甲酸盐、硬脂酸盐、抗坏血酸盐、棕榈酸盐、油酸盐、丙酮酸盐、双羟萘酸盐、丙二酸盐、月桂酸盐、戊二酸盐、谷氨酸盐、丙酸酯十二垸基硫酸盐(estolate)、甲磺酸盐、乙磺酸盐、2-羟基乙磺酸盐、苯磺酸盐、对氨基苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐(甲苯磺酸盐)和萘-2-磺酸盐。本发明的化合物可以固体或液体形式存在。在固体状态下，本发明的化合物可以晶体形式或非晶体形式或作为它们的混合物存在。对于晶体形式的本发明的化合物，熟练的技术人员会理解，可以形成药学上可接受的溶剂化物，其中溶剂分子在结晶过程中被包含到晶格中。溶剂化物可以包含非水溶剂，诸如丙酮、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇、DMSO、乙酸、乙醇胺和乙酸乙酯，或者它们可以包含水作为被包含在晶格中的溶剂。其中水是被包含在晶格中的溶剂的溶剂化物通常称为"水合物"。水合物包括化学计量的水合物以及含有不定量水的组合物。本发明包括所有这些溶剂化物。熟练的技术人员还会理解，以晶体形式存在的本发明的某些化合物，包括它们的各种溶剂化物，可以显示同质多晶(即，以不同的晶体结构出现的能力)。这些不同的晶体形式通常称为"多晶型物"。本发明包括所有这样的多晶型物。多晶型物具有相同的化学组成，但是在结晶固体的堆积(packing)、几何排列和其它描述性性质方面不同。因此，多晶型物可以具有不同的物理性质，诸如形状、密度、硬度、可变形性、稳定性和溶解性质。多晶型物通常显示不同的熔点、IR光谱和X射线粉末衍射图样，这可以用于鉴别。熟练的技术人员会理解，可以例如通过改变或调节制备化合物中使用的反应条件或试剂来产生不同的多晶型物。例如，温度、压力或溶剂的改变可以产生多晶型物。而且，一种多晶型物在某些条件下可以自发地转化为另一种多晶型物。式(I)的化合物在体内经历水解，然后，被转化为其母体化合物，即有效地用作帕金森病的神经保护剂的(+)-3-HM。因此，式(I)的化合物用于治疗或预防帕金森病。本发明的药物组合物可以口服、肌内或皮下给药。用于口服给药的制剂可以采取多种形式，诸如糖浆剂、片剂、胶囊、乳膏和锭剂。糖浆剂通常含有化合物或其盐在液态载体例如乙醇、花生油、橄榄油、甘油或水中的悬浮液或溶液，任选地含有调味剂或着色剂。当所述组合物是片剂形式时，可以使用任意一种常规地用于制备固体制剂的药物用载体。所述载体的例子包括硬脂酸镁、白陶土、滑石、明胶、阿拉伯胶、硬脂酸、淀粉、乳糖和蔗糖。当所述组合物是胶囊形式时，可以采用任何常规的胶囊化方法，例如在硬胶囊壳中使用上述载体。当将所述组合物制成软明胶壳胶囊形式时，可以使用水性树胶、纤维素、硅酸盐或油制备任何常规地用于制备分散液或悬浮液的药物用载体。用于肌内或皮下给药的制剂可以采取液体形式，诸如溶液剂、混悬剂和乳剂，所述乳剂包含水性溶剂诸如水、生理盐水和林格氏溶液或亲脂性溶剂诸如脂肪油、芝麻油、玉米油和合成脂肪酸酯。优选地，针对具体的患者将所述组合物制成特定的剂型。用于口服给药的每个剂量单位合适地含有0.1mg-500mg/kg、优选1mg-100mg/kg式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。合适的口服给药的每日剂量是约0.1mg/kg-3g/kg式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，该剂量可以每天或每隔一天给药1-3次，根据患者的情况而定。以下提供的实施例进一步描述并举例说明本发明，但是这些实施例无意限制本发明的范围。实施例除非另外指出，所有原料都得自商业供应商并且未经进一步纯化加以使用。如本文中使用的，用于描述本发明的方法、路线和实施例的符号和惯例与同时代禾斗学文献，例如theJow尸"a/o/Ae爿wen'cawC7zemz'ca/5bc/eW或the/ow"a/C72ew&/r>;中使用的那些一致。在实施例中使用以下缩写Hz(赫兹)TLC(薄层色谱法)Tr(保留时间)RP(反相)MeOH(甲醇)z'-PrOH(异丙醇)TFA(三氟乙酸)TEA(三乙胺)EtOH(乙醇)THF(四氢呋喃)DMSO(二甲基亚砜)EtOAc(乙酸乙酯)DCM(二氯甲烷)HOAc(醋酸)DMF(AUV-二甲基甲酰胺)Ac(乙酰基)CDI(l,l-羰二咪唑)Bn(苄基)HOSu(W-羟基丁二酰亚胺)HOBT(l-羟基苯并三唑)Boc(叔丁氧羰基)mCPBA(间氯过苯甲酸)FMOC(9-芴基甲氧羰基)DCC(二环己基碳二亚胺)Cbz(苄氧羰基)NMM(N-甲基吗啉)HOAt(l-羟基-7-氮杂苯并三唑)TBAF(四正丁基氟化铵)THP(四氢-2H-吡喃-2-基)DMAP(4-二甲基氨基吡啶)HPLC(高压液相色谱法)BOP(二(2-氧代-3-噁唑垸基)次膦酰氯)；EDCI(l-乙基-3-[3-二甲基氨基丙基]碳二亚胺盐酸盐)HBTU(O-苯并三唑-l-基-N,N,N，,N，-四甲基脲六氟磷酸盐)DBU(1,8-二氮杂双环[5.4.0]H^—碳-7-烯)IPA(2-丙醇)所有提到的乙醚都是二乙基醚；盐水指饱和的NaCl水溶液。除非另外指出，所有的温度以x:(摄氏度)表示。除非另外指出，所有的反应都在惰性气氛中于室温下进行，并且，除非另外指出，所有的溶剂都是可得到的最高纯度。微波反应用Biotage微波反应器来实施。用JeolECX-400或JeolJNM-LA300波谱仪记录&NMR谱。化学位移以百万分率(ppm，5单位)表示。偶合常数以赫兹(Hz)为单位。分裂图谱描述表观多重性，被标示为s(单峰)、d(双峰)、t(三重峰)、q(四重峰)、quint(五重峰)、m(多重峰)、br(宽峰)。用Micromass，QuattroLCTripleQuadrupoleTandemMassSpectometer，ESI或Agilent,6110QuadrupoleLC/MS，ESI获得质谱。对于制备型HPLC，将约100mg于1mLDMSO中的产品注入SunFirePrepCI8OBD5um19xl00腿柱中，使用10min、10%CH3CN-90%CH3CN(于水中)梯度洗脱。使用Merck硅胶60(230-400目)进行快速色谱法。大多数反应通过在0.25mmE.Merck硅胶板(60F-254)上进行薄层色谱来监控，使用5%磷钼酸酒精溶液或对甲氧基苯甲醛酒精溶液于紫外光下显影。药物转运分析来测量通透性将(+)-3-HM按10mM的浓度溶解在DMSO中并且在《C时保存。MDCK细胞得自ATCC(美国典型培养物保藏中心，CCL-34)。将MDCK细胞保存在DMEM(具有高葡萄糖的Dulbecco'sMEM)中，其含有1XNEAA(非必需氨基酸)、10mMHEPES、100单位青霉素、0.1mg/ml链霉素和8n/。FBS。在细胞培养箱中于37"C下，将细胞培养在T-75烧瓶中。MDCK细胞每周传代两次。当细胞卯％融合时，以lx105细胞/孔将细胞涂布到Transwell中。每隔一日给予细胞新鲜培养基。经过5天时间，细胞在Transwdl上生长至融合。当细胞达到融合并且分化时，它们已准备好用于转运研究。用Millicell-ERS系统电阻表测量TEER(跨上皮细胞电阻(Transepithelialelectricalresistance))。电极浸在70%乙醇和PBS中15分钟。然后，用螺丝刀在电压差计处调节系统，直到该电压差计显示O.O的电压读数，记录各孔的电阻。使用TEER值大于400Q的MDCK单层细胞。使用无菌HBSS(Hank's缓冲溶液)洗涤各孔并且将(+)-3-HM在HBSS中稀释100倍，之后，用200ul测试化合物填充顶上的孔。用1mlHBSS缓冲液填充底外侧的？L。准备仅用0.1XDMSO处理的孔以调节分析。细胞在37"C培养1小时。在转运期结束时，从顶上的孔(150ul)和底外侧的孔(900ul)中除去最终样品。在相同的条件下操作实施例的代表性化合物。实验2HPLC分析和Papp的计算使用WATERSHPLC系统进行HPLC分析。使用ZORBAXEclipseXDB-C18(4.6x250咖，5卿粒径)。最佳的操作条件如下流动相A由具有0.1%三氟乙酸(TFA)的蒸馏7K-乙腈(CAN)(9:l,v/v)组成，流动相B是具有0.1XTFA的90X乙腈。所有缓冲液在0.45/M过滤后再使用。在280nm处进行UV检测，或者，在228nm激发和330nm发射处进行荧光检测。通过梯度法操纵A和B缓冲液的浓度，总测定时间是38min。最佳操作条件洗脱梯度0-10min(10-50%)、10-20min(50-90%)、20-25min(90%)、25-27min(卯-10X)、27-38min(10%)。HPLC分析后，通过剩余浓度(/ig/n^)计算(+)-3-HM和实施例2的化合物的面积百分率。通过以下方程计算表观通透系数(尸app)(以nm/sec表示)通透性(App)=(受体体积x受体浓度)/(过滤器表面积x反应时间x供体浓度)x107。当MDCKApp值对人吸收百分率作图时，观察到近似S形的关系(JENNIFERD.IRVINE等人，Jow"a/o/T^arwaceM/zca/5We"cay,Fo/.吸收良好的前药化合物通常显示高尸app值，吸收差的化合物通常显示{氐尸appc已知药物诸如醋氨酚、地塞米松和酮洛芬的通透性值分别是350、200和200nm/s，显然对于分别是94、98和100%的良好口服生物利用度，它们的人吸收值是非常高的。结果显示在表1中。表1表明，所有测试化合物的通透性值相比母体分子(+)-3-HM提高了2倍或更多。因为除了实施例56和58的化合物以外，所有测试化合物的通透性值都高于100nm/s，所以预计它们具有良好的口服生物利用度。表1(+)-3-HM和本发明的化合物的表观渗透系数(App)<table>tableseeoriginaldocumentpage25</column></row><table>66162.570166.172131.323203.425203.127234.368101.231223.137135.541230.622624421262064153948732198197实验3药代动力学研究雄性Sprague-Dawley大鼠(200230g)购自CharlesRiverLaboratory。在标准的温度、湿度和光条件下饲养这些动物。无限制提供食物和水。给药前一天，在腹膜内注射lmL/kg氯胺酮:赛拉嗪(90:10,v/v)溶液麻醉的情况下，插入颈静脉插管以供采血。通过口服管伺法以60mg/10ml/kg剂量进行口服给药和/或以10mg/lml/kg剂量进行静脉给药。口服和/或静脉给药本发明的化合物后，在各个时间间隔处采集血液(0.3ml/样品)到肝素化的试管中，离心。各血浆样品(~0.21111)立即冷冻，直到分析。通过HPLC(Waters2487)测定给药(+)-3-HM或实施例2的化合物后血浆中母体分子(+)-3-HM的浓度。结果总结在表2.1和2.2中。最大血浆浓度(CmJ、达到最大血浆浓度的时间(TmJ、消除半衰器(11/2)和零至时间无穷大范围内血浆浓度-时间曲线下面积(AUQroo)是主要的参数。总的来说，实施例2的化合物的口服生物利用度(92.4。/。)明显高于相同剂量的HM(17.85。/。)。这些结果表明，实施例2的化合物具有作为前药的有利的药物代谢分布。这样的药物代谢分布说明，实施例2的化合物的口服利用度提高了4倍或更多(表2.2)。表2.1静脉注射实验中HM和实施例2的化合物的药代动力学参数。向大鼠静脉给药(+)-3-HM或实施例2的化合物后测量(+)-3-HM的血浆浓度。<table>tableseeoriginaldocumentpage27</column></row><table>CL:清除率(单位是流量/重量；mL/hr/kg)是个体的每单位重量在单位时间内必需清除药物的血液或血浆的体积。MRT:平均滞留时间是各药物分子滞留在体内的持续时间的算术平均数(MRT=A固C/AUC)。表2.2口服给药实验中HM和实施例2的化合物的药代动力学参数。向大鼠口服递送(+)-3-HM或实施例2的化合物后测量HM的血浆浓度。<table>tableseeoriginaldocumentpage0</column></row><table>实验4(+)-3-HM和实施例2的化合物的体内效力测量。为了检验(+)-3-HM和实施例2的化合物对MPTP诱导的帕金森动物模型的效力，使C57BL6/J每天接受MPTP注射，持续7天。最后3天，在MPTP注射前30min给药(+)-3-HM(25mg/kg，i.p.)和实施例2的化合物(25mg/kg,p.0.)，在最后一次MPTP注射后3天，处死动物。在切片机上将大脑切片，通过ABC法实施SNpcTH免疫反应性。示于图2中的遍及SNpc的TH-免疫反应神经元的这些结果表明，口服给药实施例2的化合物比腹膜内注射相同剂量的HM对于对抗MPTP诱导的多巴胺神经元损失具有更多的保护作用。实施例l(+)-N-(节氧羰基)吗啡喃-3-基氧甲基异丙基碳酸酯步骤l:(+)-3-羟基-N-(节氧羰基)吗啡喃在室温下向在1，4-二氧六环(200mL)禾卩水(200mL)的混合物中的(+)-3-羟基吗啡喃(HM)氢溴酸盐(50.0g,154.2mmol)、氢氧化钠(12.3g,308.4mmol)中滴加Cbz-Cl(24.2mL，169.6mmol)。在室温下强力搅拌反应混合物过夜。反应完成后，加入水(200mL)。用乙醚(500mLx2)萃取该混合物。合并的有机物经MgS04干燥、过滤并且真空浓縮。在高真空下静置，得到为浅黄色固体的标题化合物(57.7g,99W)。不进行进一步纯化，该化合物用于下一步骤。'H画R(400MHz，CDC13)S7.39-7.31(m,5H)、6.70-6.91(m,1H)、6.77(d，J=2.4Hz，1H)、6.65-6.61(m，1H)、5.18-5.13(m,2H)、4.36(brd,J=42.0Hz，1H)、3.94-3.83(m,1H)、3.12-3.03(m，1H)、2.72-2.57(m,2H)、2.32(d，J=11.2Hz，1H)、1.71-1.24(m，9H)、U1-1.02(m，1H)。顧+378。步骤2:(+)-[N-(节氧羰基)吗啡喃-3-基氧]甲基异丙基碳酸酯在室温下向在丙酮(450mL)中的(+)-3-羟基-iV-(苄氧羰基)吗啡喃(33.0g:87.4mmol)和碳酸铯(28.5g,87.4mmol)加入碘甲基异丙基碳酸酯(21.3g，87.4mmol)(见RigelPharmaceuticals,Inc.US2006/247287Al，Appl.;US2006-381215(2006/05/02))。在室温下强力搅拌反应混合物过夜。然后，通过真空旋转蒸发除去丙酮。向剩余物中加入饱和的NaHC03溶液。用EtOAc(300mLx2)萃取该混合物。合并的有机物用17VHC1溶液(300mL)洗涤，经MgS04干燥，过滤并且在真空下浓縮，以提供为黄色胶质的标题化合物(42.0g,97%)。D27+112.0。(c=1.0，MeOH);IR(KBr)vmax2931,1754,1695,1496,1422,1270，1234，1218，1185，1044cm";NMR(400顧z，CDC13)57.39-7,32(m,5H),7.03(t，J=8.4Hz，1H)，6.96(s，1H)，6.88(dd，J=8.4,2.4Hz,1H)，5.75和5.70(ABq，J=6.8Hz,2H),5.21-5.09(m,2H),4.93(m，1H),4.37(brd，J=43.2Hz,1H)，3.96-3.84(m，1H)，3.17-3.05(m，1H)，2,76-2.56(m,2H)，2.34(d,J=10.8Hz，1H)，1.72-1.43(m，6H)，1.43-1.26(m,9H),1.08-0.99(m，1H);"CNMR(400MHz，CDC13)S155.8，155.4，153.7，140.8:136.9，130.9，130.7，129.3，129.2，128.4，127.9，127.8,114,0，113.4，88.6，72.966.9，49.8,43,7，41.5，38.3，37.6，36.4，31.3，26.4，26.3,22.3,22.0,21.7。MH+494。在室温下在10%Pd/C(6.3g)上于EtOH(250mL)中使来自实施例1的(+)-异丙基[AH苄氧羰基)吗啡喃-3-基氧]甲基碳酸酯(42.0g,84.1讓ol)进行氢化(球形瓶)。反应完成后，反应混合物经硅藻土过滤并且用EtOH(400mL)洗涤。合并的EtOH溶液在真空下浓縮。通过制备型反相HPLC进一步纯化剩余物以提供为黄色固体的标题化合物(5.82g，19%)。D27+27.9°(c=1.0，MeOH);IR(KBr)vmax2980,2929,2856，1753,1610，1496，1271，1218，1112,1045cm-1;!HNMR(400MHz，CDC13)57.06(d,J=8.4Hz,IH)，6.94(d，J=2.6Hz,IH),6.87(dd，J=8.4，2.6Hz，IH)，5.77和5.71(ABq，J=6.4Hz，2H)，4.93(m，IH),3,16-3.05(m,2H)，2.94-2.54(m,4H),2.29(d,J=11.9Hz，IH),1.78-1.74(m,IH),1.66-1.50(m,3H),1.41-1.20(m,IOH)，1.07-0.99(m，IH);13CNMR(400MHz，CDC13)5155.6,153.7,141.8，132.2,128.8,113,9,113.1，88.7,72.6,65.9，50.9,46.8，42.2，38.9,38.2，36.8,33.1,26.7,26.6,22.0,21,7。MH+360。通过重复实施例1和实施例2的方法获得以下实施例3-42的化合物。实施例3(+)_(吗啡喃_3_基氧)甲基丙基碳酸酯实施例2(+)-异丙基(吗啡喃-3-基氧)甲基碳酸酯NMR(400MHz,CDC13)S7.05(d,J=8.4Hz,1H),6.94(d,J=2.0Hz:IH)，6.88(dd,J=8.4，2.4Hz，IH)，5.77和5.72(ABq，J=6.4Hz，2H),4.14(t:6.6Hz，2H)，3.14-3.04(m,2H)，2.84-2.57(m,4H)，2.36-2.22(m,2H):1.82-1.61(m,5H)，1.51-1,49(m,2H)，1.40-1.30(m,2H)，1.05-0.卯(m，4H)。MH+360。实施例4(+)-环丙基甲基(吗啡喃-3-基氧)甲基碳酸酯o力NMR(400MHz,CDC13)S7.05(d,J=8.4Hz,IH)，6.94(d,J=2.4Hz，1H),6.83(dd，J=8.4,2.4Hz，1H),5.78和5.73(ABq,J=6.4Hz，2H),4.01(d，J=9.2Hz,2H),3.16-3.08(m,2H),2.80-2.54(m,4H),2.28(d，J=13.2Hz，1H):1.81-1.76(m，IH)，1.66-1.50(m，3H),1.42-1.26(m,4H)，1.20-UO(m,1H),1.09-1.00(m,1H),0.60(m，2H),0.32(m，2H)。MH+372。实施例5(+)-[N-(节氧羰基)吗啡喃-3-基氧甲基环戊基碳酸酯'HNMR(300MHz，CDC13)57.39—7.32(m，5H)，7.03(t，J=8.4Hz，1H)，6.96(s，1H),6.88(dd，J=8.4，2.4Hz,1H),5.75和5.70(ABq,J=6.4Hz,2H)，5.16-5.05(m,3H)，4.37(brd,J=43,2Hz，1H),3,96-3,84(m,1H)，3.17-3.05(m，1H),2.76-2.56(m,2H)，2.32(d，J=10.8Hz，1H),1.98-1.51(m，13H),1.50-1.25(m，4H),1.08-0.99(m,1H)。MH+520。实施例6(+)-环戊基(吗啡喃-3-基氧)甲基碳酸酯。v。丫。^^HNMR(400MHz,CDC13)S7.05(d，J=8.4Hz,1H),6.94(d，J=2.4Hz:1H)，6.83(dd，J=8.4,2.4Hz，1H)，5.76和5.71(ABq,J=6.4Hz，2H):5.15-5,09(m，1H)，3.14-3.09(m,2H),2.81-2.60(m，4H)，2.30-2.27(m，1H):1.89-1.49(m,11H),1,49-1.26(m，5H),1.09-1.01(m,1H)。MH+386。实施例7(+)-[N-(节氧羰基)吗啡喃-3-基氧l甲基环己基碳酸酯'HNMR(400MHz,CDC13)S7.39-7.32(m，5H),7.03(t,J=8.4Hz，1H),6.96(s，IH)，6.88(dd，J=8.4,2.4Hz，IH)，5.77和5.72(ABq,J=6.4Hz,2H),5.18-5.13(m，2H)，4.70-4,63(m，IH)，4.37(brd,J=43.2Hz,1H),3.96-3.84(m，IH)，3.15-3.05(m,1H),2.76-2,56(m，2H),2.34(d,J=10.8Hz，IH)，1.94-1.91(m,2H),1.77-1.37(m，IOH)，1.35-1.20(m，7H),1.09-0.99(m,IH)。MH+534。实施例8(+)-环己基(吗啡喃-3-基氧)甲基碳酸酯'HNMR(400MHz，CDC13)57.05(d，J=8.4Hz,IH)，6.94(d，J=2.4Hz:IH)，6.83(dd，J=8.4，2.4Hz，IH)，5.77和5.72(ABq,J=6.4Hz，2H):4.70-4.64(m，IH)，3.16-3.10(m，2H)，2.81-2.58(m，4H),2,30-2.28(m,1H):1.92-1.24(m,18H)，1.09-1.01(m,IH)。MH+400。实施例9(+)-环己基甲基(吗啡喃-3-基氧)甲基碳酸酯NMR(400MHz，CDC13)S7.05(d，J=8.4Hz,1H)，6,94(d，J=2.4Hz:1H),6.83(dd，J=8.4,2.4Hz，1H),5.76和5.72(ABq,J=6.4Hz,2H)，3,99(dJ=6.4Hz)，3.16-3.08(m,2H),2.80-2.54(m，4H),2.30(d,J=12.8Hz，1H):1.75-1.64(m,8H)，1.51-U3(m,9H),1.11-0.93(m,3H)。MH+414。实施例10(+)-庚-4-基(吗啡喃-3-基氧)甲基碳酸酯'HNMR(400MHz,CDC13)S7.05(d，J=8.4Hz，1H)，6.94(d，J=2.8Hz:1H)，6.86(dd，J=8.4,2,8Hz,1H),5.75和5.72(ABq，J=7.6Hz,2H):4.80-4.76(m，1H),3.16-3.04(m,2H)，2.78-2.52(m，4H)，2.28(d,J=12.0Hz:1H)，1.82-1,72(m,1H)，1.70-1.46(m,8H),1.44-1.24(m,7H)，1.12-0.98(m:2H),0.91(t,J=7.2Hz，6H)。MH+416。实施例11(+)冲氢萘-2-基(吗啡喃-3-基氧)甲基碳酸酯'HNMR(300MHz,CDC13)57.04(d，J=8,4Hz,1H),6.93(s，1H),6.86(d,J=8.4Hz,1H)，5.76-5.69(m，2H),4.65-4.61(m,1H),3.19-3.07(m，2H)，2.76-2.65(m,4H)，2.28(d,J=12.9Hz,1H)，1.75-1.64(m,8H)，1.51-1.13(m，15H)，1.11-0.93(m,2H)。MH+454。实施例12(+)-N-(节氧羰萄吗啡喃-3-基氧甲基十氢萘-l-基碳酸酯'HNMR(300MHz,CDC13)S7.36-7.32(m，，5H)，7.07-6.98(m，1H),6.95(s,1H),6.87(dd，J=8.3Hz,2.4Hz,1H),5.73-5.71(m,2H)，5.15-5.12(m，2H)，4.71(m，1H),4.40-4.30(d,J=29.4Hz，1H)，3.92-3.82(m，1H)，3.11-3.03(m，1H)，2.72-2.56(m,2H)，2.31-2.28(m，1H),2.18-2.01(m，1H),1.98-1,26(m，24H)，1.11-1.00(m,1H)。MH+588。实施例13(+)冲氢萘-l-基(吗啡喃-3-基氧)甲基碳酸酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage36</formula>'HNMR(300MHz,CDC13)57.05(d，J=8.4Hz，IH),6.93(d,J=2,7Hz:IH)，6.87(dd,J=8.4,2.7Hz,IH)，5.77-5.70(m,2H)，4.71-4.68(m，IH)，3.09-3.08(m,2H)，2.77-2,59(m,4H),2.01-2.17(m,IH),1.82-1.64(m,8H):1.64-1.18(m，15H),1.11-0.93(m,2H)。MH+454。实施例14(+)-[N-(节氧羰萄吗啡喃-3-基氧甲基环戊基甲基碳酸酯NMR(400MHz,CDC13)S7.40-7.30(m，5H),7.03-6.99(m,IH),6.96(d，J=2.4Hz，IH),6.87(dd，J=8.4，2.4Hz,IH)，5.73(m，2H)，5.16-5.11(m,2H),4.41-4,31(m，IH)，4.06(d,J=7.2Hz，2H),3,98-3.82(m,IH)，3.16-3.03(m,IH),2.71-2.58(m,2H)，2.38-2.31(m，IH)，2.27-2.20(m,IH),1.80-1,42(m:IIH)，1.38-1.21(m，6H),1.05-0.98(m，IH)。MH+534。实施例15(+)-环戊基甲基(吗啡喃-3-基氧)甲基碳酸酯TFANMR(400MHz,CDC13)S9.08(brs,IH),7.12(d，J=8.4Hz,IH):6.96-6.92(m,2H),5.76和5.71(ABq,J=6.8Hz,2H),4,06(d,J=7.2Hz,2H):3.68(m，IH),3.22-3.09(m，3H)，2.85-2.70(m，IH)，2.39-2.30(m，IH):2.28-2.21(m,IH)，2.11-2.05(m,IH)，1.96-1.89(m,IH),1.79-1.39(m,12H):1.30-1.20(m，3H)，1.07-0.98(m，IH)。MH+400。实施例16(+HN-(节氧羰基)吗啡喃-3-基氧甲基环丁基甲基碳酸酯'HNMR(400MHz，CDC13)57.40-7.28(m,5H),7.03-6.99(m，IH),6.95(d,J=2.8Hz,IH),6.87(dd，J=8.4，2.4Hz，IH),5.75和5.71(ABq，J=6.4Hz,2H),5.18-5.08(m，2H)，4.44-4.28(m，IH),4.14(d，J=6.8Hz,2H),3.88-3.81(m，IH)，3.15-3.03(m，IH)，2.72-2.58(m，2H)，2.37-2.29(m,IH),2.10-2.02(m，2H),1.93-1.76(m,4H)，1.74-1.42(m,6H),1.38-1.20(m,4H),1.05-0.98(m,IH)。MH+520。实施例17(+)-环丁基甲基(吗啡喃-3-基氧)甲基碳酸酯TFA'HNMR(400MHz,CDC13)S9.00(brs,1H),7.12(d,J=8.0Hz,1H):6.95-6.92(m，2H)，5.76和5.71(ABq,J=6.8Hz,2H),4.15(d,J=6.8Hz,2H):3.70(m，IH)，3,23-3.09(m，3H)，2.82-2.61(m，2H)，2.37-2,32(m,1H):2.12-2.02(m，IH)，1.97-1.76(m，5H)，1.68-1.62(m,1H),1.57-1.34(m，5H)1.31-1.20(m,IH)，1.09-1.01(m,IH)。MH+386。实施例18(+)-[N-(节氧羰基)吗啡喃-3-基氧]甲基2-乙基己基碳酸酯&NMR(400MHz,CDC13)S7.40-7.29(m,5H)，7.02(d,J=8.0Hz,IH)，6.95(d，J=2.0Hz，1H),6.87(dd，J=8.4,2.4Hz,IH)，5.75和5.71(ABq，J=6.4Hz，2H)，5.18-5.07(m,2H),4.44-4.28(m，1H),4.13-4.05(m，2H)，3.98-84(m,1H),3.14-3.03(m,IH)，2.74-2.56(m，2H),2.35-2.31(m，1H),1.71-1.41(m:7H),1.39-1.21(m，IIH)，1.07-0.98(m，IH)，0.89-0.85(m，6H)。MH+564。实施例19(+)-2-乙基己基(吗啡喃-3-基氧)甲基碳酸酯TFA，^TFA'HNMR(400MHz，CDC13)S9.03(brs，1H)，7.12(d,J=8.0Hz，1H),6.99-6.92(m，2H),5.76和5.71(ABq，J=6.8Hz，2H)，4.13-4.05(m，2H)，3.71(m,1H),3.24-3.11(m，3H)，2.76(m,1H),2.35(d，J=14.0Hz,1H),2.08(d，J=12.4Hz，1H)，2.00-1.92(m，1H)，1.68-1.26(m,16H),1.09-1.00(m，1H),0,89-0.84(m，6H)。MH+430。实施例20(+)-[N-(节氧羰基)吗啡喃-3-基氧甲基丁基碳酸酯'HNMR(400MHz，CDC13)57.40-7.28(m，5H),7.04-6.98(m，1H)，6.95(d，J=2.0Hz，1H),6.87(dd，J=8.4,2.4Hz,1H),5.75和5.71(ABq，J=6.4Hz,2H),5.18-5.08(m，2H),4.41-4.28(m,1H),4.17(t，J=6,4Hz，2H),3.96-3.76(m,1H)，3.15-3,03(m，1H)，2.72-2.55(m,2H),2.35-2.30(m，1H),1.72-1.44(m，7H),1.41-1.19(m,6H),1.08-0.96(m，1H)，0.92(t，J=7.2Hz,3H)。MH+508。实施例21(+)-丁基(吗啡喃-3-基氧)甲基碳酸酯TFANMR(400MHz，CDC13)58.84(brs,1H),7.12(d，J=8.4Hz,1H)，6,99-6.93(m,2H),5.76和5.71(ABq，J=6.4Hz,2H),4.19(t,J=6.4Hz，2H)，3.76(m，1H),3.24-3,08(m，3H),2.77(m,1H),2.35(d,J=13.6Hz,1H),2.06(d，J=12.0Hz,1H)，1.96國1.卯(m，1H),1.69-1.51(m，3H)，1.49-1.34(m,7H),1.26-1.20(m,1H),1.10-1.00(m，1H)，0.92(t，J=7.2Hz，3H)。MH+374。实施例22(+)-[N-(节氧羰基)吗啡喃-3-基氧甲基异丁基碳酸酯'HNMR(400MHz,CDC13)57.39-7.29(m,5H)，7.08-6.98(m，1H)，6.96(s，1H),6.87(dd,J=8.4,2,4Hz，1H)，5.75和5.72(ABq,J=6.4Hz，2H)，5.16-5.11(m,2H)，4.41-4.31(m，1H),3.95(d，J=6.4Hz,2H)，3.86-3.77(m,1H),3.13-3.03(m，1H),2.75-2.55(m,2H),2.36-2.30(m,1H)，2.04-1.92(m，1H)，1,72-1.45(m，5H)，1.39-1.21(m,4H)，1.10-0.99(m，1H)，0,93(d,J=6.8Hz,6H)。MH+508。实施例23(+)-异丁基(吗啡喃-3-基氧)甲基碳酸酯TFA'HNMR(400MHz,CDC13)S9.03(brs，1H)，7,12(d，J=8.4Hz,1H),6.99-6.93(m,2H)，5.76和5,72(ABq，J=6.8Hz,2H)，3.96(d，J=6.4Hz，2H)，3.71(m,1H)，3.24-3.10(m,3H)，2.76(m，1H)，2.35(d,J=13.6Hz，1H),2.08(d,J=13.2Hz,1H)，2.04-1.90(m，1H),1.68-1,65(m,1H),1.58-1.36(m,6H),1.29-1.23(m，1H)，1.09-1.03(m,1H)，0.93(d，J=7.2Hz，6H)。MH+374。实施例24(+HN-(节氧羰萄吗啡喃-3-基氧I甲基仲丁基碳酸酯NMR(400MHz，CDC13)57.38-7.27(m,5H)，7.02(t，J=8.4Hz,1H),6.95(s,1H),6.87(dd,J=8.4，2.4Hz,1H)，5.75和5.71(ABq,J=6.8Hz，2H),5.14-5.08(m,1H)，4.79-4.71(m，1H)，4.41-4,30(m，1H)，3.93-3.72(m,1H),3.14-3.04(m,1H)，2.72-2.55(m,2H)，2.36-2.30(m，1H)，1.74-1.44(m,8H)，1.40-1.28(m,4H),1.27(d，J=6.4Hz，3H),1.08-0.95(m,1H),0.91(t,J=7.6Hz，3H)。MH+508。实施例25(+)-仲丁基(吗啡喃-3-基氧)甲基碳酸酯TFANMR(400MHz，CDC13)S8.83(brs,1H),7.12(d,J=8.0Hz，1H):6.99-6.93(m，2H)，5.76和5.71(ABq，J=6.4Hz,2H),4.75(m，1H),3.71(m:1H)，3.24-3.08(m,3H),2.78(m，1H),2.35(d,J=14.0Hz,1H),2.06(d，J=12.0Hz，1H),1.96-1.90(m，1H),1.70-1.33(m，8H)，1.27(d，J=6.4Hz,3H):1.25-1.23(m，1H),1.10-0.96(m,1H),0.91(t,J=7.2Hz,3H)。MH+374。实施例26(+)-N-(节氧羰萄吗啡喃-3-基氧l甲基环庚基碳酸酯JHNMR(400MHz，CDC13)S7.38-7.28(m，5H)，7.02(t，J=8,8Hz，1H):6.95(s，1H)，6.87(dd,J=8.4,2.4Hz，1H),5.74和5.70(ABq,J=6.8Hz，2H):5.20-5.11(m,2H),4.86-4.80(m,1H)，4.41-4.30(m，1H),3.95-3.82(m，1H):3.13-3.03(m，1H),2.71-2.58(m，2H),2.35-2.31(m,1H)，2.00-1.92(m，2H):1,76-1.60(m，6H)，1.57-1.34(m，9H)，1.32-1.21(m，4H),1.07-1.01(m，1H)。MH+548。(+)-环庚基(吗啡喃-3-基氧)甲基碳酸酯TFA^TFAJHNMR(400MHz，CDC13)S9.30(brs,1H),7.12(d,J=8.4Hz，1H),6.96-6.93(m,2H),5.76和5.71(ABq,J=6,8Hz，2H)，4.88-4.81(m,IH)，3.62(m，IH)，3.17-3.06(m,3H),2.85-2.72(m，2H)，2.35(d，J=13.6Hz，IH)，2.08(d,J=12.0Hz,1H),2,01-1.88(m，3H)，1.77-1,65(m,5H),1.58-1.36(m,IOH)，1.35-1.21(m，IH)，1.07-1.03(m，IH)。MH+414。实施例28(+)-[N-(节氧羰基)吗啡喃-3-基氧l甲基苯乙基碳酸酯'HNMR(400MHz，CDC13)57.38-7.19(m,IOH)，7.09-7.00(m，IH)，6.94(s,IH)，6.86(dd，J=8.4，2.4Hz，1H),5.75禾口5.71(ABq,J=6.8Hz,2H)，5.17-5.12(m，2H),4.46-4.31(m,3H),3.92-3.84(m，1H),3.29-3.05(m,1H),2.99(t，J=7.2Hz，2H)，2.74-2.60(m,2H),2.35-2,29(m,1H),1.74-1.43(m,5H),1,40-1.22(m，4H),1.10-0.98(m,IH)。MH+556。实施例29(+H吗啡喃-3-基氧)甲基苯乙基碳〈^TFA酯TFA'HNMR(400MHz,CDC13)S9.11(brs，1H)，7.36-7.18(m,5H),7.13(d，J=8.4Hz,1H)，6.98-6.92(m,2H)，5.76和5.71(ABq，J=6.8Hz，2H),4.39(t，J=7.2Hz，2H)，3.65(m，1H),3.29-3.05(m，3H)，2.99(t，J=7.2Hz，2H)，2.84-2.73(m,1H)，2.35(d,J=13.2Hz,1H)，2.03(d，J=13.2Hz,1H),1.95-1.87(m，1H)，1.69-1.36(m，6H)，1.30-1.21(m,1H),1.10-1.01(m，1H)。MH+422。实施例30(+)-N-(苄氧羰基)吗啡喃-3-基氧甲基l-苯基丙-2-基碳酸酯'H顧R(400MHz，CDC13)57.39-7.33(m，6H)，7.25-7.17(m,4H)，7.03(t，J=8.8Hz，1H)，6.95(d,J=2.4Hz，1H),6.86(dd，J=8.4，2.4Hz,1H)，5.72和5.68(ABq，J=6.8Hz,2H)，5.16-5.11(m,2H),5.04-4.97(m，1H)，4.43-4.31(m，1H)，3.96-3.84(m,1H),3.15-2,98(m,2H),2.81-2,76(m,1H),2.73-2.56(m:2H),2.35-2.32(m，1H)，1.73-1.45(m，4H),1.40-1.30(m，5H)，1.28(d，J=6.4Hz，3H)，1.09-1.01(m,1H)。MH+570。实施例31(+)-(吗啡喃-3-基氧)甲基l-苯基丙-2-基碳酸酯TFATFA'HNMR(400MHz，CDC13)59.33(brs,1H),7.28-7.16(m,5H),7.12(dJ=8.2Hz，1H),7.08-7.01(m，1H),6.96-6.90(m,2H)，5.73和5.68(ABq,J=6.4Hz,2H)，5.08-4.98(m，1H),3.63(m，1H),3.20-2.98(m，4H)，2.82-2.73(m:1H),2.34(d，J=13.6Hz，1H),2.09(d，J=12.8Hz,1H),1.95-1.88(m,1H):1.69-1.36(m，7H),1.29(d，J=5,6Hz，3H)，1.28-1.22(m,1H),1.10-1.01(m:1H)。應+436。实施例32(+)-[N-(节氧羰基)吗啡喃-3-基氧I甲基乙基碳酸酯'HNMR(400MHz,CDC13)S7.39-7.32(m,5H)，7.05-7.01(m,1H),6.96(s,1H)，6.88(dd,J=8.4,2.4Hz，1H)，5.77和5.72(ABq,J=6.4Hz，2H)，5.17-5.12(m,2H)，4.44-4.32(m,1H)，4.24(q，J=6,8Hz，2H),3.96-3.83(m，1H)，3.16-3.04(m,1H)，2.76-2.56(m，3H),2.38-2.31(m,1H),1.73-1.49(m，5H),1.44-1.33(m,3H)，1.32(t，J=6.8Hz，3H)，1.29-1.23(m，1H)，1.09-1.00(m,1H)。MH+480。实施例33(+)-乙基(吗啡喃-3-基氧)甲基碳酸酯TFA'HNMR(400MHz,CDC13)58.93(brs，1H)，7.13(d,J=8.4Hz,1H)，6.98-6.94(m,2H),5.78和5.73(ABq,J=6.8Hz，2H),4.25(q，J=7.2Hz,2H)，3.67(m，1H)，3.23-3.06(m,3H),2.78(m，1H)，2.36(d，J=13.6Hz,1H)，2.05(d，J=12.4Hz,1H),1.95-1.86(m,1H),1.70-1.36(m,6H),1,32(t,J=7.2Hz，3H),1.29-1.23(m，1H)，1.11-1.00(m,1H)。MH+346。实施例34(+)-[N-(节氧羰基)吗啡喃-3-基氧I甲基甲基碳酸酯'HNMR(400MHz,CDC13)S7.39-7.31(m，5H),7.05-7.01(m，1H),6.96(s,1H),6.87(dd，J=8,4,2.4Hz，1H)，5.78和5.73(ABq,J=6.4Hz,2H),5.17-5.12(m，1H)，4.42-4.31(m，1H)，3.96-3.84(m，1H),3.83(s,3H),3.14-3.05(m，1H),2.77-2.56(m，1H)，2.35-2,32(m，1H),1.72-1.46(m,6H),1.42-1.21(m,5H),1,09國0.卯(m，1H)。MH+466。实施例35(+)-甲基(吗啡喃-3-基氧)甲基碳酸酯TFANMR(400MHz,CDC13)58.92(brs,1H),7.13(d,J=8.4Hz,1H):6.97-6.94(m,2H),5.78和5.73(ABq，J=6.8Hz，2H),3.83(s,3H)，3.67(m:IH)，3.24-3.06(m,3H),2.78(m，1H),2.36(d，J=13.2Hz,1H),2.04(d,J=12.0Hz,1H),1.95-1.86(m,1H),1.70-1.36(m,6H),1.32-1,20(m，1H):1.11-1.00(m，IH)。MH+332。实施例36(+)-[N-(节氧羰萄吗啡喃-3-基氧I甲基环丁基碳酸酯'HNMR(400MHz，CDC13)57.40-7.29(m，5H)，7.05-7,00(m，1H),6,96(s，1H),6.87(dd,J=8.4，2.8Hz，IH)，5.75和5.70(ABq,J=6.4Hz,2H),5.17-5.12(m，2H),5.00-4.92(m，IH)，4.42-4.31(m，IH)，3.96-3.82(m，1H),3.16-3.03(m，IH)，2.76-2.56(m,2H),2.45-2.31(m，3H)，2.25-2.08(m，2H),1.88-1.76(m,1H),1.73-1.45(m,6H)，1.42-1.22(m,4H),1.08-1.00(m，IH)。o"MH+506。实施例37(+)-环丁基(吗啡喃-3-基氧)甲基碳酸酯TFA^VfaV\3o^'HNMR(400MHz,CDC13)S9.38(brs,1H),7.12(d，J=8.2Hz，1H),6.97-6.93(m，2H),5.76禾口5.71(ABq，J=6.4Hz,2H)，5.00-4.92(m，1H),3.62(m，1H),3.21-3.04(m，3H)，2.74(m,1H),2.46-2.31(m，4H),2.25-2,07(m,4H):1.99-1.77(m，2H)，1.71-1,35(m，5H),1.32-1.21(m,1H),UO隱l.OO(m，1H)。MH+372。实施例38(+)-[N-(节氧羰基)吗啡喃-3-基氧甲基己基碳酸酯'HNMR(400MHz,CDC13)57.39-7.28(m，5H),7.03(t,J=8.8Hz，1H):6.96(s，1H),6.88(dd，J=8.4，2.4Hz,1H)，5.77和5.72(ABq，J=6.8Hz,2H):5.21-5.12(m，1H),4.42-4.31(m，1H),4.17(t，J=7.2Hz,2H),3,96-3.84(m:1H)，3.14-3.05(m,1H),2.72-2.57(m,2H),2.36-2.32(m，1H),1.72-1.43(m:7H)，1.43-1.23(m，IIH)，1.05-0.96(m，1H)，0.88(t,J=6.8Hz,3H)。MH+536。o实施例39(+)-己基(吗啡喃-3-基氧)甲基碳酸酯TFAoJHNMR(400MHz,CDC13)S9.28(brs,1H),7.12(d,J=8.4Hz,1H),7.00-6.93(m,2H)，5.78和5.74(ABq,J=6,8Hz,2H),4.20(t，J=6.4Hz,2H)，3.65(m,1H),3.25-2.70(m，5H)，2.36(d,J=13.6Hz,1H),2.11(d,J=12,0Hz，1H),1.98-1.88(m,IH)，1.78-1.22(m，14H),1.16-1.01(m，1H),0.88(t，J=7.2Hz,3H)0MH+402。实施例40(+)-[N-(节氧羰基)吗啡喃-3-基氧甲基戊-2-基碳酸酯'HNMR(400MHz，CDC13)57.39-7.31(m,5H),7.03(t，J=8.4Hz，1H):6.96(s，IH)，6.88(dd，J=8.4,2.4Hz，1H),5,76和5.72(ABq,J=6.4Hz，2H):5,17-5.12(m，2H),4.86-4.78(m,1H),4.43-4.31(m，1H),3.95-3.82(m,1H):3.14-3.04(m,IH)，2.72-2.56(m,2H)，2.38-2.32(m,1H),2.20-2.06(m,3H):1.73-1.59(m，3H),1.56-1.43(m,3H)，1.42-1.30(m,4H)，1.26(d,J=6.4Hz:3H),1.08-1.01(m,1H),0.91(t,J=7.2Hz，3H)。MH+522。实施例41(+)_(吗啡喃_3_基氧)甲基戊-2-基碳酸酯TFA'HNMR(400MHz,CDC13)S9.33(brs,IH)，7.12(d,J=8.0Hz,IH)，6,89-6.89(m，2H),5.77和5.72(ABq，J=6.8Hz,2H),4.86-4.78(m,IH)，3.61(m,1H),3.22-3.02(m,3H),2.75(m，IH)，2.35(d,J=14,0Hz，1H),2.20-2.06(m，3H),1.98-1.87(m，IH)，1.70-1.33(m，8H)，1.27(d，J=6.4Hz,3H),1.25-1.23(m,1H),1,11-0.95(m,1H),0.91(t,J=7.2Hz，3H)。MH+388。实施例42(+)-癸基(吗啡喃-3-基氧)甲基碳酸酯TFA}HNMR(400MHz，CDC13)59.09(brs，1H),7.13(d,J=8.0Hz,1H):6.97-6.93(m，2H)，5.78和5.72(ABq，J=6.8Hz,2H),4.18(t，J=6.8Hz,2H):3.65(m，1H),3.22-3.07(m,3H)，2.80-2.72(m，1H),2.36(d，J=13,6Hz，1H):2.06(d，J=12.4Hz，IH)，1.96-1.88(m,1H),1.71-1.63(m，4H),1.59-1.21(m:19H),1.10-1.01(m，IH)，0.88(t，J=6.4Hz,3H)。MH+458。实施例43(+)-异丁酸[N-(节氧羰萄吗啡喃-3-基氧I甲酯步骤1:(+)-[N-(节氧羰基)吗啡喃-3-基氧]甲基甲基硫醚在室温下向于HMPA(15mL)中的氢化钠(763mg60%的矿物油分散物，19.1mmol)中加入来自实施例1的(+)-3-羟基-A「-(苄氧羰基)吗啡喃(6.00g,15.9mmol)HMPA(50mL)溶液。反应混合物搅拌30min，然后滴加氯甲基甲基硫醚(1.60mL,19.1mmol)。反应混合物在室温下强力搅拌过夜。用EtOAc(500mL)萃取产物。EtOAc层用饱和的NaHC03溶液洗涤，经MgS04干燥，过滤并且在真空下浓縮以提供粗产物，该粗产物通过制备型反相HPLC进一步纯化以提供为黄色胶质的标题化合物(1.78g，26%)。MH+438。步骤2:(+)-异丁酸[AK苄氧羰基)吗啡喃-3-基氧]甲酯在室温下向于DCM(40mL)中的(+)-[iV-(苄氧羰基)吗啡喃-3-基氧]甲基甲基硫醚(1.78g,4.07mmol)中加入硫酰氯(6.1mL，6.11mmol)。反应混合物在室温搅拌过夜。通过旋转蒸发除去过量试剂和DCM后，在真空下干燥产物以提供为黄色胶质的(+)-[W-(苄氧羰基)吗啡喃-3-基氧]氯甲烷。然后，在室温下将该产物加入搅拌的碳酸铯(1.59g，4.88mmol)和异丁酸(0.45mL，4.88mmol)于丙酮(20mL)中的悬浮液中。反应混合物在室温搅拌过夜。反应完成后，将反应混合物过滤并且在真空下浓縮以提供粗产物，该粗产物通过制备型反相HPLC进一步纯化以提供为黄色固体的标题化合物(0.844g:43%)。'HNMR(400MHz，CDC13)S7.38-7.33(m，5H)，7.02-6.93(m,3H),5.75(s,2H),5.17-5.12(m,2H),4.36(d,J=43,6Hz,1H),3.94-3.84(m,1H),3.14-3.04(m,1H)，2.72-2.56(m，3H),2.33(d，J=12.0Hz,1H),1.73-1.42(m,6H)，1.39-1.25(m,3H),1.20(d,J=7.2Hz，6H),1.11-1.00(m,1H)。画+478。实施例44(+)-异丁酸(吗啡喃-3-基氧)甲酯在室温下在10%Pd/C(600mg)上于EtOH(100mL)中使来自实施例44的(+)-异丁酸[AK苄氧羰基)吗啡喃-3-基氧]甲酯(4.12g，8.63mmol)进行氢化(球形瓶)。反应完成后，反应混合物经硅藻土过滤并且用EtOH(300mL)洗涤。合并的EtOH溶液在真空下浓縮。通过反相制备型HPLC进一步纯化剩余物以提供为浅黄色胶质的标题化合物(l.llg，37%)。^NMR(400MHz,CDC13)S7.05(d,J=8.4Hz，1H)，6.93(d,J=2.8Hz,1H)，6,83(dd，J=8.4，2.8Hz，1H)，5.76和5.74(ABq,J=6.8Hz，2H)，3.15-3.06(m，2H)，2.77-2.67(m，2H),2.63-2.55(m，2H)，2.28(d，J=13.2Hz,1H)，1.79-1,74(m，1H)，1.66-1.50(m，3H),1.39-1.26(m，5H)，1.18(d，J=6.8Hz，6H),1.05-1.01(m，1H)。MH+344。实施例45(+)-新戊酸N-(节氧羰基)吗啡喃-3-基氧甲酯步骤1:(+)-新戊酸[AK节氧羰基)吗啡喃-3-基氧]甲酯1的(+)-3-羟基-7V-(苄氧羰基)吗啡喃(12.0g，31.8mmol)和碳酸铯(11.4g，35.0mmol)中加入新戊酸碘甲酯(8.46g，35.0謹ol)(见Bristol-MyersSquibbCompany,US5470845Al(1995/11/28)，Appl.;US1994-266843(1994/07/05))。反应混合物在室温下强力搅拌过夜。然后，通过真空旋转蒸发除去丙酮。向剩余物中加入饱和的NaHC(V溶液。用EtOAc(150mLx2)萃取该混合物。合并的有机物用WHC1溶液(100mL)洗涤，经MgS04干燥，过滤并且在真空下浓縮以提供粗产物，该粗产物通过制备型反相HPLC进一步纯化以提供为黄色胶质的标题化合物(13.2g，84%)。&NMR(400MHz，CDC13)57.39-7.32(m，5H),7.02(t，J=8.8Hz,1H)，6.97(s,1H)，6.84(dd，J=8.4，2.4Hz,1H)，5.76和5.72(ABq，J=6.4Hz,2H)，5.20-5.09(m，2H)，4.37(brd,J=43.6Hz,1H),3.95-3.84(m,1H)，3.15-3.05(m，1H)，2.72-2.59(m,2H),2.34(d,J=12.0Hz，1H)，1.73-1.42(m，6H)，1.39-1.25(m,3H),1.21(s，9H),1.11-1.00(m，1H)。MH+492。实施例46(+)-新戊酸(吗啡喃-3-基氧)甲酯在室温下在10%Pd/C(2.0g)上于EtOH(100mL)中使来自实施例46的(+)-新戊酸[AK苄氧羰基)吗啡喃-3-基氧]甲酯(13.2g，26.8mmol)进行氢化(球形瓶)。反应完成后，反应混合物经硅藻土过滤并且用EtOH(300mL)洗涤。合并的EtOH溶液在真空下浓縮。通过反相制备型HPLC进一步纯化剩余物以提供为浅黄色胶质的标题化合物(4.31g，45%)。HNMR(300MHz，CDC13)57.05(d，J=8.4Hz,1H),6.94(d,J=2,7Hz，1H),6.83(dd,J=8.4，2.7Hz,1H)，5.76和5.71(ABq，J=6.4Hz，2H)，3.16-3.08(m,2H),2.80-2.54(m,4H)，2.28(d，J=13.2Hz，1H),1.81-1.76(m,1H),1.66-1.50(m，3H)，1.42-1.26(m，4H),1.21(s，9H),1.09-1.00(m,1H)。画+358。实施例47(+)-新戊酸(吗啡喃-3-基氧)甲酯TFA在室温下在10%Pd/C(470mg)上于IPA(40mL)中使来自实施例45的(+)-新戊酸[AK苄氧羰基)吗啡喃-3-基氧]甲酯(4.66g，9.48mmol)进行氢化(球形瓶)。反应完成后，反应混合物经硅藻土过滤并且用IPA(20mL)洗涤。合并的IPA溶液在真空下浓缩。通过制备型反相HPLC使用0.1%TFA进一步纯化剩余物以提供为无色胶质的标题化合物(3.79g,85%)。&NMR(400MHz,CD3OD)S7.18(d，J=8.4Hz,1H),7.06(d，J=2.8Hz,1H),6.95(dd，J=8.4，2.8Hz,IH)，5.79和5.73(ABq，J=6.8Hz，2H),3.70-3.68(m，IH)，3.33-3.26(m，IH)，3,10(dd，J=13.2，3.2Hz,IH)，2.95(brdJ=19.2Hz,IH)，2.74-2.67(m,1H),2.46(d，J=14.0Hz,1H),1.94(d，J=12.0Hz,IH)，1.87-1.78(m，IH)，1.71(d，J=12.8Hz，IH)，1.60-1.40(m，5H)，1.34-1,25(m，1H),1.17(s，9H)，1.15-1.07(m,IH)。MH+358。通过重复实施例45和实施例47的方法获得以下实施例48-78的化合物。实施例48(+)-3，3-二甲基丁酸(吗啡喃-3-基氧)甲酯TFA'HNMR(400MHz，CDC13)S9.45(br，2H),7.11(d,J=8.4Hz,1H)，6.94(d，J=2.8Hz，1H)，6.90(dd,J=8.4，2.8Hz，1H),5.75(s,2H)，3,15-3.06(m，2H)，2.77-2.67(m,2H)，2.63-2.55(m，2H),2.24(d，J=4.0Hz,2H)，1.79-1.74(m，1H)，1.66-1.50(m，3H),1.39-1.26(m，5H),1,28-1.24(m,1H)，1.05(s，9H)。MH+372。实施例49(+)-己酸[N-(节氧羰基)吗啡喃-3-基氧l甲酯'HNMR(400MHz,CDC13)S7.34(br，5H),7.01(d,J=8.4Hz，1H),6.94(d，J=2.4Hz，1H)，6.83(dd，J=8.4，2.4Hz，1H)，5.75和5.73(ABq,J=6,4Hz,2H),5.13(br，2H),4.40(br，1H),3.89(br，1H),3.09(d,J=8.8Hz,1H)，2.70-2.62(m，2H)，2,34(t,J=7.6Hz，2H)，1.75-1.40(m,6H),1.39-1.23(m,9H)，1.06-0.90(m,2H),0,85(t,J=7,2Hz，3H)。MH+506。实施例50(+)-己酸(吗啡喃-3-基氧)甲酯TFA'HNMR(400MHz,CDC13)S9.20(br，2H),7.10(d，J=8.4Hz，1H)，6.93(d,J=2.0Hz,1H),6.90(dd，J=8.4，2.4Hz，1H)，5.75和5.73(ABq，J=6.8Hz,2H)，3.63(br，2H),3.17-3.07(m,5H)，2.75(br，2H)，2.34(d,J=7.6Hz,2H)，2.06(d,J=12.4Hz，2H)，1.97-1.88(m，2H),1.68-1.23(m，7H)，1.09-0.92(m,2H),0.86(t，J=6.8Hz,3H)。MH+372。实施例51(+)-2-丙基戊酸[N-(节氧羰萄吗啡喃-3-基氧]甲酯'HNMR(400MHz，CDC13)57.34(br,5H)，7.01(d,J=8.4Hz，1H)，6.95(d，J=2.4Hz,1H)，6.83(dd，J=8.4，2,4Hz,1H)，5.76和5.74(ABq，J=6.8Hz，2H)，5.12(br,2H),4.39(br，1H)，3.88(br,1H),3.12-3.06(m，1H),2.70-2.62(m，2H)，2.43-2.31(m，2H)，1.70-1.18(m,17H),1.09-0.97(m，1H),0.81(t，J=7.2Hz，6H)。MH+534。实施例52(+)-2-丙基戊酸(吗啡喃-3-基氧)甲酯TFA<formula>formulaseeoriginaldocumentpage57</formula>'HNMR(400MHz,CDC13)58,89(br，IH)，8.50(br，IH),7.10(d,J=8.4Hz，IH)，6.95(d,J=2.4Hz,IH)，6.91(dd,J=8.4,2.4Hz,IH)，5.77和5.74(ABq，J=6.8Hz，2H)，3.72(br,IH)，3.25-3.15(m，2H),3.06(brd，J=19.2Hz:IH)，2.79-2.77(m，IH),2.44-2.34(m，2H),2.02(d，J=12.0Hz，IH),1.94-1.86(m，IH),1.68(d,J=13.2Hz，IH)，1.66-1.36(m，9H)，1.30-1.19(m,5H),1.10-1.01(m,IH)，0.82(t，J=7.2Hz,6H)。MH+400。实施例53(+)-2-乙基丁酸[N-(节氧羰萄吗啡喃-3-基氧甲酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage57</formula>'HNMR(400MHz,CDC13)57.34(br,5H),7.01(d，J=8,0Hz,IH),6.95(d,J=2.4Hz,IH),6.83(dd,J=8.4，2.4Hz,IH),5.77和5.74(ABq,J=6.4Hz,2H),5.13(br，2H)，4.40(br，2H)，3.88(br，2H),3.12-3.06(m,2H),2.69-2.62(m,2H)，2.33(d，J=12.8Hz,IH),2.27-2.20(m,IH)，1.70-1,45(m，6H),1.38-1.22(m，4H)，1.08-0.96(m,IH),0.84(t，J=7.6Hz，6H)。MH+506。实施例54(+)-2-乙基丁酸(吗啡喃-3-基氧)甲酯TFAoNMR(400MHz，CDC13)S8.67(br，1H),7.80(br，1H)，7.11(d，J=8.4Hz,1H)，6.96(d，J=2.4Hz,1H)，6.91(dd,J=8.4，2.8Hz，1H)，5.78和5.74(ABq,J=6.8Hz,2H)，3.70(br,1H)，3.24-3.13(m,2H),3.07(brd，J=19.2Hz:1H),2.77-2.75(m，1H),2.35(d,J=14,0Hz,1H),2.28-2.21(m，1H),2.03(d，J=12.4Hz，1H)，1.94-1.86(m，1H),1.69-1.35(m，IOH)，1.29-1.23(m,1H)，1.11-1,01(m,1H),0.84(t，J=7.6Hz,6H)。MH+372。实施例55(+)-环己酸[N-(节氧羰基)吗啡喃-3-基氧]甲酯o'HNMR(400MHz,CDC13)57,36-7.32(m,5H)，7.09-6.99(m，1H)，6.94(s,1H),6.86-6.81(m,1H)，5.74和5.72(ABq,J=6.4Hz，2H),5.16-5.12(m，2H)，4,36(brd，J=42.0Hz,2H)，3.94-3.84(m,2H)，3.12-3.09(m,2H),2.67-2.49(m,3H),2.37-2.30(m,2H)，2.05(d,J=13.6Hz,2H)，1.89(d，J=11.2Hz,1H)，1,88-1.79(m，1H),1.70-1.17(m,IIH)，1.09-1.00(m，1H)。MH+518。实施例56(+)-环己酸(吗啡喃-3-基氧)甲酯TFA'HNMR(400MHz,CDC13)511.06(br,1H),8.73(br,1H),7.13(dd，J=25.2,8.4Hz，1H)，6.96-6.88(m，2H)，5.75和5.71(ABq,J=6.8Hz，2H)，3.68(br，1H)，3.23-3,02(m,2H)，2.76(br,1H),2.57-2.50(m,1H),2.36-2.31(m,2H):2.06-2.03(m，2H),1.90-1.13(m,17H),1.09-1.01(m,1H)。MH+384。实施例57(+)-环戊酸[N-(节氧羰基)吗啡喃-3-基氧甲酯'HNMR(400MHz,CDC13)57.37-7.30(m,5H),7.01(t,J=9.2Hz，1H),6.95(s，1H)，6.83(dd，J=8.4，2.4Hz,1H),5.74(s，2H),5.16-5.12(m,2H)，4.36(brd，J=42,0Hz，2H),3.96-3.83(m，2H),3.12-3.04(m，2H),2.79-2.57(m,3H)，2.33(d，J=12.4Hz，2H)，1.90-1.23(m，12H)，1.06-1.03(m，1H)，0.88-0.85(m，1H)。MH+504。实施例58(+)-环戊酸(吗啡喃-3-基氧)甲酯TFA%TFA!HNMR(400MHz，CDC13)S8.79(br，1H),8.42(br,1H),7.11(d,J=8.4Hz，1H),6.95(d,J=2.4Hz,1H),6.91(dd，J=8.4，2.4Hz,1H),5.75和5.73(ABq，J=6.8Hz，2H),3.69(br,1H),3.23-3.12(m，3H)，2.81-2.73(m,2H)，2.34(d,J=13.6Hz，IH)，2.04(d，J=12.4Hz，1H),1.98-1.35(m,15H),1.30-1.20(m，IH)，1.11-1.01(m，IH)。MH+370。实施例59(+)-2-乙基己酸[N-(节氧羰基)吗啡喃-3-基氧]甲酯JHNMR(400MHz，CDC13)57.36-7.32(m,5H),7.02-6.99(m，1H),6.95(s,1H),6.83(dd，J=8.4,2.4Hz,1H),5.77和5.74(ABq，J=6.8Hz，2H)，5.12(br,2H)，4.36(brd,J=41.6Hz,1H),3.93-3.84(m，1H),3.12-3.07(m,IH)，2.71-2.64(m,2H)，2,35-2.26(m，2H)，1.67-1.15(m,16H)，1.08-0,99(m，1H),0.86-0.78(m,6H)。MH+534。实施例60(+)-2-乙基己酸(吗啡喃-3-基氧)甲酯TFAJHNMR(400MHz，CDC13)S8.76(br，1H),7.11(d，J=8.4Hz，1H),6.95(d，J=2.0Hz，IH)，6.92(dd，J=8.4，2.0Hz,1H),5.81(br，IH)，5.78和5.75(ABq，J=6.8Hz，2H)，3.73(br，IH)，3.25-3.08(m，2H)，2.81-2.73(m，IH)，2.36-2.27(m，2H),2.06(d，J=12.0Hz，IH)，1.96-1.91(m，1H),1.69-0.99(m，17H)，0.86-0.77(m,6H)。顧+400。实施例61(+)-丁酸[N-(节氧羰萄吗啡喃-3-基氧甲酯WNMR(400MHz,CDC13)57.34(br,5H),7.02(d，J=8.0Hz，1H),6.94(d,J=2.4Hz,1H),6.84(dd,J=8.4，2.4Hz,IH)，5.76和5.73(Abq,J=6.4Hz:2H)，5.13(br，2H),4.41(br，IH)，3.88(br,1H),3.09(d,J=14.8Hz，1H),2.70-2.66(m，2H),2.33(t,J=7.6Hz,2H)，1.71-1.22(m，12H),1.08-0.99(m，1H),0.92(t，J=7.6Hz，3H)。MH+478。实施例62(+)-丁酸(吗啡喃-3-基氧)甲酯TFA%TFA'HNMR(400MHz，CDC13)59.76(br,1H)，8.23(br，1H)，7.12(d，J=8.4Hz，1H)，6.95(d,J=2.4Hz，1H),6.92(dd,J=8.4，2.4Hz，1H),5.76和5.75(ABq，J=6.8Hz,2H),3.75(br,1H),3.27-3.18(m，2H)，3.05(brd，J=19.2Hz:1H)，2.81(br，1H)，2.37-2.33(m,3H)，2.02-2.00(m,1H),1.90(t,J=12.0Hz，1H)，1,70-1.37(m,8H),1.30-1.24(m，1H),1.11-1,02(m，1H)，0.93(t,J=7.6Hz,3H)。MH+344。实施例63(+)-戊酸[N-(节氧羰基)吗啡喃-3-基氧l甲酯'HNMR(400MHz,CDC13)S7.33(br，5H)，7.02(d，J=6.8Hz，1H),6.94(d,J=2.4Hz,1H),6.83(dd，J=8.4,2.4Hz，1H)，5,75和5.73(Abq,J=6.4Hz:2H)，5.12(br,2H)，4.36(brd,J=40.4Hz,1H)，3.87(br，1H),3.11-3.07(m，1H):2.71-2.65(m,2H)，2,37-2.31(m,3H)，1.77-1.22(m,13H),1.08-1.02(m,1H)，0.88(t，J=7.6Hz,3H)。應+492。实施例64(+)-戊酸(吗啡喃-3-基氧)甲酯TFAJHNMR(400MHz,CDC13)S9.65(br，IH)，8.40(br,1H),7.12(d，J=8.4Hz，1H),6.95(d，J=2.4Hz，1H),6.92(dd,J=8.4,2.4Hz,IH)，5.76和5.74(ABq，J=6.8Hz，2H),3.74(br,IH)，3.29-3.17(m,2H),3.05(brd,J=19.2Hz，IH)，2.81-2.79(m，1H),2.38-2.34(m,3H)，2,03-2.01(m，1H),1.94-1.86(m，1H),1.71-1.21(m，11H),1.11-1.02(m，1H),0.88(t,J=7.6Hz,3H)。MH+358。实施例65(+)-2-甲基丁酸[N-(节氧羰萄吗啡喃-3-基氧甲酯WNMR(400MHz,CDC13)57.34(br，5H)，7.01(d，J=8.4Hz,1H),6.95(d，J=2,4Hz,IH)，6.83(dd,J=8.4，2.4Hz,IH)，5.76和5.73(ABq，J=6.8Hz，2H)，5.13(br，2H),4.40(br,IH)，3.88(br,IH)，3.09(dd，J=18.0,2.8Hz，IH)，2.70-2.59(m，2H)，2.43-2.38(m，IH)，2.33(d,J=12.8Hz，1H),1.72-1.22(m,IIH)，1.14(d,J=6,8Hz,3H),1.08-0.99(m,1H),0.86(t,J=7,6Hz,3H)。MH+492。实施例66(+)-2-甲基丁酸(吗啡喃-3-基氧)甲酯TFANMR(400MHz,CDC13)58.53(br,1H),7.95(br，IH)，7,12(d,J=8.4Hz，1H),6.96(d，J=2.4Hz，1H),6.92(dd，J=8.4，2.4Hz，1H),5.77和5.74(ABq,J=6.8Hz,2H)，3.74(br,1H),3.26-3.17(m，2H)，3.08(brd，J=19.2Hz:1H),2.79(br，IH)，2,45-2.34(m，2H)，2,06-2.01(m，1H),1.95-1.89(m，1H),1,71-1.39(m,8H)，1.29-1,23(m，IH)，1.14(d,J=6,8Hz，3H)，1.08-1.01(m，1H),0.86(t,J=7.6Hz,3H)。MH+358。实施例67(+)-环丙烷羧酸[N-(节氧羰基)吗啡喃-3-基氧甲酯'HNMR(400MHz，CDC13)S7.37-7.33(m,5H),7.03(d,J=8.4Hz，IH)，6.94(s,IH)，6.85(dd,J=8.4，2,4Hz，IH)，5.75和5.72(ABq，J=6.8Hz，2H),5.20-5,12(m,2H),4.37(brd,J=42.0Hz，1H),3.94-3.84(m，1H),3,14-3.06(m,IH)，2.78-2.54(m,2H)，2.33(d，J=12.4Hz，1H),1.67-1.23(m,IOH)，1.07-1.03(m，3H)，0.91-0.87(m，2H)。MH+476。实施例68(+)-环丙烷羧酸(吗啡喃-3-基氧)甲酯TFA%TFA'HNMR(400MHz，CDC13)S10.35(br，1H),8,32(br，1H),7.12(d,J=8.4Hz，1H),6.94-6.91(m，2H)，5.75和5.73(ABq,J=6.8Hz，2H),3.73(br，1H),3.25-3.19(m,2H),3.04(brd，J=19.2Hz，1H),2,81-2.75(m,1H)，2.35(d,J=13.6Hz，1H),2.01-1.99(m,1H),1.91-1.85(m,1H),1.70-1.24(m,8H),1.10-1.01(m，3H)，0.95國0.卯(m,2H)。MH+342。实施例69(+)-3-甲基丁酸[N-(节氧羰萄吗啡喃-3-基氧甲酯且HNMR(400MHz，CDC13)S7.34(br，5H),7.01(d，J=8.4Hz,1H),6.94(d，J=2,4Hz,1H)，6.83(dd,J=8.4，2.8Hz，1H)，5.75和5.73(ABq，J=6.4Hz,2H)，5.13(br，2H)，4.40(br,1H)，3.88(br,1H)，3.09(brd,J=15.6Hz,1H)，2.70-2.59(m,2H)，2,33(d，J=12.4Hz,1H)，2.23(d，J=7.2Hz,2H),2.13-2.06(m,1H)，1.71-1,22(m,9H),1.09-1.02(m,1H)，0.92(d,J=6.8Hz,6H)。MH+492。实施例70(+)-3-甲基丁酸(吗啡喃-3-基氧)甲酯TFA'HNMR(400MHz,CDC13)S12.86(br,1H)，8,48(br,1H),7.10(d,J=8.8Hz，1H)，6.94(d，J=2.4Hz，1H),6.91(dd,J=8.4,2.4Hz,1H),5.74(s，2H),3.71(br，IH),3.23-3.14(m，2H),3.04(brd,J=19.2Hz，IH),2.78-2.76(m，IH)，2.34(d,J=14.0Hz，IH),2.23(d，J=7.2Hz,2H)，2.13-2.05(m,IH),2.01-2.00(m，IH)，1.92-1.85(m,IH),1.69-1.34(m,6H),1.29-1.23(m,IH),1.10-0.97(m,IH),0.92(d，J=6.8Hz,6H)。MH+358。实施例71(+)-2-苯基丁酸N-(节氧羰萄吗啡喃-3-基氧甲酯'HNMR(400MHz,CDC13)S7.42-7.20(m,10H),6.94(d,J=8.0Hz，IH):6.87(dd，J=6.8,2.4Hz,IH)，6.71-6.68(m，IH)，5.74和5.67(ABq,J=6.8Hz:2H)，5.13(br,2H),4.41(br,IH),3.86(br,IH),3.48(t,J=7.6Hz，IH),3.07(brd,J=14.4Hz,IH),2.68-2.64(m,2H),2.28-2.22(m,IH)，2.15-2.04(m，IH),1.84-1.77(m，IH)，1.69-1.20(m,8H)，1.00-0.97(m,IH)，0.91-0.84(m，4H)。MH+554。实施例72(+)-2-苯基丁酸(吗啡喃-3-基氧)甲酯TFAJHNMR(400MHz，CDC13)S8.54(br,IH),7.52(br,IH)，7.27-7.24(m,5H)，7.03(dd，J=8.4，2.4Hz,IH)，6,85(dd,J=9.2,2.4Hz,IH)，6.78-6.74(m，IH)，5.74-5.68(m,2H),3,71(br,IH),3.48(t,J=7.6Hz,IH),3.21-3.13(m，2H)，3.03(d，J=19.2Hz，IH),2.74(br,IH),2.28-2.23(m,IH)，2.16-1.99(m,2H),1.92-1.75(m,2H),1.67(d，J=11.2Hz，IH),1.54-1.35(m,4H),1.27-1.16(m,IH)，1.04-0.96(m,2H),0.88-0.74(m，3H)。MH+420。实施例73(+)-l-金刚烷羧酸[N-(节氧羰基)吗啡喃-3-基氧甲酯o'HNMR(400MHz,CDC13)57.30(br,5H)，6.99(d,J=6.0Hz,IH)，6.96(d,J=2.4Hz，IH),6.82(dd,J=8.4,2.4Hz,IH)，5.76和5.68(Abq,J=6.4Hz,2H)，5.12(br,2H)，4,41(br，IH),3.86(br,IH),3.09(br，IH)，2.70-2.65(m,2H),2.34(d，J=13,2Hz,IH),1.99(br，IH)，1.88(d,J=2.4Hz,6H),1.73-1.64(m，8H)，1.58-1.50(m,5H)，1.35-1.23(m，4H),1.09-1.03(m,IH)。MH+570。实施例74(+)-l-金刚烷羧酸(吗啡喃-3-基氧)甲酯TFAHNMR(400MHz,CDC13)59.93(br,1H)，8.50(br，1H),7.11(d,J=8.4Hz,1H)，6.96(d，J=2.4Hz，1H),6.90(dd,J=8.4,2.4Hz,1H),5,76和5.67(ABq，J=6.4Hz，2H)，3.71(br,1H),3.24-3.14(m，2H)，3.04(brd,J=19.2Hz:1H)，2.78-2.76(m，1H)，2.35(d，J=14.0Hz,1H)，2.00(br，1H),1.95-1.87(m，8H)，1.73-1.64(m，8H)，1.57-1,25(m,7H),1.11-1.02(m，1H)。MH+436。实施例75(+)-乙酸(吗啡喃-3-基氧)甲酯TFA'HNMR(400MHz,CDC13)S9.00(br,1H),7.13(d,J=8.4Hz,1H)，6.95(d，J=2.8Hz,IH),6.92(dd，J=8.4，2.8Hz,IH)，5.77和5.73(ABq，J=6.4Hz,2H),4.00(br，IH),3.67(br，IH)，3.24-3.07(m,3H),2.85-2.76(m,IH)，2.36(d,J=13.2Hz,2H)，2.13(s，3H)，2.09-2.04(m，IH)，1.96-1.88(m,IH),1.68(d，J=12.4Hz,IH)，1.60-1.37(m,4H),1.31-1.25(m,IH),1.12-1.03(m,IH)。MH+316。实施例76(+)-3-环己基丙酸(吗啡喃-3-基氧)甲酯TFA'HNMR(400MHz，CDC13)S9.06(br,1H)，7.12(d,J=8.4Hz,1H),6.95(d，J=2.4Hz，1H)，6.92(dd,J=8.4,2.4Hz,1H),5.77和5.74(ABq，J=6.4Hz，2H)，5.39(br，1H)，3.66(br，1H),3,23-3.07(m，3H),2.78-2.75(m,1H),2.39-2.34(m,3H),2.05(d，J=12.4Hz,1H),1.95-1.87(m,1H),1.77-1.37(m，13H)，1.31-1.04(m,7H)，0.90-0,82(m,1H)。MH+412。实施例77(+)-3，5，5-三甲基己酸[N-(节氧羰基)吗啡喃-3-基氧甲酯JHNMR(400MHz，CDC13)57.39-7.28(m,5H),7.02(t，J=8.8Hz，1H):6.95(s,1H)，6.85(dd,J=8.4，2.0Hz，1H),5.79-5.71(m，2H),5.20-5.09(m:2H),4.37(brd，J=42.8Hz,1H)，3.96-3.83(m,1H)，3.14-3.05(m,1H):2.73-2.57(m，2H)，2.38-2.33(m,2H)，2.20-2.15(m,1H),2.08-2.00(m,1H):1.72-1.20(m，10H),1.12-1.02(m，2H),0.95(d,J=6.4Hz，3H)，0.86(s，9H)。MH+548。实施例78(+)-3，5，5-三甲基己酸(吗啡喃-3-基氧)甲酯TFA丽R(400MHz，CDC13)S9.63(br,1H),8.84(br,1H)，7.12(d,J=8.4Hz,1H),6.96(d，J=2.4Hz,1H)，6,93(dd，J=8.4，2.4Hz，1H)，5.79-5.72(m,2H)，3.68(br，1H),3.24-3.05(m,3H),2,82-2.73(m，1H)，2.38-2.34(m，2H)，2.22-2.16(m，1H)，2.05-2.02(m，1H),1.92-1.86(m,1H),1.68(d，J=12,8Hz，1H)，1.60-1.21(m,8H),1.13-1,01(m,2H)，0.96(d,J=6.4Hz，3H),0.87(s,9H)。MH+414。实施例79(+)-异丙基(吗啡喃-3-基氧)甲基碳酸酯TFA^TFA在室温下在10%Pd/C(1.7g)上于1,4-二氧六环(100mL)中使来自实施例1的(+)-异丙基[AK苄氧羰基)吗啡喃-3-基氧]甲基碳酸酯(16.9g,34.2mmol)进行氢化(球形瓶)。反应完成后，反应混合物经硅藻土过滤并且用1，4-二氧六环(50mL)洗涤。合并的1，4-二氧六环溶液在真空下浓縮。通过制备型反相HPLC使用0.1%TFA进一步纯化剩余物以提供为无色胶质的标题化合物(8.86g，55%)。JHNMR(400MHz，CDC13)59.11(br,2H)，7.12(d，J=8.4Hz,1H)，6.95-6.93(m，2H),5.76和5.70(ABq，J=6.4Hz，2H),4.95-4.89(m,1H),3.68(br,1H),3.23-3.11(m，3H),2.75(br,1H)，2.35(d，J=13.6Hz，1H)，2,08(d，J=12.0Hz,1H)，1,98-1.90(m,1H)，1.66(d,J=12.8Hz,1H)，1.58-1.37(m，5H),1.30(d，J=6.0Hz,6H)，1.27-1.24(m，1H)，1.07-1.03(m，1H)。MH+360。实施例80(+)-异丙基(吗啡喃-3-基氧)甲基碳酸酯L-(+)-酒石酸<formula>formulaseeoriginaldocumentpage71</formula>方法1:将来自实施例79的(+)-异丙基(吗啡喃-3-基氧)甲基碳酸酯TFA(300mg，0.634mmol)溶解在EtOAc(20mL)中并用饱和的NaHC03溶液(20mLx2)洗涤。向EtOAc层中加入L-(+)-酒石酸(95.2mg，0.634mmol)。混合物在4(TC搅拌10min，并冷却至室温。过滤该发生沉淀的溶液并用EtOAc(10mL)洗涤以提供为白色固体的标题化合物(268mg,83%)。方法2:在室温下在10%Pd/C(170mg)上于IPA(25mL)中使来自实施例1的(+)-异丙基[AK苄氧羰基)吗啡喃-3-基氧]甲基碳酸酯(1.72g，3.48mmol)进行氢化(球形瓶)。反应完成后，反应混合物经硅藻土过滤并且用IPA(20mL)洗涤。向合并的IPA溶液中加入L-(+)-酒石酸(522mg,3.48mmol)。混合物在4(TC搅拌30分钟。在真空下浓縮该混合物。向剩余物中加入EtOAc(20mL)。溶液过滤并且用EtOAc(10mL)洗涤以提供为白色固体的标题化合物(1.61g,91%)。D27+24.0。(c=1.0，MeOH);mp159。C;IR(KBr)v鹏3525，3179,2933，2456,1760，1455,1431,1271,1219，1043cm-1;&NMR(400MHz,CD3OD)S7.18(d,J=8.4Hz，1H)，7.03(d,J=2.4Hz,1H),6.95(dd,J=8.4，2.4Hz，IH)，5.75和5,72(ABq，J=6.8Hz,2H),4.89-4,82(m，1H),4.39(s,2H)，3.70-3.68(m，1H),3.25(d,J=6.0Hz，1H)，3.11(dd,J=13.6,4.0Hz,1H):2.99(brd,J=18.8Hz,1H)，2.74-2.66(m，1H),2.45(d，J=14.4Hz,1H),1.96(d，J=11.6Hz，1H)，1.88-1.80(m,1H),1.70(d，J=12.8Hz,1H),1.59-1.42(m，5H)，1.34-1.28(m,1H)，1.26(d，J=6.4Hz,6H),1.14-1.04(m，IH);13CNMR(400MHz,CD3OD)5176.1，156.5,153.9，139.5,129.4，128.9,114.8,113.5,88.4,73,1,72.5，51.3，41.2，38.4,37.6，36.6,35.5，27.7，25.9，25.6,21.7，20,7;HR-FAB-MSm/z:360.2173[M+H]+(C21H3。N04的计算值360.2175).MH+360。通过重复实施例80的方法获得以下实施例81-92的化合物。实施例81(+)-异丙基(吗啡喃-3-基氧)甲基碳酸酯HC1'HNMR(400MHz，CDC13)59.62(br，2H),7.12(d,J=8.4Hz,IH)，6.95-6.92(m,2H)，5.76和5.70(ABq，J=6.4Hz，2H),4.95-4.89(m,IH)，3.72(br,IH)，3.26-3.14(m，3H)，2.73(br,IH)，2.33(d，J=12,4Hz,IH)，2.16(d,J=12.0Hz，IH),2.03-1.98(m，IH),1.65(d,J=10.8Hz,IH)，1.57-1.36(m，5H),1.30(d，J=6.4Hz,6H)，1.26-1.22(m,IH),1.06-1.03(m,IH)。MH+360。实施例82(+)-异丙基(吗啡喃-3-基氧)甲基碳酸酯甲酸'HNMR(400MHz,CD3OD)S8.51(s,IH)，7.18(d，J=8.4Hz，IH)，7.03(d,J=2.4Hz，IH),6.96(dd，J=8.4，2.4Hz,IH)，5.75和5.72(ABq，J=6.4Hz，2H)，4,93-4.82(m，IH),3.69-3.67(m,IH),3.32-3.25(m,IH),3.12-3.07(m:IH)，2.97(brd，J=19.2Hz，IH),2.75-2.67(m,IH),2.46(brd,J=17.2Hz,IH)，1.96-1.92(m，IH),1.86-1.78(m，IH),1.71(d,J=14.4Hz，IH)，1.61-1.38(m，5H)，1.33-1.29(m，IH)，1.26(d，J=6.0Hz,6H)，1.14-1.04(m,IH)。MH+360。实施例83(+)-异丙基(吗啡喃-3-基氧)甲基碳酸酯柠檬酸'HNMR(400MHz,CD3OD)57.18(d,J=8.4Hz,IH)，7.03(d，J=2.4Hz,IH)，6.96(dd,J=8.4，2.4Hz,IH)，5.75和5.72(ABq，J=6.8Hz，2H),4,88-4.83(m,IH)，3.71-3.68(m,IH),3,25(d,J=6.8Hz，IH),3.13-3.09(m,IH),2.98(brd，J=19.2Hz,IH)，2.86-2.68(m,7H)，2.45(d，J=13.6Hz,IH),1.97-1.94(m，IH)，1.87-1.79(m，IH)，1.71(d，J=13.6Hz，IH)，1.60-1,40(m,5H)，1.34-1.28(m，IH),1.26(d,J=6.4Hz,6H)，1.14-1,04(m,IH)。固+360。实施例84(+)-异丙基(吗啡喃-3-基氧)甲基碳酸酯延胡索酸'HNMR(400MHz,CD3OD)57,18(d,J=8.4Hz，1H),7.03(s,1H)，6.96(d，J=8.4Hz,1H),6.66(s，1H)，5.75和5.72(ABq，J=6.8Hz，2H)，4.89-4.86(xn，1H)，3.69-3,67(m，1H)，3.12-3.08(m，1H)，3.00-2.95(m，1H)，2.74-2.68Cm:1H),2.45(d,J=13.6Hz，1H)，1.97-1.93(m,1H)，1.84-1,80(m，1H)，1.75-1.66(m，1H)，1.60-1.32(m,6H)，1.26(d，J=6.0Hz，6H),1.18-1.05(m,2H)。MH+360。实施例85(+)-异丙基(吗啡喃-3-基氧)甲基碳酸酯延胡索酸一钠NMR(400MHz,CD3OD)57.26(d，J=8.4Hz，1H),7.03(s，1H),6.96(d,J=8.4Hz，1H),6.66(s，2H),5.75和5.72(ABq，J=6.8Hz，2H)，4.93-4.86(m,1H)，3,69-3.67(m，1H)，3.12-3.08(m,1H),2.99-2.94(m,1H),2.75-2.67(m:1H),2.45(d，J=14,4Hz,1H),1.96-1.93(m,1H)，1.86-1.78(m,1H)，1.75-1,67(m,1H),1.61-1.30(m,6H)，1.26(d,J=6.0Hz,6H)，1.18-1.10(m,2H)。MH+360。实施例86(+)-异丙基(吗啡喃-3-基氧)甲基碳酸酯4-甲基苯磺！&NMR(400MHz，CD3OD)57.70(d，J=8.4Hz，2H)，7.23(d,J=7.6Hz,2H)，7.17(d,J=8.4Hz，1H)，7.02(d，J=2.4Hz,1H),6.95(dd，J=8.4，2,8Hz，1H)，5.76禾卩5.72(ABq，J=6.8Hz，2H)，4.89-4.83(m，1H)，3.68-3.66(m,1H),3.24(d,J=6.4Hz,1H),3.11-3.07(m，1H),2.95(brd，J=19.2Hz,1H),2.75-2,67(m，1H)，2.44(d,J=13.6Hz，1H)，1.94-1.卯(m，1H),1.85-1.77(m，1H),1.69(d,J=14.0Hz，1H),1.59-1.28(m，6H),1,24(d，J=8.0Hz,6H)，1.08-1.04(m,1H)。MH+360。实施例87(+)-异丙基(吗啡喃-3-基氧)甲基碳酸酯硬脂酸'HNMR(400MHz，CD3OD)57.18(d，J=8.8Hz,1H),7.03(d，J=2.4Hz,1H)，6,96(dd,J=8.4，2.4Hz,1H),5.76和5.73(ABq，J=7.2Hz,2H),4.88-4.83(m，1H)，3.68-3.66(m，1H),3.26(d,J=6,4Hz,1H),3.09(dd,J=13.6,3.6Hz,1H),2.96(brd,J=19.2Hz,1H)，2.74-2.67(m,1H),2.46(d,J=14.0Hz，1H),2.18(t,J=7.6Hz，2H)，1.95-1.91(m，1H),1.86-1.78(m,1H),1.71(d，J=13.2Hz，1H)，1.60-1.39(m,6H)，1.33-1.22(m,36H),1,14-1.07(m,1H),0.89(t,J=6.8Hz,3H)。MH+360。实施例88(+)-异丙基(吗啡喃-3-基氧)甲基碳酸酯柠檬酸二钠NMR(400MHz，D20)S7.21(d,J=8.4Hz，1H),7.00(s，1H)，6.95(d,J=8.4Hz，1H),5.76和5.72(ABq,J=6.8Hz，2H),4.92-4.81(m,1H),3.71(m:1H),3.30(s,4H)，3.24-3.23(m,1H),3.16-3.12(m，1H)，3.04-2.99(m，1H),2.71-2.64(m，1H)，2.40(d，J=13.6Hz,1H),2.01-1.97(m，1H),1.91-1.83(m,1H)，1.68-1.65(m，1H),1.58-1.38(m，5H),1.26(d，J=6.4Hz，6H),1.19-0.97(m,2H)。MH+360。实施例89(+)-异丙基(吗啡喃-3-基氧)甲基碳酸酯L-(-)-苹果酸'HNMR(400MHz，CD3OD)S7.18(d,J=8.4Hz，1H),7.03(d,J=2.8Hz,1H)，6.96(dd,J=8.4,2.8Hz，1H)，5.76和5.73(ABq，J=6.8Hz,2H)，4.89-4.83(m，1H),4.31(dd,J=10.0，5.2Hz，1H)，3.70-3.68(m，1H)，3.26(d，J=6.0Hz,1H),3.10(dd,J=12.8，4.0Hz,1H),2.97(brd，J=19.2Hz，1H),2.81-2.67(m,2H),2.55-2.51(m，1H),2,45(d，J=14.0Hz，1H)，1.95(d，J=12.4Hz，1H),1.87-1.78(m，1H),1.71(d,J=12.8Hz,1H),1.60-1,39(m,5H)1.34-1.28(m,1H),1.26(d,J=6.0Hz，6H)，1.15-1-06(m,1H)。固+360。实施例卯(+)-异丙基(吗啡喃-3-基氧)甲基碳酸酯L-(+)-乳酸'HNMR(400MHz，CD3OD)57.18(d,J=8.4Hz，1H),7.04(d,J=2.4Hz，1H)，6.96(dd，J=8,4,2.4Hz,1H)，5.76和5.73(ABq,J=6.8Hz,2H)，4.88-4,84(m，1H)，4.05(q,J=6.8Hz，1H)，3.69-3,67(m，1H),3.32-3.26(m,1H)，3.10(dd,J=13.2，3.2Hz,1H)，2.96(brd，J=19.2Hz，1H),2.75-2.67(m，1H),2.46(d，J=14.0Hz,1H)，1,93(d,J=12.4Hz,1H),1,86-1.78(m，1H),1.71(d，J=12.8Hz,1H)，1.60-1.39(m，5H)，1.34-1.28(m，4H)，1.26(d,J=6.0Hz,6H),1.15-1.07(m,1H)。MH+360。实施例91(+)-异丙基(吗啡喃-3-基氧)甲基碳酸酯琥珀酸<formula>formulaseeoriginaldocumentpage77</formula>'HNMR(400MHz,CD3OD)S7.18(d,J=8.4Hz，IH),7.03(d,J=2.4Hz，IH),6.96(dd，J=8.4，2.4Hz,IH),5.76和5.72(ABq,J=6.8Hz,2H),4.90-4.82(m，IH)，3.66(br，IH)，3.32-3,29(m,IH),3.08(dd,J=12.8,3.6Hz,IH)，2.95(brd,J=19,2Hz，IH),2.75-2.68(m,IH)，2.50(s，4H),2.49-2.44(m，IH)，1.92(d，J=11.2Hz,IH)，1.84-1.78(m,IH)，1.71(d,J=13.6Hz，IH)，1.60-1.39(m,5H)，1.34-1.29(m,IH)，1.26(d,J=6.0Hz，6H),1.14-1.05(m，IH)。MH+360。实施例92(+)-异丙基(吗啡喃-3-基氧)甲基碳酸酯水杨酸'HNMR(400MHz,CD3OD)57.82(dd,J=8.0，2.4Hz,IH),7.32-7.27(m,IH)，7.17(d,J=8.4Hz，IH),7.03(d,J=2.8Hz,IH),6.95(dd,J=8.4，2.8Hz，IH)，5.75和5.72(ABq,J=6.8Hz，2H),4.89-4.83(m，IH),3.70-3.68(m,IH),3.26(d,J=6.0Hz，IH),3,10(dd,J=12.8，3.6Hz，IH)，2,96(brd，J=19.2Hz,IH),2.74-2.68(m,IH),2.45(d，J=13.6Hz,IH)，1.95-1.91(m,IH),1,85-1.77(m,IH)，1.69(d,J=10.8Hz，IH)，1.59-1.28(m,6H),1.26(d,J=6.4Hz，6H)，1.13-1.06(m，IH)。MH+360。实施例93(+)-新戊酸(吗啡喃-3-基氧)甲酯琥珀酸O将来自实施例62的(+)-新戊酸(吗啡喃-3-基氧)甲酯三氟乙酸盐(240mg,0.509mmol)溶解在EtOAc(20mL)中并用饱和的NaHC03溶液(20mLx2)洗涤。向EtOAc层中加入琥珀酸(60.1mg，0.509mmol)。混合物在40。C搅拌10min，并冷却至室温。过滤该发生沉淀的溶液并用EtOAc(10mL)洗涤以提供为白色固体的标题化合物(243mg，100%)。&NMR(400MHz，CD3OD)S7.18(d，J=8.4Hz,1H)，7.05(d，J=2.0Hz,1H)，6.94(dd,J=8.4,2.4Hz,1H),5.79和5.73(ABq,J=6.8Hz，2H),3.69-3.67(m，1H)，3.25(d，J=6.4Hz，1H)，3.10(dd，J=13.2,3.6Hz,1H),2,97(brd,J=19.2Hz，1H)，2.72-2.65(m，1H),2.50(s，4H),2.45(d，J=13,6Hz，1H),1,95(d，J=12.4Hz，1H)，1.87-1.79(m，1H),1.70(d，J=12.4Hz，1H),1.58-1.38(m,4H),1.34-1.21(m,2H),1.17(s，9H)，1.10-1.04(m，1H)。MH+358。通过重复实施例93的方法获得以下实施例94-105的化合物。实施例94(+)-新戊酸(吗啡喃-3-基氧)甲酯HClo画R(400MHz,CD3OD)57.19(d,J=8.4Hz,1H),7.04(br,1H):6.93(d,J=7.2Hz,1H)，5.79和5.73(ABq,J=6.4Hz,2H)，3.72(br，1H):3.30-3.25(m,IH)，3.13(d，J=9.6Hz，IH)，3.06(brd，J=19.2Hz,1H):2.73-2.66(m，1H)，2.44(d，J=14,0Hz，1H),2.04(d，J=12.8Hz，1H):1.95-1.87(m,1H)，1.68(d，J=11.2Hz,1H)，1,58-1.38(m,5H),1.32-1.21(m:1H),1.16(s，9H)，1.12-1.05(m，1H)。MH+358。实施例95(+)-新戊酸(吗啡喃-3-基氧)甲酯甲酸'HNMR(400MHz，CD3OD)S8.30(s，1H)，7.18(d，J=8.4Hz,1H)，7,05(d,J=2.4Hz，1H),6.95(dd，J—:8.4，2.4Hz，1H),5.79和5.73(ABq,J=6.8Hz,2H)，3.70-3,67(m，1H)，3.32-3.25(m，1H)，3.10(dd，J=13,2，3.2Hz，1H)，2,96(brd，J=19.2Hz，1H)，2.73-2.66(m，1H),2.46(d，J=14.0Hz,1H)，1.94(d,J=12.4Hz,1H)，1.87-1.78(m,1H),1.68(d，J=11.2Hz,1H)，1.60-1.40(m，5H),1.29-1.21(m,1H),1.17(s,9H),1.12-1.06(m，1H)。MH+358。实施例96(+)-新戊斷吗啡喃-3-基氧)甲酯柠檬酸HNMR(400MHz,CD3OD)57.18(d，J=8.4Hz,1H)，7.05(d,J=2.4Hz,1H),6,94(dd，J=8.4,2.4Hz,1H)，5.79和5.73(ABq，J=6.8Hz,2H),3.69(br，IH)，3.30-3.20(m,IH),3.11(dd,J=13.2，3.2Hz,IH),2.98(brd，J=19.2Hz，IH),2.82-2.65(m,7H),2.45(d,J=14.0Hz,IH),1.96(d,J=12.0Hz,IH)，1.88-1.80(m，IH)，1.70(d,J=12.8Hz,IH)，1.58-1.40(m，4H),1.32-1.21(m,2H)，1.17(s，9H),1.11-1.06(m,IH)。MH+358。实施例97(+)-新戊酸(吗啡喃-3-基氧)甲酯延胡索酸'HNMR(400MHz，CD3OD)57.18(d,J=8.4Hz,IH),7.05(d，J=2.4Hz，IH)，6.95(dd，J=8.4,2.4Hz,IH),6.67(s，IH),5.79和5.73(ABq，J=6.8Hz，2H),3.70-3.67(m，IH)，3.32-3.26(m，IH),3.10(dd,J=13.6，3.6Hz,IH)，2.96(brd，J=19.2Hz，IH)，2.73-2.66(m，IH),2.46(d，J=13.6Hz，IH)，1.94(d,J=12.4Hz,IH),1.87-1.79(m，IH),1.71(d,J=13.6Hz，IH),1.60-1.41(m，5H),1.32-1.26(m,IH)，1.17(s,9H)，1.14-1.07(m，IH)。MH+358。实施例98(+)-新戊酸(吗啡喃-3-基氧)甲酯延胡索酸一钠'HNMR(400MHz，CD3OD)S7.16(d，J=8.4Hz，1H)，7.04(d，J=2.4Hz，1H)，6,92(dd，J=8.8,2.4Hz，1H)，6.65(s,2H)，5.79和5.73(ABq,J=6.8Hz，2H),3.56-3.55(m,1H)，3,29-3.22(m,1H),3.01(dd，J=13.6，3.2Hz,1H)，2.92(brd，J=18.8Hz，1H),2.69-2,62(m,1H),2.43(d,J=13.6Hz，1H)，1,91(d，J=12,4Hz，1H),1.83-1.75(m,1H)，1.70(d,J=10.8Hz,1H)，1.58-1.39(m,4H),1.32-1.21(m,2H),1.17(s，9H),1.10-1.04(m,1H)。MH+358。实施例99(+)-新戊酸(吗啡喃-3-基氧)甲酯4-甲基苯磺酸'HNMR(400MHz,CD3OD)57.72(d，J=8.0Hz,2H)，7.22(d,J=8.0Hz,2H)，7.10(d,J=8.4Hz,1H)，6.99(d,J=2.4Hz,1H),6.87(dd,J=8.4,2.4Hz,IH)，5.77和5.71(ABq，J=6.4Hz，2H)，3.38-3.36(m,IH)，3.14(dd,J=18.8,6.4Hz,IH)，2.91-2.85(m,2H)，2.61-2.53(m，IH)，2.37-2.34(m，4H),1.87-1.84(m，IH)，1.76-1,69(m,IH)，1.62(d，J=11.6Hz,IH)，1.51(d,J=12.0Hz，IH),1.40-1.32(m,4H)，1.28-1.19(m，IH)，1.16(s,9H),1.02-0.98(m，IH)。MH+358。实施例100(+)-新戊酸(吗啡喃-3-基氧)甲酯硬脂酸<formula>formulaseeoriginaldocumentpage83</formula>;HNMR(400MHz，CD3OD)57.13(d,J=8,4Hz,IH)，7.01(d，J=2.4Hz,IH),6.89(dd,J=8.4,2.4Hz,IH)，5.78和5.72(ABq，J=6.8Hz,2H)，3.37-3.36(m，IH),3.23-3.17(m，IH),2.89-2.85(m，2H),2.64-2.56(m，IH),2.40(d,J=13.6Hz,IH),2.14(t，J=7.6Hz，2H),1.88-1,84(m,IH)，1,77-1.21(m，38H),1,17(s,9H)，1.12-1.04(m,IH),0.89(t,J=7.2Hz,3H)。MH+358。实施例101(+)-新戊酸(吗啡喃-3-基氧)甲酯拧檬酸二钠<formula>formulaseeoriginaldocumentpage83</formula>'HNMR(400MHz，CD3OD)57.13(d，J=8.4Hz,IH)，7.01(d,J=2.4Hz，IH),6.98(dd，J=8.4,2.4Hz,IH),5.78和5.72(ABq，J=6.8Hz,2H)，3,41-3.39(m，IH)，3.30(s,4H)，3.20(dd，J=18.8，6.0Hz，IH),2.92-2.86(m，2H)，2.64-2.57(m,IH)，2,40(d，J=13.6Hz,IH),1.88-1.85(m,IH),1.77-1.67(m,2H),1.57-1.21(m，6H),1.17(s，9H)，1.12-1.04(m，IH)。MH+358。实施例102(+)-新戊酸(吗啡喃-3-基氧)甲酯L-(+)-酒石酸NMR(400MHz，CD3OD)57.18(d，J=8.0Hz,1H)，7.04(d，J=2.0Hz,1H)，6.93(dd，J=8.4，2.4Hz，1H),5.79和5.73(ABq,J=6.8Hz,2H)，4.32(s,2H)，3.68(br，IH),3.29-3.22(m，IH)，3.12-3.08(m，IH),2.99(brd，J=19.2Hz,IH),2.70-2.63(m，IH)，2.44(d，J=13.6Hz,IH)，2.00-1.96(m，IH)，1.89-1.81(m，IH),1.70(d，J=13.6Hz，IH),1,59-1.40(m，4H),1.32-1.21(m,2H),1.17(s，9H)，1.13-1.06(m，IH)。MH+358。实施例103(+)-新戊酸(吗啡喃-3-基氧)甲酯L-(-)-苹果酸'HNMR(400MHz,CD3OD)57.18(d，J=8.4Hz，IH)，7.05(d，J=2.4Hz，IH)，6.94(dd,J=8.4,2.4Hz,IH),5.79和5.73(ABq，J=6.8Hz，2H),4.28(dd，J=7.6,4.8Hz,IH)，3.70-3.68(m，IH),3.29-3.25(m,IH),3.14-3.08(m，IH),2.97(brd,J=19.2Hz,IH)，2.78(dd，J=16.0，5.2Hz，IH),2.73-2.66(m，IH)，2.54-2.44(m,2H)，1.95(d，J=12.4Hz，IH),1.87-1.78(m，IH)，1.72(d，J=13.6Hz，IH),1.59-1.42(m,4H)，1.34-1.21(m,2H)，U7(s，9H),1.12-1.07(m,IH)。MH+358。实施例104(+)-新戊酸(吗啡喃-3-基氧)甲酯L,-(+)-乳NMR(400MHz，CD3OD)S7.12(d,J=8.8Hz,1H),7.00(d，J=2.4Hz,1H)，6.88(dd,J=8.4，2.8Hz,IH)，5.77和5.71(ABq,J=6.8Hz，2H),4.01(q,J=6.8Hz，IH)，3.41-3.38(m，IH)，3.30-3.29(m，1H),3.18(dd，J=18.8,6.4Hz,IH)，2.93-2.86(m,2H)，2.63-2.56(m，IH)，2.39(d，J=13.6Hz,1H),1.90(d，J=12.4Hz,IH)，1.79-1.71(m，1H),1.66(d,J=10.4Hz，IH)，1.55-1.35(m,4H)，1.32(d，J=6.8Hz,6H)，1.28-1.20(m，2H)，1.16(s，9H),1.13-1.03(m，IH)。MH+358。实施例105(+)-新戊酸(吗啡喃-3-基氧)甲酯水杨酸'HNMR(400MHz,CD3OD)57.81(dd，J=8.0,2.0Hz,1H),7.27-7.23(m，IH)，7.17(d，J=8.4Hz，IH)，7.05(d,J=2.4Hz,1H),6,94(dd，J=8.4，2.4Hz，1H),6.77-6.72(m，2H)，5.79和5.73(ABq，J-6.4Hz，2H)，3.65(br，1H),3.25(d，J=6.0Hz,IH)，3.08(dd,J=13.2,3.6Hz，1H),2.95(brd，J=19.2Hz,1H),2.72-2.65(m，IH)，2.45(d，J=14.0Hz,IH)，1.93(d，J=12.4Hz，1H),1.85-1.77(m,1H)，1.68(d，J=12.4Hz,1H),1.58-1.39(m,4H)，1.34-1.21(m,2H),1.17(s,9H),1.10-1.06(m,1H)。MH+358。权利要求1.式(I)的化合物或其药学上可接受的盐其中，A是直接键或氧；R1选自氢、-C(O)OC1-10烷基、取代的-C(O)OC1-10烷基、-C(O)OC1-4烷基-Ar和取代的-C(O)OC1-4烷基-Ar，其中Ar选自苯基、萘基、呋喃基、吡啶基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、咪唑基、咪唑烷基、苯并呋喃基、吲哚基、噻唑烷基、异噁唑基、噁二唑基、噻二唑基、吗啉基、哌啶基、哌嗪基、吡咯基和嘧啶基，所有这些基团任选地被一个或多个Z基取代，其中Z独立地选自C1-4烷基、C1-4烷氧基、-(CH2)mC(O)OR3、C(O)NR3R4、-CN、-(CH2)nOH、-NO2、F、Cl、Br、I、-NR3R4和NHC(O)R3，其中m是0-4，n是0-4，R3是氢、C1-6烷基或取代的C1-6烷基，R4选自C1-6烷基、取代的C1-6烷基、-CH2Ar和Ar，其中Ar如上定义；并且R2选自C1-10烷基、取代的C1-10烷基、C3-10碳环、取代的C3-10碳环、(CH2)n-苯基和取代的(CH2)n-苯基，其中n是0-4。2.权利要求1的化合物，其中所述化合物具有式(Ia):其中R,和R2如权利要求1中所定义。3.权利要求1的化合物，其中所述化合物具有式(Ib)-其中R,和R2如权利要求1中所定义。4.权利要求1的化合物，其中&是氢、-C(O)OCw烷基-Ar或取代的-C(O)OCw烷基-Ar，其中Ar是苯基或萘基，它们二者任选地被一个或多个Z基取代，其中Z独立地选自C,4垸基、Cw垸氧基、-(CH2)mC(0)OR3、C(0)NR3R4、-CN、-(CH2)nOH、-N02、F、Cl、Br、I、-NR3R4和NHC(0)R3，其中m是0-<4，n是0-4，113是氢、Cw垸基或取代的Cw垸基，R4选自(^.6烷基、取代的Cl6院基、《&^和八!"，其中Ar如上定义；并且R2选自Cwo烷基、取代的Cwo烷基、<:3.1()碳环、取代的C3-u)碳环、(CH2V苯基和取代的(CH2)n-苯基，其中n是0-4。5.根据权利要求1的化合物，所述化合物选自下组:(+)-异丙基(吗啡喃-3-基氧)甲基碳酸酯；(+)-(吗啡喃-3-基氧)甲基丙基碳酸酯；(+)-环丙基甲基(吗啡喃-3-基氧)甲基碳酸酯；(+)-环戊基(吗啡喃-3-基氧)甲基碳酸酯；(+)-环己基(吗啡喃-3-基氧)甲基碳酸酯；(+)-环己基甲基(吗啡喃-3-基氧)甲基碳酸酯；(+)-庚-4-基(吗啡喃-3-基氧)甲基碳酸酯；(+)-十氢萘-2-基(吗啡喃-3-基氧)甲基碳酸酯；(+)冲氢萘-1-基(吗啡喃-3-基氧)甲基碳酸酯；(+)-环戊基甲基(吗啡喃-3-基氧)甲基碳酸酯TFA;(+)-环丁基甲基(吗啡喃-3-基氧)甲基碳酸酯TFA;(+)-2-乙基己基(吗啡喃-3-基氧)甲基碳酸酯TFA;(+)-丁基(吗啡喃-3-基氧)甲基碳酸酯TFA;(+)-异丁基(吗啡喃-3-基氧)甲基碳酸酯TFA;(+)-仲丁基(吗啡喃-3-基氧)甲基碳酸酯TFA;(+)-环庚基(吗啡喃-3-基氧)甲基碳酸酯TFA;(+)-(吗啡喃-3-基氧)甲基苯乙基碳酸酯TFA;(+H吗啡喃-3-基氧)甲基l-苯基丙-2-基碳酸酯TFA;(+)-乙基(吗啡喃-3-基氧)甲基碳酸酯TFA;(+)-甲基(吗啡喃-3-基氧)甲基碳酸酯TFA;(+)-环丁基(吗啡喃-3-基氧)甲基碳酸酯TFA;(+)-己基(吗啡喃-3-基氧)甲基碳酸酯TFA;(+)-(吗啡喃-3-基氧)甲基戊-2-基碳酸酯TFA;(+)-癸基(吗啡喃-3-基氧)甲基碳酸酯TFA;(+)-异丁酸(吗啡喃-3-基氧)甲酯；(+)-新戊酸(吗啡喃-3-基氧)甲酯；(+)-新戊酸(吗啡喃-3-基氧)甲酯TFA;(+)-3,3-二甲基丁酸(吗啡喃-3-基氧)甲酯TFA;(+)-己酸(吗啡喃-3-基氧)甲酯TFA;(+)-2-丙基戊酸(吗啡喃-3-基氧)甲酯TFA;(+)-2-乙基丁酸(吗啡喃-3-基氧)甲酯TFA;(+)-环己酸(吗啡喃-3-基氧)甲酯TFA;(+)-环戊酸(吗啡喃-3-基氧)甲酯TFA;(+)-2-乙基己酸(吗啡喃-3-基氧)甲酯TFA;(+)-丁酸(吗啡喃-3-基氧)甲酯TFA;(+)-戊酸(吗啡喃-3-基氧)甲酯TFA;(+)-2-甲基丁酸(吗啡喃-3-基氧)甲酯TFA;(+)-环丙垸羧斷吗啡喃-3-基氧)甲酯TFA;(+)-3-甲基丁酸(吗啡喃-3-基氧)甲酯TFA;(+)-2-苯基丁酸(吗啡喃-3-基氧)甲酯TFA;(+)-l-金刚烷羧酸(吗啡喃-3-基氧)甲酯TFA;(+)-乙酸(吗啡喃-3-基氧)甲酯TFA;(+)-3-环己基丙酸(吗啡喃-3-基氧)甲酯TFA;(+)-3，5，5-三甲基己酸(吗啡喃-3-基氧)甲酯TFA;(+)-异丙基(吗啡喃-3-基氧)甲基碳酸酯TFA;(+)-异丙基(吗啡喃-3-基氧)甲基碳酸酯L-(+)-酒石酸;(+)-异丙基(吗啡喃-3-基氧)甲基碳酸酯HC1;(+)-异丙基(吗啡喃-3-基氧)甲基碳酸酯甲酸；(+)-异丙基(吗啡喃-3-基氧)甲基碳酸酯柠檬酸；(+)-异丙基(吗啡喃-3-基氧)甲基碳酸酯延胡索酸；(+)-异丙基(吗啡喃-3-基氧)甲基碳酸酯延胡索酸一钠(+)-异丙基(吗啡喃-3-基氧)甲基碳酸酯4-甲基苯磺酸(+)-异丙基(吗啡喃-3-基氧)甲基碳酸酯硬脂酸；(+)-异丙基(吗啡喃-3-基氧)甲基碳酸酯柠檬酸二钠；(+)-异丙基(吗啡喃-3-基氧)甲基碳酸酯L-(-)-苹果酸；(+)-异丙基(吗啡喃-3-基氧)甲基碳酸酯L-(+)-乳酸；(+)-异丙基(吗啡喃-3-基氧)甲基碳酸酯琥珀酸；(+)-异丙基(吗啡喃-3-基氧)甲基碳酸酯水杨酸；(+)-新戊酸(吗啡喃-3-基氧)甲酯琥珀酸；(+)-新戊酸(吗啡喃-3-基氧)甲酯HC1;(+)-新戊酸(吗啡喃-3-基氧)甲酯甲酸；(+)-新戊斷吗啡喃-3-基氧)甲酯柠檬酸；(+)-新戊酸(吗啡喃-3-基氧)甲酯延胡索酸；(+)-新戊酸(吗啡喃-3-基氧)甲酯延胡索酸一钠；(+)-新戊酸(吗啡喃-3-基氧)甲酯4-甲基苯磺酸；(+)-新戊酸(吗啡喃-3-基氧)甲酯硬脂酸；(+)-新戊酸(吗啡喃-3-基氧)甲酯柠檬酸二钠；(+)-新戊酸(吗啡喃-3-基氧)甲酯L-(+)-酒石酸；(+)-新戊酸(吗啡喃-3-基氧)甲酯L-(-)-苹果酸；(+)-新戊酸(吗啡喃-3-基氧)甲酯L-(+)-乳酸；(+)-新戊酸(吗啡喃-3-基氧)甲酯水杨酸；苄氧羰基)吗啡喃-3-基氧苄氧羰基)吗啡喃-3-基氧苄氧羰基)吗啡喃-3-基氧苄氧羰基)吗啡喃-3-基氧苄氧羰基)吗啡喃-3-基氧苄氧羰基)吗啡喃-3-基氧苄氧羰基)吗啡喃-3-基氧苄氧羰基)吗啡喃-3-基氧苄氧羰基)吗啡喃-3-基氧苄氧羰基)吗啡喃-3-基氧苄氧羰基)吗啡喃-3-基氧苄氧羰基)吗啡喃-3-基氧苄氧羰基)吗啡喃-3-基氧苄氧羰基)吗啡喃-3-基氧苄氧羰萄吗啡喃-3-基氧苄氧羰基)吗啡喃-3-基氧苄氧羰基)吗啡喃-3-基氧]甲基异丙基碳酸酯；]甲基环戊基碳酸酯；]甲基环己基碳酸酯；]甲基十氢萘-l-基碳酸酯；]甲基环戊基甲基碳酸酯；]甲基环丁基甲基碳酸酯；]甲基2-乙基己基碳酸酯；]甲基丁基碳酸酯；]甲基异丁基碳酸酯；]甲基仲丁基碳酸酯；]甲基环庚基碳酸酯；]甲基苯乙基碳酸酯；]甲基l-苯基丙-2-基碳酸酯;]甲基乙基碳酸酯；]甲基甲基碳酸酯；]甲基环丁基碳酸酯；]甲基己基碳酸酯；]甲基戊-2-基碳酸酯；节氧羰基)吗啡喃-3-基氧+)-异丁酸[^-(节氧羰基)吗啡喃-3-基氧]甲酯；+)-新戊酸(^-(节氧羰基)吗啡喃-3-基氧]甲酯；+)-己酸[AK节氧羰基)吗啡喃-3-基氧]甲酯；+)-2-丙基戊酸[^-(节氧羰基)吗啡喃-3-基氧]甲酯；+)-2-乙基丁酸[AK节氧羰基)吗啡喃-3-基氧]甲酯；+)-环己酸[AK节氧羰基)吗啡喃-3-基氧]甲酯；:+)-环戊酸[AK节氧羰基)吗啡喃-3-基氧]甲酯；:+)-2-乙基己酸[AK节氧羰基)吗啡喃-3-基氧]甲酯;:+)-丁酸[AH苄氧羰基)吗啡喃-3-基氧]甲酯；+)-戊酸[丛(苄氧羰基)吗啡喃-3-基氧]甲酯；+)-2-甲基丁酸[AK节氧羰基)吗啡喃-3-基氧]甲酯;+)-环丙垸羧酸[^-(节氧羰基)吗啡喃-3-基氧]甲酯;(+)-3-甲基丁酸[AK节氧羰基)吗啡喃-3-基氧]甲酯；(+)-2-苯基丁酸[AK苄氧羰基)吗啡喃-3-基氧]甲酯；(+H-金刚烷羧酸[AK苄氧羰基)吗啡喃-3-基氧]甲酯；和(+)-3,5，5-三甲基己酸[W-(苄氧羰基)吗啡喃-3-基氧]甲酯。6.药物组合物，其包含权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体。7.用于治疗或预防帕金森病的方法，其包括向需要治疗该病的患者给药权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐。全文摘要本发明涉及式(I)的(+)-3-羟基吗啡喃化合物的新型前药或其药学上可接受的盐、用于制备它们的方法以及它们用于预防或治疗帕金森病的用途。文档编号C07D221/28GK101627014SQ200880007628公开日2010年1月13日申请日期2008年3月7日优先权日2007年3月9日发明者孙银贞,宋光燮,李珉禹,李硕镐,李镇华,郑明恩,金政民,金旼姝,金钟烨,韩虎均申请人:株式会社绿十字