胰高血糖素样蛋白-1受体glp-1r激动剂化合物的制作方法

专利名称：胰高血糖素样蛋白-1受体glp-1r激动剂化合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及促进胰岛素分泌和较低的血糖水平的新型化合物，以及制造和使用这些化合物的方法。具体而言，本发明涉及结合并激活胰高血糖素样蛋白1受体(GLP-1R)的化合物。

背景技术：
II型糖尿病是最流行的糖尿病类型。该疾病是由胰岛素抵抗和胰腺β细胞衰竭造成的，这导致了葡萄糖刺激的胰岛素分泌降低。刺激葡萄糖依赖的胰岛素分泌和抑制胰高血糖素分泌的化合物肠促胰岛素(incretin)作为治疗II型糖尿病的有吸引力的候选物而出现。已经发现可以在体外改善β细胞功能的两种肠促胰岛素是葡萄糖促胰岛素多肽(GIP)和胰高血糖素样肽(7-36)酰胺(GLP-1)。GIP似乎不是有吸引力的治疗候选物，因为糖尿病β细胞相对比较抵抗它的作用。然而，糖尿病β细胞对GLP-1的效果敏感。
除了增加胰岛素分泌和减少胰高血糖素分泌以外，30-氨基酸的GLP-1肽还刺激前胰岛素基因转录、减缓胃排空时间和减少食物摄取。GLP-1通过与胰高血糖素样肽1受体(GLP-1R，一种推定可能的7-跨膜域受体)结合来发挥其生理效果。
GLP-1的治疗应用的缺点是它较短的体内半衰期(1分钟～2分钟)。该较短的半衰期是该肽受二肽基肽酶4(DPP-IV)的快速降解的结果。这导致对表现出延长的半衰期而同时保持刺激GLP-1R活性的能力的GLP-1类似物的鉴定或开发。这些类似物的实例包括肠促胰岛素类似物-4(exendin-4)和GLP-1-Gly8。
尽管已经开发了几种保持促胰岛素活性同时表现出延长的半衰期的GLP-1类似物，但仍然需要带有改善的药物代谢动力学特征的GLP-1R激动剂。
本说明书中对任何技术的参考不是也不应被当作是对所参考的技术构成普遍性一般知识的一部分的任何形式的认同或建议。


发明内容
本文公开了通过将一个或多个GLP-1R激动剂肽与一个或多个抗体的结合位点共价连接而形成的组合物，以及制造和使用这些组合物的方法。在某些实施方式中，提供了带有改善的体内半衰期的GLP-1R激动剂(GA)化合物。GA靶向化合物通过将GA靶向剂直接或经介入接头与抗体结合位点共价连接而形成。还提供了包含本发明的靶向化合物和可药用载体的药物组合物。
在某些实施方式中，提供了GLP-1R激动剂(GA)肽。在某些方面，本发明提供了GA靶向剂，其中所述GA靶向剂是GLP-1受体的肽激动剂，所述GA靶向剂包括包含与下列序列基本同源的序列的肽 R1-H1x2E3G4T5F6T7S8D9x10S11x12x13x14E15x16x17A18x19x20x21F22x23x24x25x26x27x28x29x30x31x32x33x34x35x36x37x38x39-R2， 其中 R1缺失或者是CH3、C(O)CH3、C(O)CH2CH3、C(O)CH2CH2CH3或C(O)CH(CH3)CH3； R2缺失或者是OH、NH2、NH(CH3)、NHCH2CH3、NHCH2CH2CH3、NHCH(CH3)CH3、NHCH2CH2CH2CH3、NHCH(CH3)CH2CH3、NHC6H5、NHCH2CH2OCH3、NHOCH3、NHOCH2CH3、羧基保护基、脂类脂肪酸基或糖，且 x2是诸如Aib、A、S、T、V、L、I或D-Ala等阻断基团(其中术语“阻断基团”在x2的上下文中是指能阻断诸如DPP-4切割的某些切割反应的残基或基团)，x10是V、L、I或A，x12是S或K，x13是Q或Y，x14是G、C、F、Y、W、M或L，x16是K、D、E或G，x17是E或Q，x19是L、I、V或A，x20是Orn、K(SH)、R或K，x21是L或E，x23是I或L，x24是A或E，x25是W或F，x26是L或I，x27是I、K或V，x28是R、Orn、N或K，x29是Aib或G，x30是任何氨基酸且优选为G或R，x31是P或缺失，x32是S或缺失，x33是S或缺失，x34是G或缺失，x35是A或缺失，x36是P或缺失，x37是P或缺失，x38是P或缺失，x39是S或缺失，x40是连接残基或缺失，此外，其中x10、x11、x12、x13、x14、x16、x17、x19、x20、x21、x24、x26、x27、x28、x32、x33、x34、x35、x36、x37、x38、x39或x40之一由连接残基(-[LR]-)取代，所述连接残基包含可与抗体结合位点经中间接头共价连接的亲核侧链，且其中所述连接残基是K(SH)。在这些实施方式中，x2可以是Aib。
本发明的化合物可以包含肽，所述肽包含与选自下列化合物的一个或多个化合物基本同源的序列 R1-HGEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPSK(SH)-R2(SEQ ID NO172)， R1-HAibEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPSK(SH)-R2(SEQ ID NO173)， R1-HAibEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPK(SH)S-R2(SEQ ID NO99)， R1-HAibEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAK(SH)PPS-R2(SEQ ID NO100)， R1-HAibEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSK(SH)APPPS-R2(SEQ ID NO101)， R1-HAibEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPK(SH)SGAPPPS-R2(SEQ ID NO168)， R1-HAibEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKK(SH)GGPSSGAPPPS-R2(SEQ ID NO102)， R1-HAibEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLK(SH)NGGPSSGAPPPS-R2(SEQ ID NO170)， R1-HAibEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWK(SH)KNGGPSSGAPPPS-R2(SEQ ID NO103)， R1-HAibEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIK(SH)WLKNGGPSSGAPPPS-R2(SEQ ID NO104)， R1-HAibEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFK(SH)EWLKNGGPSSGAPPPS-R2(SEQ ID NO105)， R1-HAibEGTFTSDLSKQMEEEAVRK(SH)FIEWLKNGGPSSGAPPPS-R2(SEQ ID NO106)， R1-HAibEGTFTSDLSKQMEEEAVK(SH)LFIEWLKNGGPSSGAPPPS-R2(SEQ ID NO107)， R1-HAibEGTFTSDLSKQMEEEAK(SH)RLFIEWLKNGGPSSGAPPPS-R2(SEQ ID NO108)， R1-HAibEGTFTSDLSKQMEEK(SH)AVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPS-R2(SEQ ID NO109)， R1-HAibEGTFTSDLSKQMEK(SH)EAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPS-R2(SEQ ID NO110)， R1-HAibEGTFTSDLSKQK(SH)EEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPS-R2(SEQ ID NO111)， R1-HAibEGTFTSDLSKK(SH)MEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPS-R2(SEQ ID NO112)， R1-HAibEGTFTSDLSK(SH)QMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPS-R2(SEQ ID NO169)， R1-HAibEGTFTSDLK(SH)KQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPS-R2(SEQ ID NO113)， R1-HAibEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGK(SH)-R2(SEQ ID NO114)， R1-HAibEGTFTSDLSKQMEEEAVRKFIEWLK(SH)NGGPSS-R2(SEQ ID NO115)， R1-HAibEGTFTSDVSSYLEGQAAKEFIAWLVKGRK(SH)-R2(SEQ ID NO38)， R1-HAibEGTFTSDVSSYLEGQAAK(SH)EFIAWLVKGR-R2(SEQ ID NO39)， R1-HAibEGTFTSDVSSYLEEQAVK(SH)EFIAWLIKAibRPSSGAPPPS-R2(SEQ ID NO171)， R1-HAibEGTFTSDK(SH)SSYLEEQAVKEFIAWLIKAibR-R2(SEQ ID NO116)， R1-HAibEGTFTSDVSK(SH)YLEEQAVKEFIAWLIKAibR-R2(SEQ ID NO117)， R1-HAibEGTFTSDVSSYK(SH)EEQAVKEFIAWLIKAibR-R2(SEQ ID NO118)， R1-HAibEGTFTSDVSSYLEK(SH)QAVKEFIAWLIKAibR-R2(SEQ ID NO119)， R1-HAibEGTFTSDVSSYLEEQK(SH)VKEFIAWLIKAibR-R2(SEQ ID NO120)， R1-HAibEGTFTSDVSSYLEEQAVK(SH)EKIAWLIKAibR-R2(SEQ ID NO121)， R1-HAibEGTFTSDVSSYLEEQAVKEFIK(SH)WLIKAibR-R2(SEQ ID NO122)， R1-HAibEGTFTSDVSSYLEEQAVKEFIAWK(SH)IKAibR-R2(SEQ ID NO123)和 R1-HAibEGTFTSDVSSYLEEQAVKEFIAWLIKAibRPSSGAPPPSK(SH)-R2(SEQ ID NO124)。
本发明的化合物可以包含肽，所述肽包含与选自下列化合物的一个或多个化合物基本同源的序列 R1-HAibEGTFTSDVSSYLEGQAAKEFIAWLVKGRK(SH)-R2(SEQ ID NO38)， R1-HAibEGTFTSDVSSYLEGQAAK(SH)EFIAWLVKGR-R2(SEQ ID NO39)， R1-HAibEGTFTSDK(SH)SSYLEEQAVKEFIAWLIKAibR-R2(SEQ ID NO116)， R1-HAibEGTFTSDVSK(SH)YLEEQAVKEFIAWLIKAibR-R2(SEQ ID NO117)， R1-HAibEGTFTSDVSSYK(SH)EEQAVKEFIAWLIKAibR-R2(SEQ IDNO118)， R1-HAibEGTFTSDVSSYLEK(SH)QAVKEFIAWLIKAibR-R2(SEQ ID NO119)， R1-HAibEGTFTSDVSSYLEEQK(SH)VKEFIAWLIKAibR-R2(SEQ ID NO120)， R1-HAibEGTFTSDVSSYLEEQAVK(SH)EKIAWLIKAibR-R2(SEQ ID NO121)， R1-HAibEGTFTSDVSSYLEEQAVKEFIK(SH)WLIKAibR-R2(SEQ ID NO122)和 R1-HAibEGTFTSDVSSYLEEQAVKEFIAWK(SH)IKAibR-R2(SEQ ID NO123)。
本发明的化合物可以包含肽，所述肽包含与选自下列化合物的一个或多个化合物基本同源的序列 R1-HGEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPSK(SH)-R2(SEQ ID NO172)， R1-HAibEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPSK(SH)-R2(SEQ ID NO173)， R1-HAibEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPK(SH)S-R2(SEQ ID NO99)， R1-HAibEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAK(SH)PPS-R2(SEQ ID NO100)， R1-HAibEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSK(SH)APPPS-R2(SEQ ID NO101)， R1-HAibEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPK(SH)SGAPPPS-R2(SEQ ID NO168)， R1-HAibEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKK(SH)GGPSSGAPPPS-R2(SEQ ID NO102)， R1-HAibEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLK(SH)NGGPSSGAPPPS-R2(SEQ ID NO170)， R1-HAibEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWK(SH)KNGGPSSGAPPPS-R2(SEQ ID NO103)， R1-HAibEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIK(SH)WLKNGGPSSGAPPPS-R2(SEQ ID NO104)， R1-HAibEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFK(SH)EWLKNGGPSSGAPPPS-R2(SEQ ID NO105)， R1-HAibEGTFTSDLSKQMEEEAVRK(SH)FIEWLKNGGPSSGAPPPS-R2(SEQ ID NO106)， R1-HAibEGTFTSDLSKQMEEEAVK(SH)LFIEWLKNGGPSSGAPPPS-R2(SEQ ID NO107)， R1-HAibEGTFTSDLSKQMEEEAK(SH)RLFIEWLKNGGPSSGAPPPS-R2(SEQ ID NO108)， R1-HAibEGTFTSDLSKQMEEK(SH)AVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPS-R2(SEQ ID NO109)， R1-HAibEGTFTSDLSKQMEK(SH)EAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPS-R2(SEQ ID NO110)， R1-HAibEGTFTSDLSKQK(SH)EEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPS-R2(SEQ ID NO111)， R1-HAibEGTFTSDLSKK(SH)MEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPS-R2(SEQ ID NO112)， R1-HAibEGTFTSDLSK(SH)QMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPS-R2(SEQ ID NO169)， R1-HAibEGTFTSDLK(SH)KQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPS-R2(SEQ ID NO113)， R1-HAibEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGK(SH)-R2(SEQ ID NO114)和 R1-HAibEGTFTSDLSKQMEEEAVRKFIEWLK(SH)NGGPSS-R2(SEQ ID NO115)。
本发明的化合物可以包含肽，所述肽包含与选自下列化合物的一个或多个化合物基本同源的序列 R1-HAibEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPK(SH)S-R2(SEQ ID NO99)， R1-HAibEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAK(SH)PPS-R2(SEQ ID NO100)， R1-HAibEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSK(SH)APPPS-R2(SEQ ID NO101)， R1-HAibEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPK(SH)SGAPPPS-R2(SEQ ID NO168)， R1-HAibEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKK(SH)GGPSSGAPPPS-R2(SEQ ID NO102)， R1-HAibEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLK(SH)NGGPSSGAPPPS-R2(SEQ ID NO170)， R1-HAibEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWK(SH)KNGGPSSGAPPPS-R2(SEQ ID NO103)， R1-HAibEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIK(SH)WLKNGGPSSGAPPPS-R2(SEQ ID NO104)， R1-HAibEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFK(SH)EWLKNGGPSSGAPPPS-R2(SEQ ID NO105)， R1-HAibEGTFTSDLSKQMEEEAVRK(SH)FIEWLKNGGPSSGAPPPS-R2(SEQ ID NO106)， R1-HAibEGTFTSDLSKQMEEEAVK(SH)LFIEWLKNGGPSSGAPPPS-R2(SEQ ID NO107)， R1-HAibEGTFTSDLSKQMEEEAK(SH)RLFIEWLKNGGPSSGAPPPS-R2(SEQ ID NO108)， R1-HAibEGTFTSDLSKQMEEK(SH)AVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPS-R2(SEQ ID NO109)， R1-HAibEGTFTSDLSKQMEK(SH)EAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPS-R2(SEQ ID NO110)， R1-HAibEGTFTSDLSKQK(SH)EEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPS-R2(SEQ ID NO111)， R1-HAibEGTFTSDLSKK(SH)MEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPS-R2(SEQ ID NO112)， R1-HAibEGTFTSDLSK(SH)QMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPS-R2(SEQ ID NO169)， R1-HAibEGTFTSDLK(SH)KQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPS-R2(SEQ ID NO113)和 R1-HAibEGTFTSDLSKQMEEEAVRKFIEWLK(SH)NGGPSS-R2(SEQ ID NO115)。
本发明的化合物可以包含肽，所述肽包含选自下列序列的序列 R1-HAibEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPK(SH)S-R2(SEQ ID NO99)， R1-HAibEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAK(SH)PPS-R2(SEQ ID NO100)， R1-HAibEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSK(SH)APPPS-R2(SEQ ID NO101)， R1-HAibEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPK(SH)SGAPPPS-R2(SEQ ID NO168)， R1-HAibEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKK(SH)GGPSSGAPPPS-R2(SEQ ID NO102)， R1-HAibEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLK(SH)NGGPSSGAPPPS-R2(SEQ ID NO170)， R1-HAibEGTFTSDLSKQMEEEAVRK(SH)FIEWLKNGGPSSGAPPPS-R2(SEQ ID NO106)， R1-HAibEGTFTSDLSKQMEEEAVK(SH)LFIEWLKNGGPSSGAPPPS-R2(SEQ ID NO107)， R1-HAibEGTFTSDLSKQMEEEAK(SH)RLFIEWLKNGGPSSGAPPPS-R2(SEQ ID NO108)， R1-HAibEGTFTSDLSKQMEK(SH)EAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPS-R2(SEQ ID NO110)， R1-HAibEGTFTSDLSKQK(SH)EEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPS-R2(SEQ ID NO111)， R1-HAibEGTFTSDLSKK(SH)MEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPS-R2(SEQ ID NO112)， R1-HAibEGTFTSDLSK(SH)QMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPS-R2(SEQ ID NO169)， R1-HAibEGTFTSDLK(SH)KQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPS-R2(SEQ ID NO113)和 R1-HAibEGTFTSDLSKQMEEEAVRKFIEWLK(SH)NGGPSS-R2(SEQ ID NO115)。
本发明的化合物可以包含肽，所述肽包含选自下列序列的序列 R1-HAibEGTFTSDLSKQMEEEAVRK(SH)FIEWLKNGGPSSGAPPPS-R2(SEQ ID NO106)， R1-HAibEGTFTSDLSKQMEEEAVK(SH)LFIEWLKNGGPSSGAPPPS-R2(SEQ ID NO107)， R1-HAibEGTFTSDLSKQMEEEAK(SH)RLFIEWLKNGGPSSGAPPPS-R2(SEQ ID NO108)， R1-HAibEGTFTSDLSKQMEK(SH)EAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPS-R2(SEQ ID NO110)， R1-HAibEGTFTSDLSKQK(SH)EEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPS-R2(SEQ ID NO111)和 R1-HAibEGTFTSDLSKK(SH)MEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPS-R2(SEQ ID NO112)。
在某些方面，本发明提供了GA靶向剂，其中所述GA靶向剂是GLP-1受体的肽激动剂，所述GA靶向剂包括包含与下列序列基本同源的序列的肽 R1-H1x2E3G4T5F6T7S8D9x10S11x12x13x14E15x16x17A18x19x20x21F22x23x24x25x26x27x28x29x30x31x32x33x34x35x36x37x38x39-R2 其中 R1缺失或者是CH3、C(O)CH3、C(O)CH2CH3、C(O)CH2CH2CH3或C(O)CH(CH3)CH3；和 R2缺失或者是OH、NH2、NH(CH3)、NHCH2CH3、NHCH2CH2CH3、NHCH(CH3)CH3、NHCH2CH2CH2CH3、NHCH(CH3)CH2CH3、NHC6H5、NHCH2CH2OCH3、NHOCH3、NHOCH2CH3、羧基保护基、脂类脂肪酸基或糖， x2是诸如Aib、A、S、T、V、L、I或D-Ala等阻断基团，x10是V、L、I或A，x12是S或K，x13是Q或Y，x14是G、C、F、Y、W、M或L，x16是K、D、E或G，x17是E或Q，x19是L、I、V或A，x20是Orn、K(SH)、R或K，x21是L或E，x23是I或L，x24是A或E，x25是W或F，x26是L或I，x27是I、K或V，x28是R、Orn、N或K，x29是Aib或G，x30是任何氨基酸且优选为G或R，x31是P或缺失，x32是S或缺失，x33是S或缺失，x34是G或缺失，x35是A或缺失，x36是P或缺失，x37是P或缺失，x38是P或缺失，x39是S或缺失，x40是连接残基或缺失， 且其中所述肽经中间接头(L’)与抗体结合位点共价连接，且L’与C端或连接残基(-[LR]-)的亲核侧链共价连接，从而-[LR]-选自K、R、Y、C、T、S、赖氨酸同系物(包括K(SH))、高半胱氨酸和高丝氨酸，且当其存在时将取代x10、x11、x12、x13、x14、x16、x17、x19、x20、x21、x24、x26、x27、x28、x32、x33、x34、x35、x36、x37、x38、x39或x40之一。
在某些方面，本发明提供了GA靶向剂，所述GA靶向剂包括包含与下列序列基本同源的序列的肽 R1-H1Aib2E3G4T5F6T7S8D9V10S11S12Y13x14E15x16Q17A18x19x20E21F22I23A24x25L26x27x28x29R30-R2 其中x14是G、C、F、Y、W或L，x16是K、D、E或G，x19是L、I、V或A，x20是Orn、R或K，x25是W或F、x27是I或V，x28是R或K，且x29是Aib或G。
在某些方面，本发明提供了GA靶向剂，所述GA靶向剂包括包含与下列序列基本同源的序列的肽 R1-H1Aib2E3G4T5F6T7S8D9L10S11K12Q13M14E15E16E17A18V19R20L21F22I23E24W25L26K27N28G29G30P31S32S33G34A35P36P37P38S39-R2。
在某些方面，连接残基选自K、Y、T和赖氨酸同系物(包括K(SH))。所述连接残基可以是K(L)，其中K(L)是与接头L相连的赖氨酸残基，其中L能与抗体结合位点中的氨基酸侧链形成共价键。
在整个本说明书、权利要求和附图及序列列表中，采用“(L)”来表示与在前残基共价相连的接头。当描述氨基酸残基亮氨酸时，使用单氨基酸编码“L”。对接头“(L)”使用括号和对亮氨酸“L”不存在括号以及其使用的上下文将能使本领域技术人员避免在两个术语之间的混淆。
连接残基可以选自x11、x12、x13、x14、x16、x17、x19、x20、x21、x24、x27、x28、x32、x34、x38和C端。连接残基可以选自x11、x12、x13、x14、x16、x19、x20、x21、x27、x28、x32和x34。连接残基可以选自x11、x12、x13、x14、x16、x19、x20和x21。连接残基可以选自x13、x14、x16、x19、x20和x21。x14可以是连接残基。
在本发明的某些方面，R1是C(O)CH3，因而乙酰化了GA靶向剂的氨基端。
在本发明的某些方面，R2是NH2，因而酰胺化了GA靶向剂的羧基端。
在某些实施方式中，本发明提供了GA靶向化合物，所述GA靶向化合物包括包含与下列序列同源的序列的肽 Hx2E G T F T S D x10x11x12x13x14Ex16x17Ax19x20x21Fx23x24x25x26x27x28x29x30x31x32x33x34x35x36x37x38x39x40 其中 x2是诸如Aib、A、S、T、V、L、I或D-Ala等阻断基团，x10是V、L、I或A，x11是连接基团或S，x12是连接基团、S或K，x13是连接基团、Q或Y，x14是连接基团、G、C、F、Y、W、M或L，x16是连接基团、K、D、E或G，x17是连接基团、E或Q，x19是连接基团、L、I、V或A，x20是连接基团、Orn、K(SH)、R或K，x21是连接基团、L或E，x23是连接基团、I或L，x24是连接基团、A或E，x25是连接基团或芳香残基，x26是连接基团、L或I，x27是连接基团、I、K或V，x28是连接基团、R、Orn、N或K，x29是连接基团、Aib或G，x30是连接基团、任何氨基酸或G，x31是连接基团、P、K(SH)或缺失，x32是连接基团、S或缺失，x33是连接基团、S或缺失，x34是连接基团、G或缺失，x35是连接基团、A或缺失，x36是连接基团、P或缺失，x37是连接基团、P或缺失，x38是连接基团、P或缺失，x39是连接基团、S或缺失，x40是连接基团或缺失，从而所述GA靶向化合物含有一个连接基团，该连接基团包含选自K、R、C、T和S的亲核侧链。
连接残基可以是K。
N端可以不被封端(uncapped)。
连接残基的侧链可以是可与抗体结合位点直接或经中间接头而共价连接的。在某些实施方式中，连接残基的侧链与抗体结合位点直接或经中间接头而共价连接。
在某些实施方式中x26是L。在某些实施方式中x11是S。在某些实施方式中x25是W或F。在某些实施方式中x25是W。x2可以是Aib。
在本发明的某些方面，本发明包括了GA靶向化合物，所述GA靶向化合物包括包含与下列序列同源的序列的肽 H Aib E G T F T S D x10S x12x13x14Ex16x17Ax19x20x21Fx23x24x25Lx27x28x29x30x31x32x33x34x35x36x37x38x39。
在某些方面，本发明包括了包含肽的GA靶向化合物，所述GA靶向化合物包括包含与下列序列同源的序列的肽 H1x2E3G4T5F6T7S8D9L10S11K12Q13M14E15E16E17A18V19R20L21F22I23E24x25L26K27N28G29G30P31S32S33G34A35P36P37P38S39x40 其中 x2是诸如Aib、A、S、T、V、L、I或D-Ala等阻断基团， x25是连接残基或芳香残基， 从P31至S39的一个或多个残基可能缺失， x40是连接残基或缺失，且 S11至x40的残基之一是包含适于形成共价键的侧链的连接残基，所述连接残基选自K、R、C、T和S。
在某些实施方式中，本发明的GA靶向剂包含色氨酸笼(Trp-cage)且包含肽序列，所述肽序列与至少包含残基P31S32S33G34A35P36P37P38和S39的序列基本同源。在其它实施方式中，包含色氨酸笼的一个或多个残基或者所有色氨酸笼都从所述GA靶向剂中缺失。
连接残基可以用于取代S11、K12、Q13、M14、E16、E17、V19、R20、L21、I23、E24、L26、K27、N28、G29和G30之一，或P31、S32、S33、G34、A35、P36、P37、P38之一，或S39，或X40。这些实施方式的实例为SEQ IDNO3、SEQ ID NO172、SEQ ID NO4、SEQ ID NO173、SEQ ID NO115、SEQ ID NO114、SEQ ID NO113、SEQ ID NO169 SEQ ID NO112、SEQID NO111、SEQ ID NO110、SEQ ID NO109、SEQ ID NO108、SEQ IDNO107、SEQ ID NO106、SEQ ID NO105、SEQ ID NO104、SEQ IDNO103、SEQ ID NO170、SEQ ID NO102、SEQ ID NO168、SEQ IDNO101、SEQ ID NO100、SEQ ID NO99、SEQ ID NO31、SEQ IDNO30、SEQ ID NO29、SEQ ID NO28、SEQ ID NO27、SEQ ID NO26、SEQ ID NO25、SEQ ID NO24、SEQ ID NO23、SEQ ID NO22、SEQID NO21、SEQ ID NO20、SEQ ID NO19、SEQ ID NO18、SEQ IDNO17、SEQ ID NO16、SEQ ID NO15、SEQ ID NO14和SEQ ID NO5。
这些实施方式的实例还有SEQ ID NO32、SEQ ID NO34、SEQ IDNO36、SEQ ID NO37、SEQ ID NO38、SEQ ID NO39、SEQ ID NO40、SEQ ID NO41、SEQ ID NO42、SEQ ID NO43、SEQ ID NO44、SEQID NO45、SEQ ID NO46、SEQ ID NO47、SEQ ID NO48、SEQ IDNO49、SEQ ID NO50、SEQ ID NO51、SEQ ID NO52、SEQ ID NO53、SEQ ID NO54、SEQ ID NO55、SEQ ID NO56、SEQ ID NO57、SEQID NO58、SEQ ID NO59、SEQ ID NO60、SEQ ID NO61、SEQ IDNO62、SEQ ID NO63、SEQ ID NO64、SEQ ID NO65、SEQ ID NO66、SEQ ID NO67、SEQ ID NO68、SEQ ID NO69、SEQ ID NO70、SEQID NO71、SEQ ID NO72、SEQ ID NO73、SEQ ID NO74、SEQ IDNO75和SEQ ID NO76。
在某些实施方式中，连接残基可以用于取代K12、Q13、M14、E16、E17、V19、R20、L21、I23、E24、L26、K27和N28之一。这些实施方式的实例为SEQ ID NO169、SEQ ID NO112、SEQ ID NO111、SEQ IDNO110、SEQ ID NO109、SEQ ID NO108、SEQ ID NO107、SEQ IDNO106、SEQ ID NO105、SEQ ID NO104、SEQ ID NO103、SEQ IDNO170、SEQ ID NO102、SEQ ID NO28、SEQ ID NO27、SEQ IDNO26、SEQ ID NO25、SEQ ID NO24、SEQ ID NO23、SEQ ID NO22、SEQ ID NO21、SEQ ID NO20、SEQ ID NO19、SEQ ID NO18和SEQID NO5。
连接残基可以用于取代I23。这些实施方式的实例为SEQ ID NO21和SEQ ID NO105。
连接残基可以用于取代L26。这些实施方式的实例为SEQ ID NO19和SEQ ID NO103。
连接残基可以是K12。这些实施方式的实例为SEQ ID NO5。
在某些实施方式中，连接残基可以用于取代Q13、M14、E16、E17、V19、R20、L21和E24之一。这些实施方式的实例为SEQ ID NO112、SEQID NO111、SEQ ID NO110、SEQ ID NO109、SEQ ID NO108、SEQ IDNO107、SEQ ID NO106、SEQ ID NO104、SEQ ID NO28、SEQ IDNO27、SEQ ID NO26、SEQ ID NO25、SEQ ID NO24、SEQ ID NO23、SEQ ID NO22和SEQ ID NO20。
连接残基可以用于取代Q13。这些实施方式的实例为SEQ ID NO28和SEQ ID NO112。
在某些实施方式中，连接残基可以用于取代M14、E16、E17、V19、R20、L21和E24之一。这些实施方式的实例为SEQ ID NO111、SEQ IDNO110、SEQ ID NO109、SEQ ID NO108、SEQ ID NO107、SEQ IDNO106、SEQ ID NO104、SEQ ID NO27、SEQ ID NO26、SEQ IDNO25、SEQ ID NO24、SEQ ID NO23、SEQ ID NO22和SEQ IDNO20。
连接残基可以为E24。这些实施方式的实例为SEQ ID NO20和SEQID NO104。
在某些实施方式中，连接残基可以用于取代M14、E16、E17、V19、R20和L21之一。这些实施方式的实例为SEQ ID NO111、SEQ IDNO110、SEQ ID NO109、SEQ ID NO108、SEQ ID NO107、SEQ IDNO106、SEQ ID NO27、SEQ ID NO26、SEQ ID NO25、SEQ IDNO24、SEQ ID NO23和SEQ ID NO22。
连接残基可以用于取代M14。这些实施方式的实例为SEQ IDNO27和SEQ ID NO111。
连接残基可以用于取代E16。这些实施方式的实例为SEQ ID NO26和SEQ ID NO110。
连接残基可以用于取代E17。这些实施方式的实例为SEQ ID NO25和SEQ ID NO109。
连接残基可以用于取代V19。这些实施方式的实例为SEQ ID NO24和SEQ ID NO108。
连接残基可以用于取代R20。这些实施方式的实例为SEQ ID NO23和SEQ ID NO107。
连接残基可以用于取代L21。这些实施方式的实例为SEQ ID NO22和SEQ ID NO106。
在某些实施方式中，本发明的GA靶向剂包含色氨酸笼且包含肽序列，所述肽序列与至少包含残基P31S32S33G34A35P36P37P38和S39的序列基本同源。在其它实施方式中，一个或多个或所有色氨酸笼都从所述GA靶向剂中缺失。
在某些实施方式中，本发明提供了GA靶向化合物，所述GA靶向化合物包括包含与以下序列同源的序列的肽 H1x2E3G4T5F6T7S8D9x10x11x12x13x14E15x16x17Ax19x20x21F22x23x24x25x26x27x28x29x30x31x32x33x34x35x36x37x38x39x40， 其中 x2是诸如Aib、A、S、T、V、L或I等阻断基团，x10是V、L、I或A，x11是连接残基或S，x12是连接残基、S或K，x13是连接残基或Y，x14是连接残基、G、C、F、Y、W或L，x16是连接残基、K、D、E或G，x17是连接残基或Q，x19是连接残基、L、I、V或A，x20是连接残基、Orn、K(SH)、R或K，x21是连接残基或E，x23是连接残基或I，x24是连接残基或A，x25是连接残基或芳香残基，x26是连接残基或L，x27是连接残基、I或V，x28是连接残基、R、Orn或K，x29是连接残基、Aib或G，x30是连接残基或G，x31是连接残基、P、K(SH)或缺失，x32是连接残基、S或缺失，x33是连接残基、S或缺失，x34是连接残基、G或缺失，x35是连接残基、A或缺失，x36是连接残基、P或缺失，x37是连接残基、P或缺失，x38是连接残基、P或缺失，x39是连接残基、S或缺失，且x40是连接残基或缺失， 从而所述GA靶向化合物含有一个包含亲核侧链的连接残基，所述连接残基选自K、R、C、T和S。
在某些实施方式中，x2是Aib。在某些实施方式中，x31是Aib。
在某些实施方式中，x16是E。在某些实施方式中，x19是V。
在某些实施方式中，本发明提供了GA靶向化合物，所述GA靶向化合物包括包含与以下序列同源的序列的肽 H1Aib2E3G4T5F6T7S8D9x10x11x12x13x14E15E16x17AV19x20x21F22x23x24x25x26x27x28x29x30Aib31x32x33x34x35x36x37x38x39x40 在某些实施方式中，本发明包含GA靶向化合物，所述GA靶向化合物包含与如下序列基本同源的序列 H1Aib2E3G4T5F6T7S8D9V10S11S12Y13L14E15E16Q17A18V19K20E21F22I23A24W25L26I27K28G29R30Aib31S32S33G34A35P36P37P38S39x40， 其中从Aib31至S39的一个或多个残基可能缺失，且x40是连接残基或缺失，且其中从S11至x40的残基之一是包含适于形成共价键的侧链的连接残基，所述连接残基选自K、R、C、T和S。这些实施方式的实例是SEQ ID NO57、SEQ ID NO64、SEQ ID NO65、SEQ ID NO66、SEQ ID NO67、SEQ ID NO68、SEQ ID NO69、SEQ ID NO70、SEQID NO71和SEQ ID NO72。
在某些实施方式中，本发明包含GA靶向化合物，所述GA靶向化合物包含与如下序列基本同源的序列 H1x2E3G4T5F6T7S8D9V10S11S12Y13L14E15G16Q17A18A19K20E21F22I23A24x25L26V27K28G29R30P31S32S33G34A35P36P37P38S39x40 其中 x2是诸如Aib、A、S、T、V、L或I等阻断基团， x25是连接残基或芳香残基， 从P31至S39的一个或多个残基可能缺失， x40是连接残基或缺失，且 其中从S11 to x40的残基之一是包含亲核侧链的连接残基，所述连接残基选自K、R、C、T和S。
这些实施方式的实例是SEQ ID NO32、SEQ ID NO33、SEQ IDNO34、SEQ ID NO35、SEQ ID NO36和SEQ ID NO37。
在某些实施方式中，本发明的GA靶向剂包含色氨酸笼且包含肽序列，所述肽序列与至少包含残基P31S32S33G34A35P36P37P38和S39的序列基本同源。在其它实施方式中，包含色氨酸笼的一个或多个残基或者所有色氨酸笼都从所述GA靶向剂中缺失。
连接残基可以为K。
N端可以不被封端。
连接残基的侧链可以与抗体结合位点直接或经中间接头共价连接。在某些实施方式中，连接残基的侧链与抗体结合位点直接或经中间接头共价连接。
在某些实施方式中，这些肽选自如本文所述的GA靶向化合物，包括但不限于 R1-HGEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPSK-R2(SEQ ID NO3) R1-HGEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPSK(SH)-R2(SEQ ID NO172) R1-HAibEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPSK-R2(SEQ ID NO4) R1-HAibEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPSK(SH)-R2(SEQ ID NO173) R1-HAibEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPS-R2(SEQ ID NO5) R1-HAibEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGG-R2(SEQ ID NO6) R1-HAibEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKN-R2(SEQ ID NO7) R1-HAibEGTFTSDLSKQLEEEAVRLFIEFLKN-R2(SEQ ID NO8) R1-HAibEGTFTSDLSKQLEEEAVRLAIEFLKN-R2(SEQ ID NO9) R1-HAibEGTFTSDLSKQLEEEAVRLAIEFLKNGGPSSGAPPPS-R2(SEQ ID NO10) R1-HAibEGTFTSDLSKQLEEEAVRLFIEFLKNGGPSSGAPPPS-R2(SEQ ID NO11) R1-HAibEGTFTSDLSK(Ac)QMEEEAVRLFIEWLK(Ac)NGGPSSGAPPPS-R2(SEQ ID NO12) R1-HAibEGTFTSDLSK(苯甲酰基)QMEEEAVRLFIEWLK(苯甲酰基)NGGPSSGAPPPS-R2(SEQ ID NO13) R1-HAibEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPKS-R2(SEQ ID NO14) R1-HAibEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPK(SH)S-R2(SEQ ID NO99) R1-HAibEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAKPPS-R2(SEQ ID NO15) R1-HAibEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAK(SH)PPS-R2(SEQ ID NO100) R1-HAibEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSKAPPPS-R2(SEQ ID NO16) R1-HAibEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSK(SH)APPPS-R2(SEQ ID NO101) R1-HAibEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPKSGAPPPS-R2(SEQ ID NO17) R1-HAibEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPK(SH)SGAPPPS-R2(SEQ ID NO168) R1-HAibEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKKGGPSSGAPPPS-R2(SEQ ID NO18) R1-HAibEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKK(SH)GGPSSGAPPPS-R2(SEQ ID NO102) R1-HAibEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWKKNGGPSSGAPPPS-R2(SEQ ID NO19) R1-HAibEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLK(SH)NGGPSSGAPPPS-R2(SEQ ID NO170) R1-HAibEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWK(SH)KNGGPSSGAPPPS-R2(SEQ ID NO103) R1-HAibEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIKWLKNGGPSSGAPPPS-R2(SEQ ID NO20) R1-HAibEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIK(SH)WLKNGGPSSGAPPPS-R2(SEQ ID NO104) R1-HAibEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFKEWLKNGGPSSGAPPPS-R2(SEQ ID NO21) R1-HAibEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFK(SH)EWLKNGGPSSGAPPPS-R2(SEQ ID NO105) R1-HAibEGTFTSDLSKQMEEEAVRKFIEWLKNGGPSSGAPPPS-R2(SEQ ID NO22) R1-HAibEGTFTSDLSKQMEEEAVRK(SH)FIEWLKNGGPSSGAPPPS-R2(SEQ ID NO106) R1-HAibEGTFTSDLSKQMEEEAVKLFIEWLKNGGPSSGAPPPS-R2(SEQ ID NO23) R1-HAibEGTFTSDLSKQMEEEAVK(SH)LFIEWLKNGGPSSGAPPPS-R2(SEQ ID NO107) R1-HAibEGTFTSDLSKQMEEEAKRLFIEWLKNGGPSSGAPPPS-R2(SEQ ID NO24) R1-HAibEGTFTSDLSKQMEEEAK(SH)RLFIEWLKNGGPSSGAPPPS-R2(SEQ ID NO108) R1-HAibEGTFTSDLSKQMEEKAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPS-R2(SEQ ID NO25) R1-HAibEGTFTSDLSKQMEEK(SH)AVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPS-R2(SEQ ID NO109) R1-HAibEGTFTSDLSKQMEKEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPS-R2(SEQ ID NO26) R1-HAibEGTFTSDLSKQMEK(SH)EAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPS-R2(SEQ ID NO110) R1-HAibEGTFTSDLSKQKEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPS-R2(SEQ ID NO27) R1-HAibEGTFTSDLSKQK(SH)EEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPS-R2(SEQ ID NO111) R1-HAibEGTFTSDLSKKMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPS-R2(SEQ ID NO28) R1-HAibEGTFTSDLSKK(SH)MEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPS-R2(SEQ ID NO112) R1-HAibEGTFTSDLKKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPS-R2(SEQ ID NO29) R1-HAibEGTFTSDLSK(SH)QMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPS-R2(SEQ ID NO169) R1-HAibEGTFTSDLK(SH)KQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPS-R2(SEQ ID NO113) R1-HAibEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGK-R2(SEQ ID NO30) R1-HAibEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGK(SH)-R2(SEQ ID NO114) R1-HAibEGTFTSDLSKQMEEEAVRKFIEWLKNGGPSS-R2(SEQ ID NO31) R1-HAibEGTFTSDLSKQMEEEAVRKFIEWLK(SH)NGGPSS-R2(SEQ ID NO115) R1-HAibEGTFTSDVSSYLEGQAAKEFIAWLVKGR-R2(SEQ ID NO32) R1-HAEGTFTSDVSSYLEGQAAKEFIAWLVKGRK-R2(SEQ ID NO33) R1-HGEGTFTSDVSSYLEGQAAKEFIAWLVKGRK-R2(SEQ ID NO34) R1-HAibEGTFTSDVSSYLEGQAAKEFIAWLVKAibR-R2(SEQ ID NO35) R1-HAibEGTFTSDVSSYLEGQAAKEFIAWLVKAibRK-R2(SEQ ID NO36) R1-HAibEGTFTSDVSSYLEGQAAKEFIAWLVKGRK-R2(SEQ ID NO37) R1-HAibEGTFTSDVSSYLEGQAAKEFIAWLVKGRK(SH)-R2(SEQ ID NO38) R1-HAibEGTFTSDVSSYLEGQAAK(SH)EFIAWLVKGR-R2(SEQ ID NO39) R1-HAibEGTFTSDVSSYGEGQAAKEFIAWLVKAibR-R2(SEQ ID NO40) R1-HAibEGTFTSDVSSYCEGQAAKEFIAWLVKAibR-R2(SEQ ID NO41) R1-HAibEGTFTSDVSSYFEGQAAKEFIAWLVKAibR-R2(SEQ ID NO42) R1-HAibEGTFTSDVSSYYEGQAAKEFIAWLVKAibR-R2(SEQ ID NO43) R1-HAibEGTFTSDVSSYWEGQAAKEFIAWLVKAibR-R2(SEQ ID NO44) R1-HAibEGTFTSDVSSYLEEQAAKEFIAWLVKAibR-R2(SEQ ID NO45) R1-HAibEGTFTSDVSSYLEDQAAKEFIAWLVKAibR-R2(SEQ ID NO46) R1-HAibEGTFTSDVSSYLEKQAAKEFIAWLVKAibR-R2(SEQ ID NO47) R1-HAibEGTFTSDVSSYLEGQAVKEFIAWLVKAibR-R2(SEQ ID NO48) R1-HAibEGTFTSDVSSYLEGQAIKEFIAWLVKAibR-R2(SEQ ID NO49) R1-HAibEGTFTSDVSSYLEGQALKEFIAWLVKAibR-R2(SEQ ID NO50) R1-HAibEGTFTSDVSSYLEGQAAREFIAWLVKAibR-R2(SEQ ID NO51) R1-HAibEGTFTSDVSSYLEGQAAOrnEFIAWLVKAibR-R2(SEQ ID NO52) R1-HAibEGTFTSDVSSYLEGQAAKEFIAFLVKAibR-R2(SEQ ID NO53) R1-HAibEGTFTSDVSSYLEGQAAKEFIAWLIKAibR-R2(SEQ ID NO54) R1-HAibEGTFTSDVSSYLEGQAAKEFIAWLVRAibR-R2(SEQ ID NO55) R1-HAibEGTFTSDVSSYLEGQAAKEFIAWLVOrnAibR-R2(SEQ ID NO56) R1-HAibEGTFTSDVSSYLEEQAVKEFIAWLIKAibR-R2(SEQ ID NO57) R1-HAibEGTFTSDVSSYFEEQAVKEFIAWLIKAibR-R2(SEQ ID NO58) R1-HAibEGTFTSDVSSYYEEQAVKEFIAWLIKAibR-R2(SEQ ID NO59) R1-HAibEGTFTSDVSSYWEEQAVKEFIAWLIKAibR-R2(SEQ ID NO60) R1-HAibEGTFTSDVSSYLEEQAVKEFIAWLIRAibR-R2(SEQ ID NO61) R1-HAibEGTFTSDVSSYLEEQAVREFIAWLIRAibR-R2(SEQ ID NO62) R1-HAibEGTFTSDVSSYLEEQAVKEFIAWLIKAibRPSSGAPPPS-R2(SEQ ID NO63) R1-HAibEGTFTSDVSSYLEEQAVK(SH)EFIAWLIKAibRPSSGAPPPS-R2(SEQ ID NO171) R1-HAibEGTFTSDKSSYLEEQAVKEFIAWLIKAibR-R2(SEQ ID NO64) R1-HAibEGTFTSDK(SH)SSYLEEQAVKEFIAWLIKAibR-R2(SEQ ID NO116) R1-HAibEGTFTSDVSKYLEEQAVKEFIAWLIKAibR-R2(SEQ ID NO65) R1-HAibEGTFTSDVSK(SH)YLEEQAVKEFIAWLIKAibR-R2(SEQ ID NO117) R1-HAibEGTFTSDVSSYKEEQAVKEFIAWLIKAibR-R2(SEQ ID NO66) R1-HAibEGTFTSDVSSYK(SH)EEQAVKEFIAWLIKAibR-R2(SEQ ID NO118) R1-HAibEGTFTSDVSSYLEKQAVKEFIAWLIKAibR-R2(SEQ ID NO67) R1-HAibEGTFTSDVSSYLEK(SH)QAVKEFIAWLIKAibR-R2(SEQ ID NO119) R1-HAibEGTFTSDVSSYLEEQKVKEFIAWLIKAibR-R2(SEQ ID NO68) R1-HAibEGTFTSDVSSYLEEQK(SH)VKEFIAWLIKAibR-R2(SEQ ID NO120) R1-HAibEGTFTSDVSSYLEEQAVKEKIAWLIKAibR-R2(SEQ ID NO69) R1-HAibEGTFTSDVSSYLEEQAVK(SH)EKIAWLIKAibR-R2(SEQ ID NO121) R1-HAibEGTFTSDVSSYLEEQAVKEFIKWLIKAibR-R2(SEQ ID NO70) R1-HAibEGTFTSDVSSYLEEQAVKEFIK(SH)WLIKAibR-R2(SEQ ID NO122) R1-HAibEGTFTSDVSSYLEEQAVKEFIAWKIKAibR-R2(SEQ ID NO71) R1-HAibEGTFTSDVSSYLEEQAVKEFIAWK(SH)IKAibR-R2(SEQ ID NO123) R1-HAibEGTFTSDVSSYLEEQAVKEFIAWLIKAibRPSSGAPPPSK-R2(SEQ ID NO72) R1-HAibEGTFTSDVSSYLEEQAVKEFIAWLIKAibRPSSGAPPPSK(SH)-R2(SEQ ID NO124) R1-HAibEGTFTSDVSSYLEEQAVKEFIAWLIK(Ac)AibR-R2(SEQ ID NO73) R1-HAibEGTFTSDVSSYLEEQAVKEFIAWLIK(苯甲酰基)AibR-R2(SEQ ID NO74) R1-H(反-3-己酰基)AibEGTFTSDVSSYLEEQAVKEFIAWLIKAibR-R2(SEQ ID NO75) R1-H(3-氨基苯基乙酰基)AibEGTFTSDVSSYLEEQAVKEFIAWLIKAib R-R2(SEQ ID NO76) R1缺失或者是CH3、C(O)CH3、C(O)CH2CH3、C(O)CH2CH2CH3或C(O)CH(CH3)CH3；和 R2是OH、NH2、NH(CH3)、NHCH2CH3、NHCH2CH2CH3、NHCH(CH3)CH3、NHCH2CH2CH2CH3、NHCH(CH3)CH2CH3、NHC6H5、NHCH2CH2OCH3、NHOCH3、NHOCH2CH3、羧基保护基、脂类脂肪酸基或糖。
在某些实施方式中，这些肽选自如本文所述的GA靶向化合物，包括但不限于 R1-HAEGTFTSDVSSYLEGQAAKEFIAWLVRGR(SEQ ID NO125) R1-HAEGTFTSDVSSYLEGQAAREFIAWLVRGRK(SEQ ID NO126) R1-HAEGTFTSDVSSYLEGQAAREFIAWLVRGK(SEQ ID NO127) R1-HAibEGTFTSDVSSYLEAibQAAKEFIAWLVKAibR(SEQ ID NO128) R1-HAibEGTFTSDVSSYLEGQAAKEFIAWLVKAibR(SEQ ID NO35) R1-HAibEGTFTSDVSSYLEAibQAAKEFIAWLVKGR(SEQ ID NO129) R1-HAibEGTFTSDVSSYLEAibQAAREFIAWLVRAibRK(SEQ ID NO130) R1-HAibEGTFTSDVSSYLEGQAAREFIAWLVRAibRK(SEQ ID NO131) R1-HAibEGTFTSDVSSYLEAibQAAREFIAWLVRGRK(SEQ ID NO132) R1-HAibEGTFTSDVSSYLEAibQAAREFIAWLVKAibR(SEQ ID NO133) R1-HAibEGTFTSDVSSYLEGQAAREFIAWLVKGRK(SEQ ID NO134) R1-HAibEGTFTSDVSSYLEAibQAAREFIAWLVKGRK(SEQ ID NO135) R1-HAibEGTFTSDVSSYLEAibQAAKEFIAWLVRAibR(SEQ ID NO136) R1-HAibEGTFTSDVSSYLEGQAAKEFIAWLVRAibRK(SEQ ID NO137) R1-HAibEGTFTSDVSSYLEAibQAAKEFIAWLVRGRK(SEQ ID NO138) R1-HAibEGTFTSDVSSYLEAibQAAKEFIAWLVKAibRAK(SEQ ID NO139) R1-HAibEGTFTSDVSSYLEGQAAKEFIAWLVKAibRAK(SEQ ID NO140) R1-HAibEGTFTSDVSSYLEAibQAAKEFIAWLVKGRAK(SEQ ID NO141) R1-HAibEGTFTSDVSSYLEAibQAAKEFIAWLVKAibRK(SEQ ID NO142) R1-HAibEGTFTSDVSSYLEGQAAKEFIAWLVKAibRK(SEQ ID NO36) R1-HAibEGTFTSDVSSYLEAibQAAKEFIAWLVKGRK(SEQ ID NO143) R1-H(D-Ala)EGTFTSDVSSYLEGQAAKEFIAWLVKGRK(SEQ ID NO144) R1-HAibEGTFTSDVSSYLEAibQAAibKEFIAWLVKGRK(SEQ ID NO145) R1-HAibEGTFTSDVSSYLEEEAAREFIEWLVRGRK(SEQ ID NO146) 其中 R1缺失或者是CH3、C(O)CH3、C(O)CH2CH3、C(O)CH2CH2CH3或C(O)CH(CH3)CH3；且 R2是OH、NH2、NH(CH3)、NHCH2CH3、NHCH2CH2CH3、NHCH(CH3)CH3、NHCH2CH2CH2CH3、NHCH(CH3)CH2CH3、NHC6H5、NHCH2CH2OCH3、NHOCH3、NHOCH2CH3、羧基保护基、脂类脂肪酸基或糖。
在本发明的一个实施方式中，所述GA靶向化合物包含具有与SEQID NO1或SEQ ID NO2至少80％的氨基酸同源性的序列 R1-HAEGTFTSDVSSYLEGQAAKEFIAWLVKGR(SEQ ID NO1)[Glp-1] R1-HGEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPS(SEQ ID NO2)[Exendin-4] 所述GA靶向化合物可以包含下式的氨基酸序列 X1X2E3G4T5F6T7S8D9X10S11X12X13X14E15X16X17A18X19X20X21F22I23X24W25L26X27X28X29X30X31X32X33X34X35X36X37X38X39X40 其中 X1是L-组氨酸、D-组氨酸、脱氨组氨酸、2-氨基组氨酸、β-羟基组氨酸、高组氨酸、Nα-乙酰基组氨酸、α-氟甲基组氨酸、α-甲基组氨酸、3-吡啶基丙氨酸、2-吡啶基丙氨酸或4-吡啶基丙氨酸；X2是A、D-Ala、G、V、L、I、K、Aib、(1-氨基环丙基)甲酸、(1-氨基环丁基)甲酸、1-氨基环戊基)甲酸、(1-氨基环己基)甲酸、(1-氨基环庚基)甲酸或(1-氨基环辛基)甲酸；X10是V或L；X12是S、K或R、X13是Y或Q；X14是L或M；X16是G、E或Aib；X17是Q、E、K或R；X19是A或V；X20是K、E或A；X21是E或L；X24是A、E或R；X27是V或K；X28是K、E、N或R；X29是G或R；X30是R、G或K；X31是G、A、E、P、K、酰胺或缺失；X32是K、S、酰胺或缺失；X33是S、K、酰胺或缺失；X34是G、酰胺或缺失；X35是A、酰胺或缺失；X36是P、酰胺或缺失；X37是P、酰胺或缺失；X38是P、酰胺或缺失；X39是S、酰胺或缺失；X40是酰胺或缺失； 条件是如果X32、X33、X34、X35、X36、X37、X38、X39或X40缺失则各个下游氨基酸残基也缺失。
在本发明的另一个实施方式中，本发明的GA靶向化合物可以包含下式的氨基酸序列 X1X2E3G4T5F6T7S8D9V10S11X12Y13L14E15X16X17A18A19X20E21F22I23X24W25L26V27X28X29X30X31X32 其中X1是L-组氨酸、D-组氨酸、脱氨组氨酸、2-氨基组氨酸、β-羟基组氨酸、高组氨酸、Nα-乙酰基组氨酸、α-氟甲基组氨酸、α-甲基组氨酸、3-吡啶基丙氨酸、2-吡啶基丙氨酸或4-吡啶基丙氨酸；X2是A、D-Ala、G、V、L、I、K、Aib、(1-氨基环丙基)甲酸、(1-氨基环丁基)甲酸、1-氨基环戊基)甲酸或(1-氨基环己基)甲酸、(1-氨基环庚基)甲酸或(1-氨基环辛基)甲酸；X12是S、K或R；X16是G、E或Aib；X17是Q、E、K或R；X20是K、E或T；X24是A、E或R；X28是K、E或R；X29是G或Aib；X30是R或K；X31是G、A、E或K；X32是K、酰胺或缺失。
在本发明的另一个实施方式中，所述GA靶向剂是被保护的二肽基氨基肽酶IV。在本发明的另一个实施方式中，所述GA靶向剂被DPP-IV以一定速率水解，所述一定速率低于使用本文公开的DPP-IV水解测试进行的SEQ ID NO1水解的速率。在本发明的另一个实施方式中，所述GA靶向剂的A2被另一个氨基酸残基(X2)取代。在某些实施方式中，X2是Aib。在本发明的另一个实施方式中，X1选自D-组氨酸、脱氨组氨酸、2-氨基组氨酸、β-羟基组氨酸、高组氨酸、Nα-乙酰基组氨酸、α-氟甲基组氨酸、α-甲基组氨酸、3-吡啶基丙氨酸、2-吡啶基丙氨酸和4-吡啶基丙氨酸。
在本发明的另一个实施方式中，所述GA靶向剂与SEQ ID NO1或SEQ ID NO2相比包含不超过12个被交换、添加或缺失的氨基酸残基。在本发明的另一个实施方式中，所述GA靶向剂与SEQ ID NO1或SEQ ID NO2相比包含不超过6个被交换、添加或缺失的氨基酸残基。在本发明的另一个实施方式中，所述GA靶向剂与SEQ ID NO1或SEQ ID NO2相比包含不超过4个被交换、添加或缺失的氨基酸残基。在本发明的另一个实施方式中，所述GA靶向剂与SEQ ID NO1或SEQ ID NO2相比包含不超过2个被交换、添加或缺失的氨基酸残基。在本发明的另一个实施方式中，所述GA靶向剂包含不超过4个不是由遗传密码编码的氨基酸残基。
在本发明的另一个实施方式中，所述GA靶向化合物是 HGEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPS SGAPPPSKKKKKK-酰胺(SEQ ID NO147)。
在某些实施方式中，本发明提供了与GLP-1基本同源的GA靶向剂。本发明的GA靶向剂可以与GLP-1(SEQ ID NO1)至少95％同源。本发明的GA靶向剂可以与GLP-1至少90％同源。本发明的GA靶向剂可以与GLP-1至少80％同源。本发明的GA靶向剂可以与GLP-1至少70％同源。本发明的GA靶向剂可以与GLP-1至少60％同源。本发明的GA靶向剂可以与GLP-1至少53％同源。本发明的GA靶向剂可以与GLP-1至少50％同源。
在某些实施方式中，本发明提供了与Exendin-4(SEQ ID NO2)基本同源的GA靶向剂。本发明的GA靶向剂可以与Exendin-4至少95％同源。本发明的GA靶向剂可以与Exendin-4至少90％同源。本发明的GA靶向剂可以与Exendin-4至少80％同源。本发明的GA靶向剂可以与Exendin-4至少70％同源。本发明的GA靶向剂可以与Exendin-4至少60％同源。本发明的GA靶向剂可以与Exendin-4至少53％同源。本发明的GA靶向剂可以与Exendin-4至少50％同源。
在某些实施方式中，提供了具有式I的GA靶向剂-接头偶联物 L-[GA靶向剂] (I) 其中 [GA靶向剂]是GLP-1R的肽激动剂。在某些实施方式中，[GA靶向剂]是选自如本文所述的GA靶向化合物的肽，包括但不限于 R1-HGEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPSK-R2(SEQ ID NO3) R1-HGEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPSK(SH)-R2(SEQ ID NO172) R1-HAibEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPSK-R2(SEQ ID NO4) R1-HAibEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPSK(SH)-R2(SEQ ID NO173) R1-HAibEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPS-R2(SEQ ID NO5) R1-HAibEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGG-R2(SEQ ID NO6) R1-HAibEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKN-R2(SEQ ID NO7) R1-HAibEGTFTSDLSKQLEEEAVRLFIEFLKN-R2(SEQ ID NO8) R1-HAibEGTFTSDLSKQLEEEAVRLAIEFLKN-R2(SEQ ID NO9) R1-HAibEGTFTSDLSKQLEEEAVRLAIEFLKNGGPSSGAPPPS-R2(SEQ ID NO10) R1-HAibEGTFTSDLSKQLEEEAVRLFIEFLKNGGPSSGAPPPS-R2(SEQ ID NO11) R1-HAibEGTFTSDLSK(Ac)QMEEEAVRLFIEWLK(Ac)NGGPSSGAPPPS-R2(SEQ ID NO12) R1-HAibEGTFTSDLSK(苯甲酰基)QMEEEAVRLFIEWLK(苯甲酰基)NGGPSSGAPPPS-R2(SEQ ID NO13) R1-HAibEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPKS-R2(SEQ ID NO14) R1-HAibEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPK(SH)S-R2(SEQ ID NO99) R1-HAibEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAKPPS-R2(SEQ ID NO15) R1-HAibEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAK(SH)PPS-R2(SEQ ID NO100) R1-HAibEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSKAPPPS-R2(SEQ ID NO16) R1-HAibEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSK(SH)APPPS-R2(SEQ ID NO101) R1-HAibEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPKSGAPPPS-R2(SEQ ID NO17) R1-HAibEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPK(SH)SGAPPPS-R2(SEQ ID NO168) R1-HAibEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKKGGPSSGAPPPS-R2(SEQ ID NO18) R1-HAibEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKK(SH)GGPSSGAPPPS-R2(SEQ IDNO102) R1-HAibEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWKKNGGPSSGAPPPS-R2(SEQ ID NO19) R1-HAibEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLK(SH)NGGPSSGAPPPS-R2(SEQ ID NO170) R1-HAibEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWK(SH)KNGGPSSGAPPPS-R2(SEQ ID NO103) R1-HAibEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIKWLKNGGPSSGAPPPS-R2(SEQ ID NO20) R1-HAibEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIK(SH)WLKNGGPSSGAPPPS-R2(SEQ ID NO104) R1-HAibEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFKEWLKNGGPSSGAPPPS-R2(SEQ ID NO21) R1-HAibEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFK(SH)EWLKNGGPSSGAPPPS-R2(SEQ ID NO105) R1-HAibEGTFTSDLSKQMEEEAVRKFIEWLKNGGPSSGAPPPS-R2(SEQ ID NO22) R1-HAibEGTFTSDLSKQMEEEAVRK(SH)FIEWLKNGGPSSGAPPPS-R2(SEQ ID NO106) R1-HAibEGTFTSDLSKQMEEEAVKLFIEWLKNGGPSSGAPPPS-R2(SEQ ID NO23) R1-HAibEGTFTSDLSKQMEEEAVK(SH)LFIEWLKNGGPSSGAPPPS-R2(SEQ ID NO107) R1-HAibEGTFTSDLSKQMEEEAKRLFIEWLKNGGPSSGAPPPS-R2(SEQ ID NO24) R1-HAibEGTFTSDLSKQMEEEAK(SH)RLFIEWLKNGGPSSGAPPPS-R2(SEQ ID NO108) R1-HAibEGTFTSDLSKQMEEKAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPS-R2(SEQ ID NO25) R1-HAibEGTFTSDLSKQMEEK(SH)AVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPS-R2(SEQ ID NO109) R1-HAibEGTFTSDLSKQMEKEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPS-R2(SEQ ID NO26) R1-HAibEGTFTSDLSKQMEK(SH)EAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPS-R2(SEQ ID NO110) R1-HAibEGTFTSDLSKQKEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPS-R2(SEQ ID NO27) R1-HAibEGTFTSDLSKQK(SH)EEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPS-R2(SEQ ID NO111) R1-HAibEGTFTSDLSKKMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPS-R2(SEQ ID NO28) R1-HAibEGTFTSDLSKK(SH)MEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPS-R2(SEQ ID NO112) R1-HAibEGTFTSDLKKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPS-R2(SEQ ID NO29) R1-HAibEGTFTSDLSK(SH)QMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPS-R2(SEQ ID NO169) R1-HAibEGTFTSDLK(SH)KQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPS-R2(SEQ ID NO113) R1-HAibEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGK-R2(SEQ ID NO30) R1-HAibEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGK(SH)-R2(SEQ ID NO114) R1-HAibEGTFTSDLSKQMEEEAVRKFIEWLKNGGPSS-R2(SEQ ID NO31) R1-HAibEGTFTSDLSKQMEEEAVRKFIEWLK(SH)NGGPSS-R2(SEQ ID NO115) R1-HAibEGTFTSDVSSYLEGQAAKEFIAWLVKGR-R2(SEQ ID NO32) R1-HAEGTFTSDVSSYLEGQAAKEFIAWLVKGRK-R2(SEQ ID NO33) R1-HGEGTFTSDVSSYLEGQAAKEFIAWLVKGRK-R2(SEQ ID NO34) R1-HAibEGTFTSDVSSYLEGQAAKEFIAWLVKAibR-R2(SEQ ID NO35) R1-HAibEGTFTSDVSSYLEGQAAKEFIAWLVKAibRK-R2(SEQ ID NO36) R1-HAibEGTFTSDVSSYLEGQAAKEFIAWLVKGRK-R2(SEQ ID NO37) R1-HAibEGTFTSDVSSYLEGQAAKEFIAWLVKGRK(SH)-R2(SEQ ID NO38) R1-HAibEGTFTSDVSSYLEGQAAK(SH)EFIAWLVKGR-R2(SEQ ID NO39) R1-HAibEGTFTSDVSSYGEGQAAKEFIAWLVKAibR-R2(SEQ ID NO40) R1-HAibEGTFTSDVSSYCEGQAAKEFIAWLVKAibR-R2(SEQ ID NO41) R1-HAibEGTFTSDVSSYFEGQAAKEFIAWLVKAibR-R2(SEQ ID NO42) R1-HAibEGTFTSDVSSYYEGQAAKEFIAWLVKAibR-R2(SEQ ID NO43) R1-HAibEGTFTSDVSSYWEGQAAKEFIAWLVKAibR-R2(SEQ ID NO44) R1-HAibEGTFTSDVSSYLEEQAAKEFIAWLVKAibR-R2(SEQ ID NO45) R1-HAibEGTFTSDVSSYLEDQAAKEFIAWLVKAibR-R2(SEQ ID NO46) R1-HAibEGTFTSDVSSYLEKQAAKEFIAWLVKAibR-R2(SEQ ID NO47) R1-HAibEGTFTSDVSSYLEGQAVKEFIAWLVKAibR-R2(SEQ ID NO48) R1-HAibEGTFTSDVSSYLEGQAIKEFIAWLVKAibR-R2(SEQ ID NO49) R1-HAibEGTFTSDVSSYLEGQALKEFIAWLVKAibR-R2(SEQ ID NO50) R1-HAibEGTFTSDVSSYLEGQAAREFIAWLVKAibR-R2(SEQ ID NO51) R1-HAibEGTFTSDVSSYLEGQAAOrnEFIAWLVKAibR-R2(SEQ ID NO52) R1-HAibEGTFTSDVSSYLEGQAAKEFIAFLVKAibR-R2(SEQ ID NO53) R1-HAibEGTFTSDVSSYLEGQAAKEFIAWLIKAibR-R2(SEQ ID NO54) R1-HAibEGTFTSDVSSYLEGQAAKEFIAWLVRAibR-R2(SEQ ID NO55) R1-HAibEGTFTSDVSSYLEGQAAKEFIAWLVOrnAibR-R2(SEQ ID NO56) R1-HAibEGTFTSDVSSYLEEQAVKEFIAWLIKAibR-R2(SEQ ID NO57) R1-HAibEGTFTSDVSSYFEEQAVKEFIAWLIKAibR-R2(SEQ ID NO58) R1-HAibEGTFTSDVSSYYEEQAVKEFIAWLIKAibR-R2(SEQ ID NO59) R1-HAibEGTFTSDVSSYWEEQAVKEFIAWLIKAibR-R2(SEQ ID NO60) R1-HAibEGTFTSDVSSYLEEQAVKEFIAWLIRAibR-R2(SEQ ID NO61) R1-HAibEGTFTSDVSSYLEEQAVREFIAWLIRAibR-R2(SEQ ID NO62) R1-HAibEGTFTSDVSSYLEEQAVKEFIAWLIKAibRPSSGAPPPS-R2(SEQ ID NO63) R1-HAibEGTFTSDVSSYLEEQAVK(SH)EFIAWLIKAibRPSSGAPPPS-R2(SEQ ID NO171) R1-HAibEGTFTSDKSSYLEEQAVKEFIAWLIKAibR-R2(SEQ ID NO64) R1-HAibEGTFTSDK(SH)SSYLEEQAVKEFIAWLIKAibR-R2(SEQ ID NO116) R1-HAibEGTFTSDVSKYLEEQAVKEFIAWLIKAibR-R2(SEQ ID NO65) R1-HAibEGTFTSDVSK(SH)YLEEQAVKEFIAWLIKAibR-R2(SEQ ID NO117) R1-HAibEGTFTSDVSSYKEEQAVKEFIAWLIKAibR-R2(SEQ ID NO66) R1-HAibEGTFTSDVSSYK(SH)EEQAVKEFIAWLIKAibR-R2(SEQ ID NO118) R1-HAibEGTFTSDVSSYLEKQAVKEFIAWLIKAibR-R2(SEQ ID NO67) R1-HAibEGTFTSDVSSYLEK(SH)QAVKEFIAWLIKAibR-R2(SEQ ID NO119) R1-HAibEGTFTSDVSSYLEEQKVKEFIAWLIKAibR-R2(SEQ ID NO68) R1-HAibEGTFTSDVSSYLEEQK(SH)VKEFIAWLIKAibR-R2(SEQ ID NO120) R1-HAibEGTFTSDVSSYLEEQAVKEKIAWLIKAibR-R2(SEQ ID NO69) R1-HAibEGTFTSDVSSYLEEQAVK(SH)EKIAWLIKAibR-R2(SEQ ID NO121) R1-HAibEGTFTSDVSSYLEEQAVKEFIKWLIKAibR-R2(SEQ ID NO70) R1-HAibEGTFTSDVSSYLEEQAVKEFIK(SH)WLIKAibR-R2(SEQ ID NO122) R1-HAibEGTFTSDVSSYLEEQAVKEFIAWKIKAibR-R2(SEQ ID NO71) R1-HAibEGTFTSDVSSYLEEQAVKEFIAWK(SH)IKAibR-R2(SEQ ID NO123) R1-HAibEGTFTSDVSSYLEEQAVKEFIAWLIKAibRPSSGAPPPSK-R2(SEQ ID NO72) R1-HAibEGTFTSDVSSYLEEQAVKEFIAWLIKAibRPSSGAPPPSK(SH)-R2(SEQ ID NO124) R1-HAibEGTFTSDVSSYLEEQAVKEFIAWLIK(Ac)AibR-R2(SEQ ID NO73) R1-HAibEGTFTSDVSSYLEEQAVKEFIAWLIK(苯甲酰基)AibR-R2(SEQ ID NO74) R1-H(反-3-己酰基)AibEGTFTSDVSSYLEEQAVKEFIAWLIKAibR-R2(SEQ ID NO75) R1-H(3-氨基苯基乙酰基)AibEGTFTSDVSSYLEEQAVKEFIAWLIKAibR-R2(SEQ ID NO76) 其中 R1缺失或者是CH3、C(O)CH3、C(O)CH2CH3、C(O)CH2CH2CH3或C(O)CH(CH3)CH3；和 R2是OH、NH2、NH(CH3)、NHCH2CH3、NHCH2CH2CH3、NHCH(CH3)CH3、NHCH2CH2CH2CH3、NHCH(CH3)CH2CH3、NHC6H5、NHCh2CH2OCH3、NHOCH3、NHOCH2CH3、羧基保护基、脂类脂肪酸基或糖； 并且可以从这些肽形成任何C端截短物和类似物；且 L是具有式-X-Y-Z的接头部分，其中 X可选地存在，且为与构成GA靶向剂的残基之一相连的生物相容性聚合物、嵌段共聚物、C、H、N、O、P、S、卤素(F、Cl、Br、I)或其盐、烷基、烯基、炔基、氧代烷基、氧代烯基、氧代炔基、氨基烷基、氨基烯基、氨基炔基、硫代烷基、硫代烯基、硫代炔基、磷酸烷基、磷酸烯基或磷酸炔基； Y是可选地存在的包含至少一个环结构的识别基团；且 Z是能与抗体结合位点的侧链共价连接的反应性基团；和 其可药用盐、立体异构体、互变异构体、溶剂合物和前体药物。
在某些实施方式中，X与GA靶向剂的羧基端、S侧链、K侧链、K(SH)侧链、T侧链或Y侧链相连。
在其它方面，本发明提供了具有选自下列化合物的式的化合物 R1-HAibEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLK(L)NGGPSSGAPPPS-R2(SEQ ID NO148) R1-HAibEGTFTSDLSKQMEEEAVRK(L)FIEWLKNGGPSSGAPPPS-R2(SEQ ID NO149) R1-HAibEGTFTSDLSKQMEEEAVK(L)LFIEWLKNGGPSSGAPPPS-R2(SEQ ID NO150) R1-HAibEGTFTSDLSKQMEEEAK(L)RLFIEWLKNGGPSSGAPPPS-R2(SEQ ID NO151) R1-HAibEGTFTSDLSKQMEK(L)EAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPS-R2(SEQ ID NO164) R1-HAibEGTFTSDLSKQK(L)EEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPS-R2(SEQ ID NO152) R1-HAibEGTFTSDVSSYLEEQAVKEFIAWLIKAibRPSSGAPPPSK(L)-R2(SEQ ID NO153) R1-HAibEGTFTSDVSSYLEEQAVK(L)EFIAWLIKAibRPSSGAPPPS-R2(SEQ ID NO154) R1-HAibEGTFTSDVSSYLEGQAAK(L)EFIAWLVKGR-R2(SEQ ID NO155) 其中 R1缺失或者是CH3、C(O)CH3、C(O)CH2CH3、C(O)CH2CH2CH3或C(O)CH(CH3)CH3；和 R2是OH、NH2、NH(CH3)、NHCH2CH3、NHCH2CH2CH3、NHCH(CH3)CH3、NHCH2CH2CH2CH3、NHCH(CH3)CH2CH3、NHC6H5、NHCH2CH2OCH3、NHOCH3、NHOCH2CH3、羧基保护基、脂类脂肪酸基或糖，且 K(L)是与接头L共价连接的赖氨酸残基。在某些实施方式中，K(L)是
其中u是1、2或3； -L-是具有式-X-Y-Z-的接头部分，其中 X是
其中v是0、1、2或3；t是1、2或3，r是1或2；s是0、1或2； Rb是氢、取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C3-7环烷基-C0-6烷基或者取代或未取代的芳基-C0-6烷基； Y是包含至少一个环结构的识别基团；和 Z是能与抗体结合位点的氨基酸侧链形成共价键的反应性基团。
在某些实施方式中，Y具有任选取代的结构
其中a、b、c、d和e各自独立地为碳或氮；f是碳、氮、氧或硫；Y独立地与X和Z在足够价态的任何两个环位置处相连；且a、b、c、d、e和f中不超过四个同时为氮。
在某些实施方式中，Z选自取代1，3-二酮或酰基-β-内酰胺。
在某些实施方式中，Z具有结构
其中q＝0、1、2、3、4或5。在其它实施方式中，q＝1、2或3。在式I的化合物的某些实施方式中，X是 -R22-P-R23-或-R22-P-R21-P’-R23- 其中 P和P’独立地选自聚氧化烯氧化物(诸如聚氧化乙烯、聚乙基噁唑啉、聚-N-乙烯基吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚丙烯酸羟乙酯、聚甲基丙烯酸羟乙酯和聚丙烯酰胺)、在聚合物主链或聚合物侧链上带有氨基的聚胺(诸如聚赖氨酸、聚鸟氨酸、聚精氨酸和聚组氨酸)、非肽聚胺(诸如聚氨基苯乙烯、聚氨基丙烯酸酯、聚(N-甲基氨基丙烯酸酯)、聚(N-乙基氨基丙烯酸酯)、聚(N，N-二甲基氨基丙烯酸酯)、聚(N，N-二乙基氨基丙烯酸酯)、聚(氨基甲基丙烯酸酯)、聚(N-甲基氨基甲基丙烯酸酯)、聚(N-乙基氨基甲基丙烯酸酯)、聚(N，N-二甲基氨基甲基丙烯酸酯)、聚(N，N-二乙基氨基甲基丙烯酸酯)、聚乙烯亚胺)、季胺聚合物(诸如聚(氯化N，N，N-三甲基氨基丙烯酸酯)、聚(氯化甲基丙烯酰胺基丙基三甲基铵))、蛋白多糖(诸如硫酸软骨素-A(4-硫酸盐)、硫酸软骨素-C(6-硫酸盐)和硫酸软骨素-B)、多肽(诸如聚丝氨酸、聚苏氨酸、聚谷氨酰胺)、天然或合成多糖(诸如壳聚糖、羟乙基纤维素)和脂类； R21、R22和R23各自独立地为共价键、-O-、-S-、-NRb-、酰胺、取代或未取代的直链或支链C1-50亚烷基或者取代或未取代的直链或支链C1-50杂亚烷基； Rb是氢、取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C3-7环烷基-C0-6烷基或者取代或未取代的芳基-C0-6烷基；且 选择R21、R22和R23从而使得X的主链长度保持为约200个原子或约200个原子以下。
在式I的化合物的某些实施方式中，X与[GA靶向剂]中的氨基酸残基相连，且是任选地取代的-R22-[CH2-CH2-O]t-R23-、-R22-环烷基-R23-、-R22-芳基-R23-或-R22-杂环基-R23-，其中t是0～50。
在某些实施方式中，X与GA靶向剂的羧基端、S侧链、K侧链、K(SH)侧链、T侧链或Y侧链相连。
在式I的化合物的某些实施方式中，R22是-(CH2)v-、-(CH2)u-C(O)-(CH2)v-、-(CH2)u-C(O)-O-(CH2)v-、-(CH2)u-C(S)-NRb-(CH2)v-、-(CH2)u-C(O)-NRb-(CH2)v-、-(CH2)u-NRb-(CH2)v-、-(CH2)u-O-(CH2)v-、-(CH2)u-S(O)0-2-(CH2)v-、-(CH2)u-S(O)0-2-NRb-(CH2)v-或-(CH2)u-P(O)(ORb)-O-(CH2)v-，其中u和v独立地为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20。
在式I的化合物的某些实施方式中，R21和R23独立地为-(CH2)s-、-(CH2)r-C(O)-(CH2)s-、-(CH2)r-C(O)-O-(CH2)v-、-(CH2)r-C(S)-NRb-(CH2)s-、-(CH2)r-C(O)-NRb-(CH2)s-、-(CH2)r-NRb-(CH2)s-、-(CH2)r-O-(CH2)s-、-(CH2)r-S(O)0-2-(CH2)s-、-(CH2)r-S(O)0-2-NRb-(CH2)s-或-(CH2)r-P(O)(ORb)-O-(CH2)s-，其中r、s和v独立地为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20。
在式I的某些实施方式中，如果t＞1或如果X是-R22-[CH2-CH2-O]t-R23-、-R22-环烷基-R23、-R22-芳基-R23-或-R22-杂环基-R23-，则Y存在。
根据式I的示例性化合物如图1和图3中所示。
如式II所示，本发明的另一个方面是一种GA靶向化合物，所述GA靶向化合物包含经介入接头L’与抗体结合位点共价连接的GA靶向剂。当在本文中使用该术语时，GA靶向化合物的抗体部分可以包括整个(全长)抗体、独特抗体片段或抗体的任何其它形式。在一个实施方式中，所述抗体是包含来自人IgG、IgA、IgM、IgD或IgE抗体的恒定区的小鼠醛缩酶抗体的人源化形式。在另一个实施方式中，所述抗体是包含来自小鼠醛缩酶抗体的可变区和来自人IgG、IgA、IgM、IgD或IgE抗体的恒定区的嵌合抗体。在再一个实施方式中，所述抗体是包含来自自然或天然人IgG、IgA、IgM、IgD或IgE抗体的多肽序列的小鼠醛缩酶抗体的完全人类形式。
抗体-L’-[GA靶向剂](II) 其中 [GA靶向剂]是GLP-1R的肽激动剂。在某些实施方式中，[GA靶向剂]选自如本文所述的GA靶向化合物，包括但不限于 R1-HGEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPSK-R2(SEQ ID NO3) R1-HGEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPSK(SH)-R2(SEQ ID NO172) R1-HAibEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPSK-R2(SEQ ID NO4) R1-HAibEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPSK(SH)-R2(SEQ ID NO173) R1-HAibEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPS-R2(SEQ ID NO5) R1-HAibEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGG-R2(SEQ ID NO6) R1-HAibEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKN-R2(SEQ ID NO7) R1-HAibEGTFTSDLSKQLEEEAVRLFIEFLKN-R2(SEQ ID NO8) R1-HAibEGTFTSDLSKQLEEEAVRLAIEFLKN-R2(SEQ ID NO9) R1-HAibEGTFTSDLSKQLEEEAVRLAIEFLKNGGPSSGAPPPS-R2(SEQ ID NO10) R1-HAibEGTFTSDLSKQLEEEAVRLFIEFLKNGGPSSGAPPPS-R2(SEQ ID NO11) R1-HAibEGTFTSDLSK(Ac)QMEEEAVRLFIEWLK(Ac)NGGPSSGAPPPS-R2(SEQ ID NO12) R1-HAibEGTFTSDLSK(苯甲酰基)QMEEEAVRLFIEWLK(苯甲酰基)NGGPSSGAPPPS-R2(SEQ ID NO13) R1-HAibEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPKS-R2(SEQ ID NO14) R1-HAibEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPK(SH)S-R2(SEQ ID NO99) R1-HAibEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAKPPS-R2(SEQ ID NO15) R1-HAibEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAK(SH)PPS-R2(SEQ ID NO100) R1-HAibEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSKAPPPS-R2(SEQ ID NO16) R1-HAibEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSK(SH)APPPS-R2(SEQ ID NO101) R1-HAibEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPKSGAPPPS-R2(SEQ ID NO17) R1-HAibEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPK(SH)SGAPPPS-R2(SEQ ID NO168) R1-HAibEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKKGGPSSGAPPPS-R2(SEQ ID NO18) R1-HAibEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKK(SH)GGPSSGAPPPS-R2(SEQ ID NO102) R1-HAibEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWKKNGGPSSGAPPPS-R2(SEQ ID NO19) R1-HAibEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLK(SH)NGGPSSGAPPPS-R2(SEQ ID NO170) R1-HAibEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWK(SH)KNGGPSSGAPPPS-R2(SEQ ID NO103) R1-HAibEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIKWLKNGGPSSGAPPPS-R2(SEQ ID NO20) R1-HAibEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIK(SH)WLKNGGPSSGAPPPS-R2(SEQ ID NO104) R1-HAibEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFKEWLKNGGPSSGAPPPS-R2(SEQ ID NO21) R1-HAibEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFK(SH)EWLKNGGPSSGAPPPS-R2(SEQ ID NO105) R1-HAibEGTFTSDLSKQMEEEAVRKFIEWLKNGGPSSGAPPPS-R2(SEQ ID NO22) R1-HAibEGTFTSDLSKQMEEEAVRK(SH)FIEWLKNGGPSSGAPPPS-R2(SEQ ID NO106) R1-HAibEGTFTSDLSKQMEEEAVKLFIEWLKNGGPSSGAPPPS-R2(SEQ ID NO23) R1-HAibEGTFTSDLSKQMEEEAVK(SH)LFIEWLKNGGPSSGAPPPS-R2(SEQ ID NO107) R1-HAibEGTFTSDLSKQMEEEAKRLFIEWLKNGGPSSGAPPPS-R2(SEQ ID NO24) R1-HAibEGTFTSDLSKQMEEEAK(SH)RLFIEWLKNGGPSSGAPPPS-R2(SEQ ID NO108) R1-HAibEGTFTSDLSKQMEEKAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPS-R2(SEQ ID NO25) R1-HAibEGTFTSDLSKQMEEK(SH)AVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPS-R2(SEQ ID NO109) R1-HAibEGTFTSDLSKQMEKEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPS-R2(SEQ ID NO26) R1-HAibEGTFTSDLSKQMEK(SH)EAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPS-R2(SEQ ID NO110) R1-HAibEGTFTSDLSKQKEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPS-R2(SEQ ID NO27) R1-HAibEGTFTSDLSKQK(SH)EEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPS-R2(SEQ ID NO111) R1-HAibEGTFTSDLSKKMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPS-R2(SEQ ID NO28) R1-HAibEGTFTSDLSKK(SH)MEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPS-R2(SEQ ID NO112) R1-HAibEGTFTSDLKKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPS-R2(SEQ ID NO29) R1-HAibEGTFTSDLSK(SH)QMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPS-R2(SEQ ID NO169) R1-HAibEGTFTSDLK(SH)KQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPS-R2(SEQ ID NO113) R1-HAibEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGK-R2(SEQ ID NO30) R1-HAibEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGK(SH)-R2(SEQ ID NO114) R1-HAibEGTFTSDLSKQMEEEAVRKFIEWLKNGGPSS-R2(SEQ ID NO31) R1-HAibEGTFTSDLSKQMEEEAVRKFIEWLK(SH)NGGPSS-R2(SEQ ID NO115) R1-HAibEGTFTSDVSSYLEGQAAKEFIAWLVKGR-R2(SEQ ID NO32) R1-HAEGTFTSDVSSYLEGQAAKEFIAWLVKGRK-R2(SEQ ID NO33) R1-HGEGTFTSDVSSYLEGQAAKEFIAWLVKGRK-R2(SEQ ID NO34) R1-HAibEGTFTSDVSSYLEGQAAKEFIAWLVKAibR-R2(SEQ ID NO35) R1-HAibEGTFTSDVSSYLEGQAAKEFIAWLVKAibRK-R2(SEQ ID NO36) R1-HAibEGTFTSDVSSYLEGQAAKEFIAWLVKGRK-R2(SEQ ID NO37) R1-HAibEGTFTSDVSSYLEGQAAKEFIAWLVKGRK(SH)-R2(SEQ ID NO38) R1-HAibEGTFTSDVSSYLEGQAAK(SH)EFIAWLVKGR-R2(SEQ ID NO39) R1-HAibEGTFTSDVSSYGEGQAAKEFIAWLVKAibR-R2(SEQ ID NO40) R1-HAibEGTFTSDVSSYCEGQAAKEFIAWLVKAibR-R2(SEQ ID NO41) R1-HAibEGTFTSDVSSYFEGQAAKEFIAWLVKAibR-R2(SEQ ID NO42) R1-HAibEGTFTSDVSSYYEGQAAKEFIAWLVKAibR-R2(SEQ ID NO43) R1-HAibEGTFTSDVSSYWEGQAAKEFIAWLVKAibR-R2(SEQ ID NO44) R1-HAibEGTFTSDVSSYLEEQAAKEFIAWLVKAibR-R2(SEQ ID NO45) R1-HAibEGTFTSDVSSYLEDQAAKEFIAWLVKAibR-R2(SEQ ID NO46) R1-HAibEGTFTSDVSSYLEKQAAKEFIAWLVKAibR-R2(SEQ ID NO47) R1-HAibEGTFTSDVSSYLEGQAVKEFIAWLVKAibR-R2(SEQ ID NO48) R1-HAibEGTFTSDVSSYLEGQAIKEFIAWLVKAibR-R2(SEQ ID NO49) R1-HAibEGTFTSDVSSYLEGQALKEFIAWLVKAibR-R2(SEQ ID NO50) R1-HAibEGTFTSDVSSYLEGQAAREFIAWLVKAibR-R2(SEQ ID NO51) R1-HAibEGTFTSDVSSYLEGQAAOrnEFIAWLVKAibR-R2(SEQ ID NO52) R1-HAibEGTFTSDVSSYLEGQAAKEFIAFLVKAibR-R2(SEQ ID NO53) R1-HAibEGTFTSDVSSYLEGQAAKEFIAWLIKAibR-R2(SEQ ID NO54) R1-HAibEGTFTSDVSSYLEGQAAKEFIAWLVRAibR-R2(SEQ ID NO55) R1-HAibEGTFTSDVSSYLEGQAAKEFIAWLVOrnAibR-R2(SEQ ID NO56) R1-HAibEGTFTSDVSSYLEEQAVKEFIAWLIKAibR-R2(SEQ ID NO57) R1-HAibEGTFTSDVSSYFEEQAVKEFIAWLIKAibR-R2(SEQ ID NO58) R1-HAibEGTFTSDVSSYYEEQAVKEFIAWLIKAibR-R2(SEQ ID NO59) R1-HAibEGTFTSDVSSYWEEQAVKEFIAWLIKAibR-R2(SEQ ID NO60) R1-HAibEGTFTSDVSSYLEEQAVKEFIAWLIRAibR-R2(SEQ ID NO61) R1-HAibEGTFTSDVSSYLEEQAVREFIAWLIRAibR-R2(SEQ ID NO62) R1-HAibEGTFTSDVSSYLEEQAVKEFIAWLIKAibRPSSGAPPPS-R2(SEQ ID NO63) R1-HAibEGTFTSDVSSYLEEQAVK(SH)EFIAWLIKAibRPSSGAPPPS-R2(SEQ ID NO171) R1-HAibEGTFTSDKSSYLEEQAVKEFIAWLIKAibR-R2(SEQ ID NO64) R1-HAibEGTFTSDK(SH)SSYLEEQAVKEFIAWLIKAibR-R2(SEQ ID NO116) R1-HAibEGTFTSDVSKYLEEQAVKEFIAWLIKAibR-R2(SEQ ID NO65) R1-HAibEGTFTSDVSK(SH)YLEEQAVKEFIAWLIKAibR-R2(SEQ ID NO117) R1-HAibEGTFTSDVSSYKEEQAVKEFIAWLIKAibR-R2(SEQ ID NO66) R1-HAibEGTFTSDVSSYK(SH)EEQAVKEFIAWLIKAibR-R2(SEQ ID NO118) R1-HAibEGTFTSDVSSYLEKQAVKEFIAWLIKAibR-R2(SEQ ID NO67) R1-HAibEGTFTSDVSSYLEK(SH)QAVKEFIAWLIKAibR-R2(SEQ ID NO119) R1-HAibEGTFTSDVSSYLEEQKVKEFIAWLIKAibR-R2(SEQ ID NO68) R1-HAibEGTFTSDVSSYLEEQK(SH)VKEFIAWLIKAibR-R2(SEQ ID NO120) R1-HAibEGTFTSDVSSYLEEQAVKEKIAWLIKAibR-R2(SEQ ID NO69) R1-HAibEGTFTSDVSSYLEEQAVK(SH)EKIAWLIKAibR-R2(SEQ ID NO121) R1-HAibEGTFTSDVSSYLEEQAVKEFIKWLIKAibR-R2(SEQ ID NO70) R1-HAibEGTFTSDVSSYLEEQAVKEFIK(SH)WLIKAibR-R2(SEQ ID NO122) R1-HAibEGTFTSDVSSYLEEQAVKEFIAWKIKAibR-R2(SEQ ID NO71) R1-HAibEGTFTSDVSSYLEEQAVKEFIAWK(SH)IKAibR-R2(SEQ ID NO123) R1-HAibEGTFTSDVSSYLEEQAVKEFIAWLIKAibRPSSGAPPPSK-R2(SEQ ID NO72) R1-HAibEGTFTSDVSSYLEEQAVKEFIAWLIKAibRPSSGAPPPSK(SH)-R2(SEQ ID NO124) R1-HAibEGTFTSDVSSYLEEQAVKEFIAWLIK(Ac)AibR-R2(SEQ ID NO73) R1-HAibEGTFTSDVSSYLEEQAVKEFIAWLIK(苯甲酰基)AibR-R2(SEQ ID NO74) R1-H(反-3-己酰基)AibEGTFTSDVSSYLEEQAVKEFIAWLIKAibR-R2(SEQ ID NO75) R1-H(3-氨基苯基乙酰基)AibEGTFTSDVSSYLEEQAVKEFIAWLIKAibR-R2(SEQ ID NO76) 其中 R1缺失或者是CH3、C(O)CH3、C(O)CH2CH3、C(O)CH2CH2CH3或C(O)CH(CH3)CH3；和 R2是OH、NH2、NH(CH3)、NHCH2CH3、NHCH2CH2CH3、NHCH(CH3)CH3、NHCH2CH2CH2CH3、NHCH(CH3)CH2CH3、NHC6H5、NHCH2CH2OCH3、NHOCH3、NHOCH2CH3、羧基保护基、脂类脂肪酸基或糖， 且可以从这些肽形成任何C端截短物和类似物；且 L’是具有式-X-Y-Z’的接头部分，其中 X是与构成GA靶向剂的残基之一相连的生物相容性聚合物或嵌段共聚物； Y是任选地存在的包括至少一个环结构的识别基团；和 Z是与抗体结合位点的侧链共价连接的基团； 及其可药用盐、立体异构体、互变异构体、溶剂合物和前体药物。
在式II的化合物的某些实施方式中，X是 -R22-P-R23-或-R22-P-R21-P’-R23- 其中 P和P’独立地选自聚氧化烯氧化物(诸如聚氧化乙烯、聚乙基噁唑啉、聚-N-乙烯基吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚丙烯酸羟乙酯、聚甲基丙烯酸羟乙酯和聚丙烯酰胺)、在聚合物主链或聚合物侧链上带有氨基的聚胺(诸如聚赖氨酸、聚鸟氨酸、聚精氨酸和聚组氨酸)、非肽聚胺(诸如聚氨基苯乙烯、聚氨基丙烯酸酯、聚(N-甲基氨基丙烯酸酯)、聚(N-乙基氨基丙烯酸酯)、聚(N，N-二甲基氨基丙烯酸酯)、聚(N，N-二乙基氨基丙烯酸酯)、聚(氨基甲基丙烯酸酯)、聚(N-甲基氨基甲基丙烯酸酯)、聚(N-乙基氨基甲基丙烯酸酯)、聚(N，N-二甲基氨基甲基丙烯酸酯)、聚(N，N-二乙基氨基甲基丙烯酸酯)、聚乙烯亚胺)、季胺聚合物(诸如聚(氯化N，N，N-三甲基氨基丙烯酸酯)、聚(氯化甲基丙烯酰胺基丙基三甲基铵))、蛋白多糖(诸如硫酸软骨素-A(4-硫酸盐)、硫酸软骨素-C(6-硫酸盐)和硫酸软骨素-B)、多肽(诸如聚丝氨酸、聚苏氨酸、聚谷氨酰胺)、天然或合成多糖(诸如壳聚糖、羟乙基纤维素)和脂类； R21、R22和R23各自独立地为共价键、-O-、-S-、-NRb-、酰胺、取代或未取代的直链或支链C1-50亚烷基或者取代或未取代的直链或支链C1-50杂亚烷基； Rb是氢、取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C3-7环烷基-C0-6烷基或者取代或未取代的芳基-C0-6烷基；且 选择R21、R22和R23从而使得X的主链长度保持为约200个原子或200个原子以下。
在式II的化合物的某些实施方式中，X与[GA靶向剂]中的氨基酸残基相连，且是任选取代的-R22-[CH2-CH2-O]t-R23-、-R22-环烷基-R23-、-R22-芳基-R23-或-R22-杂环基-R23-，其中t是0～50。
在式II的化合物的某些实施方式中，R22是-(CH2)v-、-(CH2)u-C(O)-(CH2)v-、-(CH2)u-C(O)-O-(CH2)v-、-(CH2)u-C(S)-NRb-(CH2)v-、-(CH2)u-C(O)-NRb-(CH2)v-、-(CH2)u-NRb-(CH2)v-、-(CH2)u-O-(CH2)v-、-(CH2)u-S(O)0-2-(CH2)v-、-(CH2)u-S(O)0-2-NRb-(CH2)v-或-(CH2)u-P(O)(ORb)-O-(CH2)v-，其中u和v独立地为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20。
在式II的化合物的某些实施方式中，R21和R23独立地为-(CH2)s-、-(CH2)r-C(O)-(CH2)s-、-(CH2)r-C(O)-O-(CH2)v-、-(CH2)r-C(S)-NRb-(CH2)s-、-(CH2)r-C(O)-NRb-(CH2)s-、-(CH2)r-NRb-(CH2)s-、-(CH2)r-O-(CH2)s-、-(CH2)r-S(O)0-2-(CH2)s-、-(CH2)r-S(O)0-2-NRb-(CH2)s-或-(CH2)r-P(O)(ORb)-O-(CH2)s-，其中r、s和v独立地为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20。
在式II的化合物的某些实施方式中，[GA靶向剂]是选自下列化合物的肽 R1-HAibEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLK(L’)NGGPSSGAPPPS-R2(SEQ ID NO156) R1-HAibEGTFTSDLSKQMEEEAVRK(L’)FIEWLKNGGPSSGAPPPS-R2(SEQ ID NO157) R1-HAibEGTFTSDLSKQMEEEAVK(L’)LFIEWLKNGGPSSGAPPPS-R2(SEQ ID NO158) R1-HAibEGTFTSDLSKQMEEEAK(L’)RLFIEWLKNGGPSSGAPPPS-R2(SEQ ID NO159) R1-HAibEGTFTSDLSKQK(L’)EEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPS-R2(SEQ ID NO160) R1-HAibEGTFTSDVSSYLEEQAVKEFIAWLIKAibRPSSGAPPPSK(L’)-R2(SEQ ID NO161) R1-HAibEGTFTSDVSSYLEEQAVK(L’)EFIAWLIKAibRPSSGAPPPS-R2(SEQ ID NO162) R1-HAibEGTFTSDVSSYLEGQAAK(L’)EFIAWLVKGR-R2(SEQ ID NO163) 其中 R1缺失或者是CH3、C(O)CH3、C(O)CH2CH3、C(O)CH2CH2CH3或C(O)CH(CH3)CH3；和 R2是OH、NH2、NH(CH3)、NHCH2CH3、NHCH2CH2CH3、NHCH(CH3)CH3、NHCH2CH2CH2CH3、NHCH(CH3)CH2CH3、NHC6H5、NHCH2CH2OCH3、NHOCH3、NHOCH2CH3、羧基保护基、脂类脂肪酸基或糖，且 K(L’)是与接头L’共价连接的赖氨酸残基。在某些实施方式中，K(L’)是
其中u是1、2或3； -L’-是具有式-X-Y-Z-的接头部分，其中 X是
其中v是0、1、2或3；t是1、2或3；r是1或2；s是0、1或2； Rb是氢、取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C3-7环烷基-C0-6烷基或者取代或未取代的芳基-C0-6烷基； Y是包含至少一个环结构的识别基团；和 Z’是包含与抗体结合位点中的氨基酸侧链相连的共价连接的附着部分， 及其可药用盐、立体异构体、互变异构体、溶剂合物和前体药物。
在某些实施方式中，Y具有任选取代的结构
其中a、b、c、d和e各自独立地为碳或氮；f是碳、氮、氧或硫；Y独立地与X和Z在足够价态的任何两个环位置处相连；且a、b、c、d、e和f中不超过四个同时为氮。
在某些实施方式中，Z’具有结构
其中q＝0、1、2、3、4或5且-N-抗体是指与带有氨基的抗体结合位点的氨基酸侧链的共价连接。在其它方面，q＝1、2或3。
如式III所示，本发明的另一个方面是一种GA靶向化合物，其中可以相同或不同的两个GA靶向剂与抗体结合位点共价相连。当在本文中使用该术语时，GA靶向化合物的抗体部分可以包括整个(全长)抗体、独特抗体片段或抗体的任何其它形式。在一个实施方式中，所述抗体是包含来自人IgG、IgA、IgM、IgD或IgE抗体的恒定区的小鼠醛缩酶抗体的人源化形式。在另一个实施方式中，所述抗体是包含来自小鼠醛缩酶抗体的可变区和来自人IgG、IgA、IgM、IgD或IgE抗体的恒定区的嵌合抗体。在再一个实施方式中，所述抗体是包含来自自然或天然人IgG、IgA、IgM、IgD或IgE抗体的多肽序列的小鼠醛缩酶抗体的完全人类形式 抗体[-L’-[GA靶向剂]]2(III) 其中[GA靶向剂]、抗体和L’如式II所定义。
式I的示例性化合物如图2和图4所示。
在某些实施方式中，提供了用于治疗受试对象的糖尿病或糖尿病相关病症的方法，所述方法包括对所述受试对象施用治疗有效量的GA靶向化合物或其药物衍生物。
在某些实施方式中，提供了用于增加受试对象的胰岛素分泌的方法，所述方法包括对所述受试对象施用治疗有效量的GA靶向化合物或其药物衍生物。
在某些实施方式中，提供了用于降低受试对象的血糖水平的方法，所述方法包括对所述受试对象施用治疗有效量的GA靶向化合物或其药物衍生物。
在某些实施方式中，提供了用于生成药剂的GA靶向化合物及其药物衍生物的使用，所述药剂用于治疗糖尿病或糖尿病相关病症，或用于增加胰岛素分泌或降低血糖水平。
本发明的某些GA靶向化合物包括 R1-HAibEGTFTSDLSKQMEEEAVRKFIEWLKNGGPSSGAPPPS-R2(SEQ ID NO22) R1-HAibEGTFTSDLSKQMEEEAVKLFIEWLKNGGPSSGAPPPS-R2(SEQ ID NO23) R1-HAibEGTFTSDLSKQMEEEAKRLFIEWLKNGGPSSGAPPPS-R2(SEQ ID NO24) R1-HAibEGTFTSDLSKQMEKEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPS-R2(SEQ ID NO26) R1-HAibEGTFTSDLSKQKEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPS-R2(SEQ ID NO27) 本发明的某些GA靶向化合物包括 R1-HAibEGTFTSDLSKQMEEEAVRK(SH)FIEWLKNGGPSSGAPPPS-R2(SEQ ID NO106) R1-HAibEGTFTSDLSKQMEEEAVK(SH)LFIEWLKNGGPSSGAPPPS-R2(SEQ ID NO107) R1-HAibEGTFTSDLSKQMEEEAK(SH)RLFIEWLKNGGPSSGAPPPS-R2(SEQ ID NO108) R1-HAibEGTFTSDLSKQMEK(SH)EAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPS-R2(SEQ ID NO110) R1-HAibEGTFTSDLSKQK(SH)EEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPS-R2(SEQ ID NO111) 本发明的某些GA靶向化合物包括 R1-HAibEGTFTSDLSKQMEEEAVRK(L)FIEWLKNGGPSSGAPPPS-R2(SEQ ID NO149) R1-HAibEGTFTSDLSKQMEEEAVK(L)LFIEWLKNGGPSSGAPPPS-R2(SEQ ID NO150) R1-HAibEGTFTSDLSKQMEEEAK(L)RLFIEWLKNGGPSSGAPPPS-R2(SEQ ID NO151) R1-HAibEGTFTSDLSKQMEK(L)EAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPS-R2(SEQ ID NO164 R1-HAibEGTFTSDLSKQK(L)EEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPS-R2(SEQ ID NO152) 其中K(L)是与接头L相连的赖氨酸残基，其中L能与抗体结合位点的氨基酸侧链形成共价键。
本发明的某些化合物包括 R1-HAibEGTFTSDLSKQMEEEAVRK(L’)FIEWLKNGGPSSGAPPPS-R2(SEQ ID NO157) R1-HAibEGTFTSDLSKQMEEEAVK(L’)LFIEWLKNGGPSSGAPPPS-R2(SEQ ID NO158) R1-HAibEGTFTSDLSKQMEEEAK(L’)RLFIEWLKNGGPSSGAPPPS-R2(SEQ ID NO159) R1-HAibEGTFTSDLSKQMEK(L’)EAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPS-R2(SEQ ID NO165) R1-HAibEGTFTSDLSKQK(L’)EEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPS-R2(SEQ ID NO160) 其中K(L’)是与接头L’相连的赖氨酸残基，其中L’能与抗体结合位点的氨基酸侧链形成共价键。在某些实施方式中，K(L’)是
其中u是1、2或3； -L-是具有式-X-Y-Z-或式-X-Y-Z’其中之一的接头，其中 X是
其中v是0、1、2或3；t是1、2或3，r是1或2；s是0、1或2； Rb是氢、取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C3-7环烷基-C0-6烷基或者取代或未取代的芳基C0-6烷基； Y是任选地存在的包含至少一个环结构的识别基团；且 Z是能与抗体结合位点的氨基酸侧链形成共价键的反应性基团。



图1a和图1b分别显示了根据式I的一个实施方式和根据式II或式III的一个实施方式。
图2a和图2b分别显示了根据式I的一个实施方式和根据式II或式III的一个实施方式。
图3显示了根据式I的一个实施方式。
图4显示了根据式II或式III的一个实施方式。
图5A和图5B显示了本发明的靶向剂-接头偶联物的固相合成。
图6显示了m38c2(SEQ ID NO77和SEQ ID NO78)、h38c2(SEQID NO79和SEQ ID NO80)以及人类种系DPK-9(SEQ ID NO81)、DP-47(SEQ ID NO82)、JK4(SEQ ID NO83)和JH4(SEQ ID NO84)的可变域的氨基酸序列比对。框架区(FR)和互补决定区如Kabat等所定义。星号标出了m38c2与h38c2之间或h38c2与人类种系之间的区别。
图7显示了可以充当接头反应性基团的各种结构。结构A中的X可以是N、C或任何其它杂原子。结构A～C中R′1、R′2、R3和R4的表示包含例如C、H、N、O、P、S、卤素(F、Cl、Br、I)或其盐的取代基。这些取代基还可以包含诸如烷基、烯基、炔基、氧代烷基、氧代烯基、氧代炔基、氨基烷基、氨基烯基、氨基炔基、硫代烷基、硫代烯基、硫代炔基、磷酸烷基、磷酸烯基或磷酸炔基等基团。R′2和R3可以为环结构的一部分，如结构B和结构C所示例。结构A～C与抗体结合位点的表面可接近的反应性亲核基团(例如，赖氨酸或半胱氨酸侧链)形成了可逆共价键。例如，如果X是N且如果R′1和R3形成环结构的一部分，则结构A可以与反应性亲核试剂形成可逆共价键。结构D～G可以与抗体结合位点中的反应性亲核基团形成不可逆共价键。在这些结构中，R″1和R″2表示C、O、N、卤素或诸如甲磺酰基或甲苯磺酰基等离去基团。
图8显示了适用于用抗体结合位点的反应性氨基酸侧链的反应修饰并因而可以充当接头反应性基团的各种亲电试剂。图例(A)酰基-β-内酰胺；(B)简单二酮；(C)琥珀酰亚胺活性酯；(D)马来酰亚胺；(E)带有接头的卤代乙酰胺；(F)卤代酮；(G)环己基二酮；和(H)醛。花体线表示与接头或靶向剂剩余部分的附着点。X指卤素。
图9显示了抗体结合位点的亲核(“nu”)侧链与图7的化合物A～G的加成。
图10显示了抗体结合位点的亲核侧链与图8的化合物A～H的加成。
图11显示了如下化合物的合成
图12显示了如下化合物的合成
图13显示了如下化合物的合成
图14显示了如下化合物的合成
图15显示了如下化合物的合成
图16显示了如下化合物的合成
图17显示了如下化合物的合成
图18显示了如下化合物的合成
图19显示了如下化合物的合成
图20显示了如下化合物的合成
图21显示了如下化合物的合成
图22显示了如下化合物的合成
图23显示了如下化合物的合成
图24显示了如下化合物的合成
图25显示了如下化合物的合成
图26显示了如下化合物的合成
图27显示了哺乳动物表达载体PIGG-h38c2。所述9kb载体包含由双向CM启动子构建体驱动的重链γ1和轻链κ表达盒。
图28显示了如下化合物的合成
图29显示了20-原子AZD马来酰亚胺接头的合成
图30显示了用在GA靶向肽中的侧链修饰的赖氨酸的合成。
图31显示了包含SEQ ID NO22的GA靶向肽的GA靶向剂-接头偶联物的合成，所述GA靶向肽与图29所示的20-原子AZD马来酰亚胺接头经由该肽中侧链修饰的Lys残基相连。
图32显示了包含SEQ ID NO32的GA靶向肽的GA靶向剂-接头偶联物的合成，所述GA靶向肽与图29所示的20-原子AZD马来酰亚胺接头经由该肽中侧链修饰的Lys残基相连。
图33显示了人源化38c2 IgG1的一个实施方式的轻链和重链的氨基酸序列。
图34显示了包含根据如下的本发明的SEQ ID之一的肽的本发明的化合物的皮下半衰期(SC T1/2)和生物有效性百分比K11SEQ IDNO29、K12SEQ ID NO5、K13SEQ ID NO28、K14SEQ ID NO27、K16SEQ ID NO26、K17SEQ ID NO25、K19SEQ ID NO24、K20SEQ ID NO23、K21SEQ ID NO22、K23SEQ ID NO21、K24SEQ ID NO20、K26SEQ ID NO19、K27SEQ ID NO132、K28SEQ ID NO18、K38SEQ ID NO14、CSEQ ID NO3、C1-30SEQ ID NO30、K21 1-33SEQ ID NO31，所述化合物通过赖氨酸残基或K(SH)残基(在所示位置处，例如，K11是指通过在第11位的K或K(SH)残基连接)经由图1～图4的接头与h38c2抗体相连。SC T1/2(皮下半衰期)通过将化合物SC注射到小鼠内并通过ELISA检测化合物浓度来获得。SC生物有效性表示来自IV注射的小鼠的化合物曲线下方面积与来自SC注射的小鼠的相同化合物曲线下方的面积之比。
图35显示了葡萄糖耐受测试(GTT)的结果。单一0.3mg/kg SC剂量——用于图35的本发明的化合物被称作经由图1～图4所示的接头结构与人源化醛缩酶抗体h38c2偶联的特异性SEQ ID NO。如上所述以0.3mg/kg SC将化合物给药(仍然通过在各自的氨基酸位置的K或K(SH)取代相连)。A来自48小时测试和72小时测试的数据的合并。B48小时数据。C72小时数据。
图36A～D每日食物摄取量显示了对与图35所测试相同的动物的体重变化分析的结果。
图37A～D与图35所测试相同的动物的累积体重变化。
图38a和图38b分别显示了根据式I的一个实施方式和根据式II或式III的一个实施方式。
图39a和图39b分别显示了根据式I的一个实施方式和根据式II或式III的一个实施方式。
图40a和图40b分别显示了根据式I的一个实施方式和根据式II或式III的一个实施方式。
图41a和图41b分别显示了根据式I的一个实施方式和根据式II或式III的一个实施方式。
图42a和图42b分别显示了根据式I的一个实施方式和根据式II或式III的一个实施方式。
图43a和图43b分别显示了根据式I的一个实施方式和根据式II或式III的一个实施方式。
图44a和图44b分别显示了根据式I的一个实施方式和根据式II或式III的一个实施方式。

具体实施例方式 定义 本文所用的下列缩写、术语和短语定义如下。
氨基酸 单字母缩写三字母缩写 2-氨基异丁酸--Aib2或Aib 丙氨酸 A Ala 精氨酸 R Arg 天冬酰胺N Asn 天冬氨酸D Asp 半胱氨酸C Cys 谷氨酸 E Glu 谷氨酰胺Q Gln 甘氨酸 G Gly 组氨酸 H His 异亮氨酸I Ile 亮氨酸 L Leu 赖氨酸 K Lys 蛋氨酸M Met 正亮氨酸 --Nle 鸟氨酸--Orn 苯丙氨酸 F Phe 脯氨酸P Pro 丝氨酸S Ser 苏氨酸T Thr 色氨酸W Trp 酪氨酸Y Tyr 缬氨酸V Val 除非另外通过“D”前缀(例如，D-Ala或N-Me-D-Ile)进行标明，本文所述的肽中的氨基酸或氨基酰基残基的α-碳的立体化学是天然构型或“L”构型。Cahn-Ingold-Prelog“R”和“S”标示用于指明肽的N端某些酰基取代基的手性中心的立体化学。“R，S”标示用来表明两种对应异构形式的外消旋混合物。该命名遵循R.S.Cahn，等，Angew.Chem.Int.Ed.Engl.，5385-415(1966)中所述。
D-H是指D-组氨酸。
本文所用的2-氨基异丁酸具有如下结构
“多肽”、“肽”和“蛋白”可互换地用于指代氨基酸残基的聚合物。如本文所用，这些术语可以应用于其中一个以上氨基酸残基是对应于天然存在的氨基酸的人造化学类似物的氨基酸聚合物。这些术语也应用于天然存在的氨基酸聚合物。氨基酸可以为L型或D型，只要保持了肽的结合功能即可。肽可以是环形的，具有肽内两个非相邻氨基酸之间的分子内键，例如，主链与主链环化、支链与主链环化和支链与支链环化。环肽可以通过本领域内公知的方法来制备。见例如，美国专利第6,013,625号；S.Cheng等，J Med.Chem.371-8(1994)。
所有肽序列都根据普遍接受的公约来书写，从而α-N端氨基酸残基在左侧而α-C端氨基酸残基在右侧。如本文所用，术语“N端”是指肽中的氨基酸的自由α-氨基，而术语“C端”是指肽中的氨基酸的自由羧酸端。以一个基团进行N-封端的肽是指在N端氨基酸残基的α-氨基氮上带有基团的肽。以一个基团进行N-封端的氨基酸是指在α-氨基氮上带有基团的氨基酸。
通常，“取代的”是指如下定义的基团，其中所含的一个或多个与氢原子的成键被与非氢或非碳原子的成键替代，所述非氢或非碳原子诸如但不限于诸如F、Cl、Br和I等卤素原子；诸如羟基、烷氧基、芳氧基和酯基等基团中的氧原子；诸如巯基、烷硫基、芳硫基、砜基、磺酰基和亚砜基等基团中的硫原子；诸如胺基、酰胺基、烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、烷基芳基氨基、二芳基氨基、N-氧基、酰亚胺基和烯胺基等基团中的氮原子；诸如三烷基甲硅烷基、二烷基芳基甲硅烷基、烷基二芳基甲硅烷基和三芳基甲硅烷基等基团中的硅原子；以及各种其它基团中的其它杂原子。取代烷基、取代环烷基和其它被取代基团还包括其中一个或多个与碳原子或氢原子的成键被与杂原子的成键替代的基团，所述杂原子诸如羰基、羧基和酯基中的氧或诸如亚胺基、肟基、肼基和腈基等基团中的氮。如本文所用，“任选取代的”基团可以被取代或未被取代。因此，例如“任选取代的烷基”既指取代烷基亦指未取代烷基。
短语“未取代烷基”是指不含杂原子的烷基。因此，该短语包括直链烷基，诸如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基等等。该短语还包括直链烷基的支链异构体，包括但不限于下列实例-CH(CH3)2、-CH(CH3)(CH2CH3)、-CH(CH2CH3)2、-C(CH3)3、-C(CH2CH3)3、-CH2CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)(CH2CH3)、-CH2CH(CH2CH3)2、-CH2C(CH3)3、-CH2C(CH2CH3)3、-CH(CH3)CH(CH3)(CH2CH3)、-CH2CH2CH(CH3)2、-CH2CH2CH(CH3)(CH2CH3)、-CH2CH2CH(CH2CH3)2、-CH2CH2C(CH3)3、-CH2CH2C(CH2CH3)3、-CH(CH3)CH2CH(CH3)2、-CH(CH3)CH(CH3)CH(CH3)2、-CH(CH2CH3)CH(CH3)CH(CH3)(CH2CH3)等。该短语不包括环烷基。因此，短语未取代烷基包括伯烷基、仲烷基和叔烷基。未取代烷基可以与母体化合物中的一个或多个碳原子、氧原子、氮原子和/或硫原子键合。可能的未取代烷基包括具有1～20个碳原子的直链烷基和支链烷基。替代性地，这些未取代烷基具有1～10个碳原子或者是具有1个～约6个碳原子的低级烷基。其它未取代烷基包括具有1～3个碳原子的直链烷基和支链烷基并且包括甲基、乙基、丙基和-CH(CH3)2。
短语“取代烷基”是指其中一个或多个与碳或氢的成键由与非氢或非碳原子的成键替代的未取代烷基，所述非氢或非碳原子诸如但不限于诸如F、Cl、Br和I等卤化物中的卤素原子；诸如羟基、烷氧基、芳氧基和酯基等基团中的氧原子；诸如巯基、烷硫基、芳硫基、砜基、磺酰基和亚砜基等基团中的硫原子；诸如胺基、酰胺基、烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、烷基芳基氨基、二芳基氨基、N-氧基、酰亚胺基和烯胺基等基团中的氮原子；诸如三烷基甲硅烷基、二烷基芳基甲硅烷基、烷基二芳基甲硅烷基和三芳基甲硅烷基等基团中的硅原子；以及各种其它基团中的其它杂原子。取代烷基还包括其中一个或多个与碳原子或氢原子的成键被与杂原子的成键替代的基团，所述杂原子诸如羰基、羧基和酯基中的氧或诸如亚胺基、肟基、肼基和腈基等基团中的氮。取代烷基此外还包括其中一个或多个与碳原子或氢原子的成键被一个或多个与氟原子的成键替代的基团。取代烷基的一个实例是三氟甲基和其它含三氟甲基的烷基。其它烷基包括其中一个或多个与碳原子或氢原子的成键被与氧原子的成键替代从而该取代烷基含有羟基、烷氧基、芳氧基或杂环氧基的基团。还有其它烷基包括具有胺基、烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、(烷基)(芳基)氨基、二芳基氨基、杂环基氨基、(烷基)(杂环基)氨基、(芳基)(杂环基)氨基或二杂环基氨基的烷基。
短语“未取代亚烷基”是指二价的如本文所定义的未取代烷基。因此，亚甲基、亚乙基和亚丙基各自为未取代亚烷基的实例。短语“取代亚烷基”是指二价的如本文所定义的取代烷基。取代或未取代的低级亚烷基具有1个～约6个碳原子。
短语“未取代环烷基”是指诸如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基等环烷基，以及以本文所定义的直链和支链烷基取代的这类环。该短语还包括诸如但不限于金刚烷基降冰片烯基、二环[2.2.2]辛基等多环烷基，以及以本文所定义的直链和支链烷基取代的这类环。因此，该短语将此外还包括甲基环己基。该短语不包括含杂原子的环烷基。未取代环烷基可以与母体化合物中的一个或多个碳原子、氧原子、氮原子和/或硫原子键合。在某些实施方式中，未取代环烷基具有3～20个碳原子。在其它实施方式中，这类未取代环烷基具有3～8个碳原子，而在其它实施方式中这类基团具有3～7个碳原子。
短语“取代环烷基”相对于未取代环烷基具有与“取代烷基”相对于未取代烷基相同的意义。因此，该短语包括但不限于氧代环己基、氯代环己基、羟基环己基和氯甲基环己基。
短语“未取代芳基”是指不含杂原子的任何芳基。因此，该短语包括但不限于诸如苯基、联苯基、蒽基和萘基等基团。尽管短语“未取代芳基”包括含有诸如萘等稠环的基团，但它不包括具有诸如烷基或卤代基等与环的成员之一键合的其它基团的芳基，因为本文中将诸如甲苯基等芳基认为是如下所述的取代芳基。通常，未取代芳基可以是具有6个～约10个碳原子的低级芳基。一个未取代芳基是苯基。未取代芳基可以与母体化合物中的一个或多个碳原子、氧原子、氮原子和/或硫原子键合。
短语“取代芳基”相对于未取代芳基具有与“取代烷基”相对于未取代烷基相同的意义。然而，取代芳基还包括其中一个芳香碳与本文所述的一个非碳或非氢原子键合的芳基，还包括其中芳基的一个或多个芳香碳与本文所定义的取代和/或未取代的烷基、烯基或炔基键合的芳基。这包括了其中芳基的两个碳原子与烷基、烯基或炔基的两个原子键合以确定稠环体系(例如，二氢萘基或四氢萘基)的键合设置。因此，短语“取代芳基”包括但不限于甲苯基和羟基苯基等等。
短语“未取代烯基”是指诸如相关于本文所定义的未取代烷基所述的那些直链和支链及环状基团，但其中至少存在一个在两个碳原子之间的双键。实例包括但不限于乙烯基、-CH＝C(H)(CH3)、-CH＝C(CH3)2、-C(CH3)＝C(H)2、-C(CH3)＝C(H)(CH3)、-C(CH2CH3)＝CH2、环己烯基、环戊烯基、环己二烯基、丁二烯基、戊二烯基和己二烯基等等。低级未取代烯基具有1个～约6个碳原子。
短语“取代烯基”相对于未取代烯基具有与“取代烷基”相对于未取代烷基相同的意义。取代烯基包括其中与另一个碳原子成双键的碳与非碳或非氢原子键合的烯基，和其中一个非碳或非氢原子与未参与和另一个碳的双键的碳原子键合的烯基。例如，-CH＝CH-OCH3和-CH＝CH-CH2-OH都是取代烯基。诸如-CH＝CH-C(O)-CH3等其中羰基取代了CH2基团的氧代烯基也是取代烯基。
短语“未取代亚烯基”是指二价的如本文所定义的未取代烯基。因此，-CH＝CH-是未取代亚烯基的一个实例。短语“取代亚烯基”是指二价的如本文所定义的取代烯基。
短语“未取代炔基”是指诸如相关于本文所定义的未取代烷基所述的那些直链和支链及环状基团，但其中至少存在一个在两个碳原子之间的三键。实例包括但不限于-C≡C(H)、-C≡C(CH3)、-C≡C(CH2CH3)、-C(H2)C≡C(H)、-C(H)2C≡C(CH3)和-C(H)2C≡C(CH2CH3)等等。未取代的低级炔基具有1个～约6个碳。
短语“取代炔基”相对于未取代炔基具有与“取代烷基”相对于未取代烷基相同的意义。取代炔基包括其中与另一个碳原子成三键的碳与非碳或非氢原子键合的炔基，和其中非碳或非氢原子与未参与和另一个碳的三键的碳原子键合的炔基。实例包括但不限于其中羰基取代了CH2基团的氧代炔基，诸如-C(O)-CH≡CH-CH3和-C(O)-CH2-CH≡CH等等。
短语“未取代亚炔基”是指二价的如本文所定义的未取代炔基。因此，-C≡C-是未取代亚炔基的一个实例。短语“取代亚炔基”是指二价的如本文所定义的取代炔基。
短语“未取代芳烷基”是指如本文所定义的未取代烷基，其中该未取代烷基的氢键或碳键由与本文所定义的芳基的成键所替代。例如，甲基(-CH3)是未取代烷基。如果甲基的氢原子被与苯基的成键所替代，诸如如果甲基的碳与苯的碳键合，则该化合物是未取代芳烷基(即，苄基)。因此，该短语包括但不限于诸如苄基、二苯基甲基和1-苯基乙基(-CH(C6H5)(CH3))等基团。
短语“取代芳烷基”相对于未取代芳烷基具有与“取代烷基”相对于未取代烷基相同的意义。然而，取代芳烷基还包括其中该基团的烷基部分的碳键或氢键被与非碳或非氢原子的成键所替代的基团。取代芳烷基的实例包括但不限于-CH2C(＝O)(C6H5)和-CH2(2-甲基苯基)等等。
短语“未取代芳烯基”是指如本文所定义的未取代烯基，其中该未取代烯基的氢键或碳键被与本文所定义的芳基的成键所替代。例如，乙烯基是未取代烯基。如果乙烯基的氢原子被与苯基的成键所替代，诸如如果乙烯基的碳与苯的碳键合，则该化合物是未取代芳烯基(即，苯乙烯基)。因此，该短语包括但不限于诸如苯乙烯基、二苯基乙烯基和1-苯基乙烯基(-C(C6H5)(CH2))等基团。
短语“取代芳烯基”相对于未取代芳烯基具有与“取代烷基”相对于未取代烷基相同的意义。然而，取代芳烯基还包括其中该基团的烯基部分的碳键或氢键被与非碳或非氢原子的成键替代的基团。取代芳烯基的实例包括但不限于-CH＝C(Cl)(C6H5)和-CH＝CH(2-甲基苯基)等等。
短语“未取代芳炔基”是指如本文所定义的未取代炔基，其中该未取代炔基的氢键或碳键被与如本文所定义的芳基的成键所替代。例如，乙炔基是未取代炔基。如果乙炔基的氢原子被与苯基的成键所替代，诸如如果乙炔基的碳与苯的碳键合，则该化合物是未取代芳炔基。因此，该短语包括但不限于诸如-C≡C-苯基和-CH2-C≡C-苯基等基团。
短语“取代芳炔基”相对于未取代芳炔基具有与“取代烷基”相对于未取代烷基相同的意义。然而，取代芳烯基还包括其中该基团的炔基部分的碳键或氢键被与非碳或非氢原子的成键替代的基团。取代芳炔基的实例包括但不限于-C≡C-C(Br)(C6H5)和-C≡C(2-甲基苯基)等等。
短语“未取代杂烷基”是指如本文所定义的未取代烷基，其中碳链被选自N、O和S的一个或多个杂原子中断。含N的未取代杂烷基可以在碳链中带有NH或N(未取代烷基)。因此，未取代杂烷基包括烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基烷氧基、硫醚基、烷基氨基烷基、氨基烷氧基和其它这类基团。通常，未取代杂烷基含有1～5个杂原子，特别是1～3个杂原子。在某些实施方式中，未取代杂烷基包括例如，诸如乙氧基乙氧基乙氧基等烷氧基烷氧基烷氧基。
短语“取代杂烷基”相对于未取代杂烷基具有与“取代烷基”相对于未取代烷基相同的意义。
短语“未取代杂亚烷基”是指二价的如本文所定义的未取代杂烷基。因此，-CH2-O-CH2-和-CH2-NH-CH2CH2-都是未取代杂亚烷基的实例。短语“取代杂亚烷基”是指二价的如本文所定义的取代杂烷基。
短语“未取代杂烯基”是指如本文所定义的未取代烯基，其中碳链被选自N、O和S的一个或多个杂原子中断。含N的未取代杂烯基可以在碳链中带有NH或N(未取代烷基或烯基)。短语“取代杂烯基”相对于未取代杂烯基具有与“取代杂烷基”相对于未取代杂烷基相同的意义。
短语“未取代杂亚烯基”是指二价的如本文所定义的未取代杂烯基。因此，-CH2-O-CH＝CH-是未取代杂亚烯基的一个实例。短语“取代杂亚烯基”是指二价的如本文所定义的取代杂烯基。
短语“未取代杂炔基”是指如本文所定义的未取代炔基，其中碳链被选自N、O和S的一个或多个杂原子中断。含N的未取代杂炔基可以在碳链中带有NH或N(未取代烷基、未取代烯基或炔基)。短语“取代杂炔基”相对于未取代杂炔基具有与“取代杂烷基”相对于未取代杂烷基相同的意义。
短语“未取代杂亚炔基”是指二价的如本文所定义的未取代杂炔基。因此，-CH2-O-CH2-C≡C-是未取代杂亚炔基的一个实例。短语“取代杂亚炔基”是指二价的如本文所定义的取代杂炔基。
短语“未取代杂环基”是指芳香环化合物和非芳香环化合物，包括含有三个以上的环成员的单环、双环和多环的环化合物(例如，喹核碱基quinuclidyl)，在所述环成员中有一个以上为诸如但不限于N、O和S等杂原子。尽管短语“未取代杂环基”包括诸如苯并咪唑基等稠杂环，但它不包括具有诸如烷基或卤代基等与环成员之一键合的其它基团的杂环基，因为诸如2-甲基苯并咪唑基等化合物是取代的杂环基。杂环基的实例包括但不限于含有1～4个氮原子的不饱和三元环～八元环，诸如但不限于吡咯基、吡咯啉基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、二氢吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三唑基(例如，4H-1，2，4-三唑基、1H-1，2，3-三唑基、2H-1，2，3-三唑基等)、四唑基(例如，1H-四唑基、2H-四唑基等)；含有1～4个氮原子的饱和三元环～八元环，诸如但不限于吡咯烷基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基；含有1～4个氮原子的不饱和杂稠环基，诸如但不限于吲哚基、异吲哚基、吲哚啉基、吲哚烷基、吲嗪基、苯并咪唑基、喹啉基、异喹啉基、吲唑基、苯并三唑基；含有1～3个氧原子和1～3个氮原子的不饱和三元环～八元环，诸如但不限于噁唑基、异噁唑基、噁二唑基(例如，1，2，4-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基等)；含有1～2个氧原子和1～3个氮原子的饱和三元环～八元环，诸如但不限于吗啉基；含有1～2个氧原子和1～3个氮原子的不饱和杂稠环基，例如，苯并噁唑基、苯并噁二唑基、苯并噁嗪基(例如，2H-1，4-苯并噁嗪基等)；含有1～3个硫原子和1～3个氮原子的不饱和三元环～八元环，诸如但不限于噻唑基、异噻唑基、噻二唑基(例如，1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基等)；含有1～2个硫原子和1～3个氮原子的饱和三元环～八元环，诸如但不限于噻唑烷基(thiazolodinyl)；含有1～2个硫原子的饱和及不饱和三元环～八元环，诸如但不限于噻吩基、二氢二硫杂环己二烯基(dihydrodithiinyl)、二氢二硫杂环己二酮基(dihydrodithionyl)、四氢噻吩基、四氢噻喃基；含有1～2个硫原子和1～3个氮原子的不饱和杂稠环基，诸如但不限于苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并噻嗪基(例如，2H-1，4-苯并噻嗪基等)、二氢苯并噻嗪基(例如，2H-3，4-二氢苯并噻嗪基等)；含氧原子的不饱和三元环～八元环，诸如但不限于呋喃基；含有1～3个氧原子的不饱和杂稠环基，诸如苯并间二氧杂环戊烯基(例如，1，3-苯并间二氧杂环戊烯基等)；含氧原子和1～2个硫原子的不饱和三元环～八元环，诸如但不限于二氢氧硫杂环己烯基(dihydrooxathiinyl)；含有1～3个氧原子和1～2个硫原子的饱和三元环～八元环，诸如1，4-氧硫杂环己烷基；含有1～2个硫原子的不饱和稠环，诸如苯并噻吩基、苯并二硫杂环己烯基(benzodithiinyl)；以及含有一个氧原子和1～3个硫原子的不饱和杂稠环基，诸如苯并氧二硫杂环己烯基(benzoxathiinyl)。杂环基还包括其中环中的一个以上S原子与一个或两个氧原子成双键的上述那些基团(亚砜和砜)。例如，杂环基包括四氢噻吩、氧化四氢噻吩和1，1-二氧化四氢噻吩。在某些实施方式中，杂环基含有5个或6个环成员。在其它实施方式中，杂环基包括吗啉、哌嗪、哌啶、吡咯烷、咪唑、吡唑、1，2，3-三唑、1，2，4-三唑、四唑、硫代吗啉、其中硫代吗啉的S原子与一个以上的O原子键合的硫代吗啉、吡咯、高哌嗪、噁唑烷-2-酮、吡咯烷-2-酮、噁唑、奎宁环、噻唑、异噁唑、呋喃和四氢呋喃。
短语“取代杂环基”是指其中一个环成员与非氢原子键合的如本文所定义的未取代杂环基，诸如相对于取代烷基和取代芳基如上所述。实例包括但不限于2-甲基苯并咪唑基、5-甲基苯并咪唑基、5-氯苯并噻唑基、1-甲基哌嗪基和2-氯吡啶基等等。
短语“未取代杂芳基”是指未取代的如本文所定义的芳香杂环基。因此，未取代杂芳基包括但不限于呋喃基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、吡啶基、苯并咪唑基和苯并噻唑基。短语“取代杂芳基”是指取代的如本文所定义的芳香杂环基。
短语“未取代杂环基烷基”是指如本文所定义的未取代烷基，其中该未取代烷基的氢键或碳键被与如本文所定义的杂环基的成键所替代。例如，甲基(-CH3)是未取代烷基。如果甲基的氢原子被与杂环基的成键所替代，诸如如果甲基的碳与吡啶的碳2(与吡啶的N键合的碳之一)键合或与吡啶的碳3或碳4键合，则该化合物是未取代杂环基烷基。
短语“取代杂环基烷基”相对于未取代杂环基烷基具有与“取代芳烷基”相对于未取代芳烷基相同的意义。然而，取代杂环基烷基还包括其中非氢原子与该杂环基烷基的杂环中的杂原子(诸如但不限于哌啶基烷基的哌啶环中的氮原子)键合的基团。
短语“未取代杂环基烯基”是指如本文所定义的未取代烯基，其中该未取代烯基的氢键或碳键被与如本文所定义的杂环基的成键所替代。例如，乙烯基是未取代烯基。如果乙烯基的氢原子被与杂环基的成键所替代，诸如如果乙烯基的碳与吡啶的碳2键合或与吡啶的碳3或碳4键合，则该化合物是未取代杂环基烯基。
短语“取代杂环基烯基”相对于未取代杂环基烯基具有与“取代芳烯基”相对于未取代芳烯基相同的意义。然而，取代杂环基烯基还包括其中非氢原子与该杂环基烯基的杂环中的杂原子(诸如但不限于哌啶基烯基的哌啶环中的氮原子)键合的基团。
短语“未取代杂环基炔基”是指如本文所定义的未取代炔基，其中该未取代炔基的氢键或碳键被与如本文所定义的杂环基的成键所替代。例如，乙炔基是未取代炔基。如果乙炔基的氢原子被与杂环基的成键所替代，诸如如果乙炔基的碳与吡啶的碳2键合或与吡啶的碳3或碳4键合，则该化合物是未取代杂环基炔基。
短语“取代杂环基炔基”相对于未取代杂环基炔基具有与“取代芳炔基”相对于未取代芳炔基相同的意义。然而，取代杂环基炔基还包括其中非氢原子与该杂环基炔基的杂环中的杂原子(诸如但不限于哌啶基炔基的哌啶环中的氮原子)键合的基团。
短语“未取代烷氧基”是指其中与氢原子的成键被与烷基的碳原子的成键所替代的羟基(-OH)，所述烷基在未进行所述成键替代时是本文所定义的未取代烷基。
短语“取代烷氧基”是指其中与氢原子的成键被与烷基的碳原子的成键所替代的羟基(-OH)，所述烷基在未进行所述成键替代时是本文所定义的取代烷基。
“可药用盐”包括与无机碱、有机碱、无机酸、有机酸或者碱性或酸性氨基酸所成的盐。无机碱的盐包含，例如，诸如钠或钾等碱金属；诸如钙和镁等碱土金属或铝；和氨。有机碱的盐包含，例如三甲胺、三乙胺、吡啶、甲基吡啶、乙醇胺、二乙醇胺和三乙醇胺。无机酸的盐包含，例如盐酸、氢硼酸(hydroboric acid)、硝酸、硫酸和磷酸。有机酸的盐包含，例如甲酸、乙酸、三氟乙酸、富马酸、草酸、酒石酸、马来酸、柠檬酸、琥珀酸、苹果酸、甲磺酸、苯磺酸和对甲苯磺酸。碱性氨基酸的盐包含，例如精氨酸、赖氨酸和鸟氨酸。酸性氨基酸包括，例如天冬氨酸和谷氨酸。
“互变异构体”是指处在彼此之间的平衡中的化合物的异构形式。异构形式的浓度取决于发现化合物的环境并且可能根据例如化合物是固体还是在有机溶液或水溶液中而不同。例如，在水溶液中，酮通常与其烯醇形式处于平衡。因此，酮及其烯醇称作彼此的互变异构体。本领域技术人员容易理解，各种各样的官能团和其它结构可能展示出互变异构，并且具有式I、II和III的化合物的所有互变异构体都在本发明的范围内。
可以将本发明的化合物溶剂化，尤其是水化。水化可以发生在所述化合物或包含该化合物的组合物的制造期间，或由于该化合物的吸湿性质可以随着时间进行而发生。
某些实施方式是称作前体药物的衍生物。表述“前体药物”是指药物学活性药物或治疗活性药物的衍生物，例如酯和酰胺，其中该衍生物与原药相比增强了传输特性和治疗价值并由酶促过程或化学过程转化为药物。见例如，R.E.Notari，Methods Enzymol.112309-323(1985)；N.Bodor，Drugs of the Future 6165-182(1981)；H.Bundgaard，Chapter 1 in Design of Prodrugs(H.Bundgaard，ed.)，Elsevier，New York(1985)；和A.G.Gilman等，Goodman And Gilman‘s The PharmacologicalBasis of Therapeutics，8th ed.，McGraw-Hill(1990)。因此，可以将前体药物设计来改变药物的代谢稳定性或输送特性、屏蔽药物的副作用或毒性、改善药物的口感或改变药物的其它特性或性质。
本发明的化合物包括富集的或拆分的在任何或所有不对称原子处的光学异构体，如图示中显而易见。可以将外消旋混合物和非对映异构混合物以及个体光学异构体分离或合成从而基本不含其对应异构体或非对应异构体。所有这些立体异构体都在本发明的范围内。
本文所用的术语“羧基保护基”是指用来在涉及化合物的其它官能位点的反应进行时阻断或保护羧酸官能度的羧酸保护性酯基。羧基保护基公开于例如Greene，Protective Groups in Organic Synthesis，pp.152-186，John Wiley&Sons，New York(1981)中，本文通过参考将其引入。此外，羧基保护基可以用作前体药物，从而可以在体内通过例如酶水解将该羧基保护基轻易切割以释放其生物活性母体。T.Higuchi和V.Stella在″Pro-drugs as Novel Delivery Systems”，Vol.14，A.C.S.Symposium Series，American Chemical Society(1975)中提供了对前体药物概念的透彻讨论，本文通过参考将其引入。这些羧基保护基对于本领域技术人员是公知的，且在青霉素和头孢菌素领域中被广泛用于保护羧基，如美国专利第3,840,556和3,719,667号、S.Kukolja，J.Am.Chem.Soc.936267-6269(1971)和G.E.Gutowski，Tetrahedron Lett.211779-1782(1970)中所述，本文通过参考引入其公开内容。可用作含羧基的化合物的前体药物的酯类的实例可以在例如BioreversibleCarriers in Drug DesignTheory and Application(E.B.Roche，ed.)，Pergamon Press，New York(1987)中的第14～21页中找到，本文通过参考将其引入。代表性羧基保护基是C1～C8烷基(例如，甲基、乙基或叔丁基等等)；卤代烷基；烯基；环烷基及其取代衍生物，诸如环己基、环戊基等等；环烷基烷基及其取代衍生物，诸如环己基甲基、环戊基甲基等等；芳烷基，例如，苯乙基或苄基及其诸如烷氧基苄基或硝基苄基等取代衍生物；芳烯基，例如，苯乙烯基等等；芳基及其取代衍生物，例如，5-茚满基等等；二烷基氨基烷基(例如，二甲基氨基乙基等等)；链烷醇氧基，诸如乙酰氧基甲基、丁酰氧基甲基、戊酰氧基甲基(valeryloxymethyl)、异丁酰氧基甲基、异戊酰氧基甲基(isovaleryloxymethyl)、1-(丙酰氧基)-1-乙基、1-(特戊酰氧基)-1-乙基、1-甲基-1-(丙酰氧基)-1-乙基、特戊酰氧基甲基、丙酰氧基甲基等等；环烷醇氧基烷基，诸如环丙基羰基氧基甲基、环丁基羰基氧基甲基、环戊基羰基氧基甲基、环己基羰基氧基甲基等等；芳酰氧基烷基，诸如苯甲酰氧基甲基、苯甲酰氧基乙基等等；芳烷基羰基氧基烷基，诸如苄基羰基氧基甲基、2-苄基羰基氧基乙基等等；烷氧基羰基烷基，诸如甲氧基羰基甲基、环己氧基羰基甲基、1-甲氧基羰基-1-乙基等等；烷氧基羰基氧基烷基，诸如甲氧基羰基氧基甲基、叔丁氧基羰基氧基甲基、1-乙氧基羰基氧基-1-乙基、1-环己氧基羰基氧基-1-乙基等等；烷氧基羰基氨基烷基，诸如叔丁氧基羰基氨基甲基等等；烷基氨基羰基氨基烷基，诸如甲基氨基羰基氨基甲基等等；链烷醇氨基烷基，诸如乙酰氨基甲基等等；杂环基羰基氧基烷基，诸如，4-甲基哌嗪基羰基氧基甲基等等；二烷基氨基羰基烷基，诸如二甲基氨基羰基甲基、二乙基氨基羰基甲基等等；(5-(烷基)-2-氧代-1，3-二氧环戊烯-4-yl)烷基，诸如(5-叔丁基-2-氧代-1，3-二氧环戊烯-4-基)甲基等等；以及(5-苯基-2-氧代-1，3-二氧环戊烯-4-基)烷基，诸如(5-苯基-2-氧代-1，3-二氧环戊烯-4-基)甲基等等。
本文所用术语“N保护基”或“N保护”是指用于在合成过程中保护氨基酸或肽的N端或者保护氨基不受不希望的反应的那些基团。常用N保护基公开于例如Greene、Protective Groups in OrganicSynthesis、John Wiley&Sons、New York(1981)中，本文通过参考将其引入。N保护基包括酰基，诸如甲酰基、乙酰基、丙酰基、特戊酰基、叔丁基乙酰基、2-氯乙酰基、2-溴乙酰基、三氟乙酰基、三氯乙酰基、邻苯二甲酰基、邻硝基苯氧基乙酰基、α-氯丁酰基、苯甲酰基、4-氯苯甲酰基、4-溴苯甲酰基、4-硝基苯甲酰基等等；磺酰基，诸如苯磺酰基、对甲苯磺酰基等等；形成氨基甲酸酯的基团，诸如苄氧基羰基、对氯苄氧基羰基、对甲氧基苄氧基羰基、对硝基苄氧基羰基、2-硝基苄氧基羰基、对溴苄氧基羰基、3，4-二甲氧基苄氧基羰基、3，5-二甲氧基苄氧基羰基、2，4-二甲氧基苄氧基羰基、4-甲氧基苄氧基羰基、2-硝基-4，5-二甲氧基苄氧基羰基、3，4，5-三甲氧基苄氧基羰基、1-(对联苯基)-1-甲基乙氧基羰基、α，α-二甲基-3，5-二甲氧基苄氧基羰基、benzhydryloxycarbonyl、叔丁氧基羰基、二异丙基甲氧基羰基、异丙氧基羰基、乙氧基羰基、甲氧基羰基、烯丙氧基羰基、2，2，2，-三氯乙氧基羰基、苯氧基羰基、4-硝基苯氧基羰基、芴基-9-甲氧基羰基、环戊氧基羰基、金刚烷氧基羰基、环己氧基羰基、苯硫基羰基得到；烷基，诸如苄基、三苯基甲基、苄氧基甲基等等；以及甲硅烷基，诸如三甲基甲硅烷基等等。在某些实施方式中，N保护基是甲酰基、乙酰基、苯甲酰基、特戊酰基、叔丁基乙酰基、苯磺酰基、苄基、9-芴基甲氧基羰基(Fmoc)、叔丁氧基羰基(Boc)和苄氧基羰基(Cbz)。
如本文所用，“卤代”、“卤素”或“卤化物”是指F、Cl、Br或I。
如本文所用，除非另外指出，对任何保护基、氨基酸或其它化合物的缩写与它们的习惯用法、公认缩写或IUPAC-IUB Commission onBiochemical Nomenclature，Biochem.11942-944(1972)相一致。
如本文所用，“基本纯净”是指基本均匀以至没有呈现出通过由本领域技术人员用来评价纯度的标准分析方法(诸如薄层色谱(TLC)、凝胶电泳、高效液相色谱(HPLC)等)可轻易检测的杂质，或足够纯净以至于进一步纯化不会可检测地改变物质的物理性质和化学性质，诸如酶活性和生物活性等。用于纯化化合物以产生基本化学纯净的化合物的方法是本领域技术人员已知的。然而，基本化学纯净的化合物可以为立体异构体的混合物。在这种情况下，进一步纯化可以增加该化合物的特异性活性。
如本文所用，“生物活性”是指化合物、组合物或其它混合物或者在体内施用化合物、组合物或其它混合物时造成的生理应答的体内活性。因此生物活性涵盖了这些化合物、组合物和混合物的治疗效果和药物活性。
如本文所用，“药代动力学”是指随着时间进行在血清中被施用化合物的浓度。药效学是指随着时间进行被施用化合物在靶标和非靶标组织中的浓度以及在靶标组织上的效果(疗效)和非靶标组织上的效果(毒性)。对于特定靶向剂或生物剂可以通过诸如使用不稳定键或改变任何接头的化学性质(改变溶解度、电荷等)来设计在例如药代动力学或药效学上的改善。
如本文所用，短语“有效量”和“治疗有效量”是指足以提供在其接受体上赋予有益效果(例如，症状的改善)的足够高的浓度的剂量。对于任何特定受试对象的具体治疗有效剂量水平将取决于各种因素，这些因素包括所治疗的病症、病症的严重性、具体化合物的活性、施用途径、该化合物的清除率、治疗持续时间、与该化合物组合或重合使用的药物、受试对象的年龄、体重、性别、饮食和一般健康状况以及医学领域和医学科学中公知的类似因素。在确定“治疗有效量”中所考虑的各种一般性考量是本领域技术人员已知的并且在例如Gilman，A.G.，等，Goodman And Gilman′s The Pharmacological Basis ofTherapeutics，8th ed.，McGraw-Hill(1990)；和Remington′sPharmaceutical Sciences，17th ed.，Mack Publishing Co.，Easton，PA(1990)中进行了说明。
在一方面，本发明提供了其中GA靶向剂与抗体结合位点共价连接的各种靶向化合物。
在另一方面，本发明提供了改变GA靶向剂的至少一个物理特性或生物特性的方法。所述方法包括将GA靶向剂直接或通过接头来与抗体结合位点共价连接。可以被修饰的GA靶向剂的特性包括但不限于结合亲和力、对降解的敏感性(例如，通过蛋白酶)、药代动力学、药效学、免疫原性、溶解度、亲脂性、亲水性、疏水性、稳定性(更稳定或更不稳定，以及计划性降解)、刚性、柔性、抗体结合的调节等等。此外，通过加入抗体提供的效应子功能能够增加特定GA靶向剂的生物效价。例如，一种抗体提供了诸如互补的受介导效应子功能。不希望受任何理论约束，GA靶向化合物的抗体部分通常可以延长更小尺寸的GA靶向剂在体内的半衰期。因此，在一方面，本发明提供了用于增加GA靶向剂的有效循环半衰期的方法。
在另一方面，本发明提供了用于通过将GA靶向剂与抗体结合位点共价相连来调节抗体的结合活性的方法。尽管不希望受任何理论约束，抗体与抗原的结合显著降低可能是由所连接的GA靶向剂在空间上阻碍了抗原与抗体结合位点相接触而造成的。替代性的是，如果被共价键修饰的抗体结合位点的氨基酸侧链对于与抗原的结合很重要，则可能造成抗原结合的显著降低。相反，当所连接的GA靶向剂没有在空间上阻碍抗原与抗体结合位点的接触和/或当被共价键修饰的抗体结合位点的氨基酸侧链对于与抗原的结合不重要时，可能造成抗体与抗原的结合显著增加。
在另一方面，本发明包括修饰抗体结合位点以产生对GLP-1R的结合特异性的方法。这种方法包括将抗体结合位点的反应性氨基酸侧链与如本文所述的GA靶向剂-接头化合物的接头上的化学部分共价连接，其中该GA靶向剂对GLP-1R特异。所述接头的化学部分离GA靶向剂足够远从而在GA靶向剂-接头化合物与抗体结合位点共价连接时GA靶向剂能与GLP-1R结合。在一个实施方式中，共价连接前的抗体将具有小于约1×10-5摩尔/升的对GLP-1R的亲和力。然而，在该抗体与GA靶向剂-接头化合物共价连接后，修饰后的抗体优选具有至少约1×10-6摩尔/升的对靶标分子的亲和力，替代性的是至少约1×10-7摩尔/升，替代性的是至少约1×10-8摩尔/升，替代性的是至少约1×10-9摩尔/升，或替代性的是至少约1×10-10摩尔/升。
GA靶向剂 在一个实施方式中，GA靶向剂是 R1-HAEGTFTSDVSSYLEGQAAKEFIAWLVKGR-R2(SEQ IDNO1)， 其中 R1缺失或者是CH3、C(O)CH3、C(O)CH2CH3、C(O)CH2CH2CH3或C(O)CH(CH3)CH3；和 R2是OH、NH2、NH(CH3)、NHCH2CH3、NHCH2CH2CH3、NHCH(CH3)CH3、NHCH2CH2CH2CH3、NHCH(CH3)CH2CH3、NHC6H5、NHCH2CH2OCH3、NHOCH3、NHOCH2CH3、羧基保护基、脂类脂肪酸基或糖。
SEQ ID NO1是通过二肽基肽酶IV(DPP-IV)对GLP-1在第2位丙氨酸处切割而产生的30个氨基酸的GLP-1(7-36)。D.J.Drucker.Endocrinology 142521-527(2001)。GLP-1(7-36)充当GLP-1R激动剂，从而造成葡萄糖依赖的胰岛素分泌的增加。然而，GLP-1(7-36)的半衰期仅为数分钟。
在另一个实施方式中，GA靶向剂是 R1-HGEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPS-R2(SEQ ID NO2)； 其中 R1缺失或者是CH3、C(O)CH3、C(O)CH2CH3、C(O)CH2CH2CH3或C(O)CH(CH3)CH3；和 R2是OH、NH2、NH(CH3)、NHCH2CH3、NHCH2CH2CH3、NHCH(CH3)CH3、NHCH2CH2CH2CH3、NHCH(CH3)CH2CH3、NHC6H5、NHCH2CH2OCH3、NHOCH3、NHOCH2CH3、羧基保护基、脂类脂肪酸基或糖。
SEQ ID NO2是39个氨基酸的肽(exendin-4，肠促胰岛素类似物-4)。与GLP-1(7-36)相似，exendin-4充当GLP-1R激动剂并刺激葡萄糖依赖的胰岛素分泌。然而，与GLP-1(7-36)不同的是，exendin-4对DPP-IV的切割具有耐受性。GLP-1(7-36)和exendin-4的N端区几乎相同，显著的区别是第二个氨基酸残基。该残基在GLP-1(7-36)中是丙氨酸，但在exendin-4中是甘氨酸。这个单一氨基酸是exendin-4对DPP-IV消化耐受的原因。exendin-4与GLP-1(7-36)之间的另一个显著区别是在exendin-4的C端处存在九个额外氨基酸残基，这些额外氨基酸残基形成了色氨酸笼。
除了SEQ ID NO1或SEQ ID NO2的肽之外，本文所公开的GA靶向剂可以是这些序列的类似物。这些类似物可能用于额外的有利特点，诸如，例如增加的生物有效性、增加的稳定性、改善的糖尿病治疗概况、改善的食欲控制、改善的体重控制、改善的葡萄糖耐受性、胰岛细胞测试反应性和/或降低的寄主免疫识别。如本文所用，SEQ IDNO1或SEQ ID NO2的肽的类似物是基本具有SEQ ID NO1或SEQID NO2的序列，但带有一个或多个氨基酸取代、插入或缺失或者它们的组合。
在某些实施方式中，本文所提供的GA靶向剂包含SEQ ID NO1或SEQ ID NO2，但带有一个或多个氨基酸取代。GA靶向剂中的一类可能的氨基酸取代将包括被预测为可以稳定SEQ ID NO1或SEQ IDNO2的结构的那些氨基酸变化。利用SEQ ID NO1或SEQ ID NO2，本领域熟练技术人员能容易地编写出共有序列，并从这些共有序列中确定代表优选的氨基酸取代的保守氨基酸残基。氨基酸取代可以为保守性或非保守性。保守性氨基酸残基取代包括以相似电荷、尺寸和/或疏水性特性的氨基酸来替代SEQ ID NO1或SEQ ID NO2的一个或多个氨基酸，诸如，例如谷氨酸(E)到天冬氨酸(D)的氨基酸取代。非保守性氨基酸取代包括以拥有不相似的电荷、尺寸和/或疏水性特性的氨基酸来替代SEQ ID NO1或SEQ ID NO2的一个或多个氨基酸，诸如，例如谷氨酸(E)到缬氨酸(V)的取代。在某些实施方式中，本文所提供的GA靶向剂包含SEQ ID NO1或SEQ ID NO2类似物，但用2-氨基异丁酸(Aib2)取代了第2位上的甘氨酸残基(或丙氨酸，视情况而定)。在某些实施方式中，本文所提供的GA靶向剂包含SEQ ID NO1或SEQID NO2，但带有以赖氨酸取代的一个或多个残基。
在某些实施方式中，本文所提供的GA靶向剂包含SEQ ID NO1或SEQ ID NO2，但带有一个或多个氨基酸插入。氨基酸插入可以包括单个氨基酸残基或残基段。插入可以在肽的羧基端末端处或肽的内部位置处进行。这样的插入的长度范围通常为2～10个氨基酸。预期的是在肽的羧基端处进行的插入可能具有更宽的尺寸范围，可能为约2个～约20个氨基酸。可以在SEQ ID NO1或SEQ ID NO2中引入一个或多个这样的插入，只要这样的插入产生仍然展示出GLP-1R激动剂活性的肽即可。
在某些实施方式中，本文所提供的GA靶向肽包含SEQ ID NO2的氨基酸序列，但带有一个或多个插入的赖氨酸残基。例如，在一个实施方式中，GA靶向剂是 R1-HGEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPSK-R2(SEQ ID NO3)； 其中 R1缺失或者是CH3、C(O)CH3、C(O)CH2CH3、C(O)CH2CH2CH3或C(O)CH(CH3)CH3；和 R2是OH、NH2、NH(CH3)、NHCH2CH3、NHCH2CH2CH3、NHCH(CH3)CH3、NHCH2CH2CH2CH3、NHCH(CH3)CH2CH3、NHC6H5、NHCH2CH2OCH3、NHOCH3、NHOCH2CH3、羧基保护基、脂类脂肪酸基或糖。
除了在羧基端加入了一个额外的赖氨酸残基之外，SEQ ID NO3的GA靶向剂与SEQ ID NO2相同。
在一个相似实施方式中，GA靶向剂是 R1-HAEGTFTSDVSSYLEGQAAKEFIAWLVKGRK-R2(SEQ IDNO33)； 其中 R1缺失或者是CH3、C(O)CH3、C(O)CH2CH3、C(O)CH2CH2CH3或C(O)CH(CH3)CH3；和 R2是OH、NH2、NH(CH3)、NHCH2CH3、NHCH2CH2CH3、NHCH(CH3)CH3、NHCH2CH2CH2CH3、NHCH(CH3)CH2CH3、NHC6H5、NHCH2CH2OCH3、NHOCH3、NHOCH2CH3、羧基保护基、脂类脂肪酸基或糖。
除了在羧基端加入了一个额外的赖氨酸残基之外，SEQ ID NO33的GA靶向剂与SEQ ID NO1相同。
在某些实施方式中，本文所提供的GA靶向剂包含SEQ ID NO1或SEQ ID NO2，但带有一个或多个氨基酸缺失。这样的缺失可以包括从肽的羧基端的截短，或它们可以包括从肽的内部位置中除去一个或多个氨基酸。这样的缺失可能涉及单点缺失、两个以上的连续残基的连续缺失或点缺失和连续缺失的组合。可以在SEQ ID NO1或SEQID NO2中引入一个或多个这样的缺失，只要这样的缺失产生仍然展示出GLP-1R激动剂活性的肽即可。在某些实施方式中，本文所提供的GA靶向肽包含SEQ ID NO2的氨基酸序列，但有一个或多个氨基酸从肽的羧基端缺失。
合适的示例性SEQ ID NO1和SEQ ID NO2类似物描述于下表I中，并在本文中以通式格式进行说明。表I中的肽序列从氨基端(左)到羧基端(右)列出。
表I SEQ ID NO1和SEQ ID NO2类似物 R1-HGEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPSK-R2(SEQ ID NO3) R1-HGEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPSK(SH)-R2(SEQ ID NO172) R1-HAibEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPSK-R2(SEQ ID NO4) R1-HAibEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPSK(SH)-R2(SEQ ID NO173) R1-HAibEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPS-R2(SEQ ID NO5) R1-HAibEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGG-R2(SEQ ID NO6) R1-HAibEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKN-R2(SEQ ID NO7) R1-HAibEGTFTSDLSKQLEEEAVRLFIEFLKN-R2(SEQ ID NO8) R1-HAibEGTFTSDLSKQLEEEAVRLAIEFLKN-R2(SEQ ID NO9) R1-HAibEGTFTSDLSKQLEEEAVRLAIEFLKNGGPSSGAPPPS-R2(SEQ ID NO10) R1-HAibEGTFTSDLSKQLEEEAVRLFIEFLKNGGPSSGAPPPS-R2(SEQ ID NO11) R1-HAibEGTFTSDLSK(Ac)QMEEEAVRLFIEWLK(Ac)NGGPSSGAPPPS-R2(SEQ ID NO12) R1-HAibEGTFTSDLSK(苯甲酰基)QMEEEAVRLFIEWLK(苯甲酰基)NGGPSSGAPPPS-R2(SEQ ID NO13) R1-HAibEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPKS-R2(SEQ ID NO14) R1-HAibEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPK(SH)S-R2(SEQ ID NO99) R1-HAibEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAKPPS-R2(SEQ ID NO15) R1-HAibEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAK(SH)PPS-R2(SEQ ID NO100) R1-HAibEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSKAPPPS-R2(SEQ ID NO16) R1-HAibEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSK(SH)APPPS-R2(SEQ ID NO101) R1-HAibEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPKSGAPPPS-R2(SEQ ID NO17) R1-HAibEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPK(SH)SGAPPPS-R2(SEQ ID NO168) R1-HAibEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKKGGPSSGAPPPS-R2(SEQ ID NO18) R1-HAibEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKK(SH)GGPSSGAPPPS-R2(SEQ ID NO102) R1-HAibEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWKKNGGPSSGAPPPS-R2(SEQ ID NO19) R1-HAibEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLK(SH)NGGPSSGAPPPS-R2(SEQ ID NO170) R1-HAibEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWK(SH)KNGGPSSGAPPPS-R2(SEQ ID NO103) R1-HAibEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIKWLKNGGPSSGAPPPS-R2(SEQ ID NO20) R1-HAibEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIK(SH)WLKNGGPSSGAPPPS-R2(SEQ ID NO104) R1-HAibEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFKEWLKNGGPSSGAPPPS-R2(SEQ ID NO21) R1-HAibEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFK(SH)EWLKNGGPSSGAPPPS-R2(SEQ ID NO105) R1-HAibEGTFTSDLSKQMEEEAVRKFIEWLKNGGPSSGAPPPS-R2(SEQ ID NO22) R1-HAibEGTFTSDLSKQMEEEAVRK(SH)FIEWLKNGGPSSGAPPPS-R2(SEQ ID NO106) R1-HAibEGTFTSDLSKQMEEEAVKLFIEWLKNGGPSSGAPPPS-R2(SEQ ID NO23) R1-HAibEGTFTSDLSKQMEEEAVK(SH)LFIEWLKNGGPSSGAPPPS-R2(SEQ ID NO107) R1-HAibEGTFTSDLSKQMEEEAKRLFIEWLKNGGPSSGAPPPS-R2(SEQ ID NO24) R1-HAibEGTFTSDLSKQMEEEAK(SH)RLFIEWLKNGGPSSGAPPPS-R2(SEQ ID NO108) R1-HAibEGTFTSDLSKQMEEKAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPS-R2(SEQ ID NO25) R1-HAibEGTFTSDLSKQMEEK(SH)AVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPS-R2(SEQ ID NO109) R1-HAibEGTFTSDLSKQMEKEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPS-R2(SEQ ID NO26) R1-HAibEGTFTSDLSKQMEK(SH)EAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPS-R2(SEQ ID NO110) R1-HAibEGTFTSDLSKQKEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPS-R2(SEQ ID NO27) R1-HAibEGTFTSDLSKQK(SH)EEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPS-R2(SEQ ID NO111) R1-HAibEGTFTSDLSKKMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPS-R2(SEQ ID NO28) R1-HAibEGTFTSDLSKK(SH)MEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPS-R2(SEQ ID NO112) R1-HAibEGTFTSDLKKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPS-R2(SEQ ID NO29) R1-HAibEGTFTSDLSK(SH)QMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPS-R2(SEQ ID NO169) R1-HAibEGTFTSDLK(SH)KQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPS-R2(SEQ ID NO113) R1-HAibEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGK-R2(SEQ ID NO30) R1-HAibEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGK(SH)-R2(SEQ ID NO114) R1-HAibEGTFTSDLSKQMEEEAVRKFIEWLKNGGPSS-R2(SEQ ID NO31) R1-HAibEGTFTSDLSKQMEEEAVRKFIEWLK(SH)NGGPSS-R2(SEQ ID NO115) R1-HAibEGTFTSDVSSYLEGQAAKEFIAWLVKGR-R2(SEQ ID NO32) R1-HAEGTFTSDVSSYLEGQAAKEFIAWLVKGRK-R2(SEQ ID NO33) R1-HGEGTFTSDVSSYLEGQAAKEFIAWLVKGRK-R2(SEQ ID NO34) R1-HAibEGTFTSDVSSYLEGQAAKEFIAWLVKAibR-R2(SEQ ID NO35) R1-HAibEGTFTSDVSSYLEGQAAKEFIAWLVKAibRK-R2(SEQ ID NO36) R1-HAibEGTFTSDVSSYLEGQAAKEFIAWLVKGRK-R2(SEQ ID NO37) R1-HAibEGTFTSDVSSYLEGQAAKEFIAWLVKGRK(SH)-R2(SEQ ID NO38) R1-HAibEGTFTSDVSSYLEGQAAK(SH)EFIAWLVKGR-R2(SEQ ID NO39) R1-HAibEGTFTSDVSSYGEGQAAKEFIAWLVKAibR-R2(SEQ ID NO40) R1-HAibEGTFTSDVSSYCEGQAAKEFIAWLVKAibR-R2(SEQ ID NO41) R1-HAibEGTFTSDVSSYFEGQAAKEFIAWLVKAibR-R2(SEQ ID NO42) R1-HAibEGTFTSDVSSYYEGQAAKEFIAWLVKAibR-R2(SEQ ID NO43) R1-HAibEGTFTSDVSSYWEGQAAKEFIAWLVKAibR-R2(SEQ ID NO44) R1-HAibEGTFTSDVSSYLEEQAAKEFIAWLVKAibR-R2(SEQ ID NO45) R1-HAibEGTFTSDVSSYLEDQAAKEFIAWLVKAibR-R2(SEQ ID NO46) R1-HAibEGTFTSDVSSYLEKQAAKEFIAWLVKAibR-R2(SEQ ID NO47) R1-HAibEGTFTSDVSSYLEGQAVKEFIAWLVKAibR-R2(SEQ ID NO48) R1-HAibEGTFTSDVSSYLEGQAIKEFIAWLVKAibR-R2(SEQ ID NO49) R1-HAibEGTFTSDVSSYLEGQALKEFIAWLVKAibR-R2(SEQ ID NO50) R1-HAibEGTFTSDVSSYLEGQAAREFIAWLVKAibR-R2(SEQ ID NO51) R1-HAibEGTFTSDVSSYLEGQAAOrnEFIAWLVKAibR-R2(SEQ ID NO52) R1-HAibEGTFTSDVSSYLEGQAAKEFIAFLVKAibR-R2(SEQ ID NO53) R1-HAibEGTFTSDVSSYLEGQAAKEFIAWLIKAibR-R2(SEQ ID NO54) R1-HAibEGTFTSDVSSYLEGQAAKEFIAWLVRAibR-R2(SEQ ID NO55) R1-HAibEGTFTSDVSSYLEGQAAKEFIAWLVOrnAibR-R2(SEQ ID NO56) R1-HAibEGTFTSDVSSYLEEQAVKEFIAWLIKAibR-R2(SEQ ID NO57) R1-HAibEGTFTSDVSSYFEEQAVKEFIAWLIKAibR-R2(SEQ ID NO58) R1-HAibEGTFTSDVSSYYEEQAVKEFIAWLIKAibR-R2(SEQ ID NO59) R1-HAibEGTFTSDVSSYWEEQAVKEFIAWLIKAibR-R2(SEQ ID NO60) R1-HAibEGTFTSDVSSYLEEQAVKEFIAWLIRAibR-R2(SEQ ID NO61) R1-HAibEGTFTSDVSSYLEEQAVREFIAWLIRAibR-R2(SEQ ID NO62) R1-HAibEGTFTSDVSSYLEEQAVKEFIAWLIKAibRPSSGAPPPS-R2(SEQ ID NO63) R1-HAibEGTFTSDVSSYLEEQAVK(SH)EFIAWLIKAibRPSSGAPPPS-R2(SEQ ID NO171) R1-HAibEGTFTSDKSSYLEEQAVKEFIAWLIKAibR-R2(SEQ ID NO64) R1-HAibEGTFTSDK(SH)SSYLEEQAVKEFIAWLIKAibR-R2(SEQ ID NO116) R1-HAibEGTFTSDVSKYLEEQAVKEFIAWLIKAibR-R2(SEQ ID NO65) R1-HAibEGTFTSDVSK(SH)YLEEQAVKEFIAWLIKAibR-R2(SEQ ID NO117) R1-HAibEGTFTSDVSSYKEEQAVKEFIAWLIKAibR-R2(SEQ ID NO66) R1-HAibEGTFTSDVSSYK(SH)EEQAVKEFIAWLIKAibR-R2(SEQ ID NO118) R1-HAibEGTFTSDVSSYLEKQAVKEFIAWLIKAibR-R2(SEQ ID NO67) R1-HAibEGTFTSDVSSYLEK(SH)QAVKEFIAWLIKAibR-R2(SEQ ID NO119) R1-HAibEGTFTSDVSSYLEEQKVKEFIAWLIKAibR-R2(SEQ ID NO68) R1-HAibEGTFTSDVSSYLEEQK(SH)VKEFIAWLIKAibR-R2(SEQ ID NO120) R1-HAibEGTFTSDVSSYLEEQAVKEKIAWLIKAibR-R2(SEQ ID NO69) R1-HAibEGTFTSDVSSYLEEQAVK(SH)EKIAWLIKAibR-R2(SEQ ID NO121) R1-HAibEGTFTSDVSSYLEEQAVKEFIKWLIKAibR-R2(SEQ ID NO70) R1-HAibEGTFTSDVSSYLEEQAVKEFIK(SH)WLIKAibR-R2(SEQ ID NO122) R1-HAibEGTFTSDVSSYLEEQAVKEFIAWKIKAibR-R2(SEQ ID NO71) R1-HAibEGTFTSDVSSYLEEQAVKEFIAWK(SH)IKAibR-R2(SEQ ID NO123) R1-HAibEGTFTSDVSSYLEEQAVKEFIAWLIKAibRPSSGAPPPSK-R2(SEQ ID NO72) R1-HAibEGTFTSDVSSYLEEQAVKEFIAWLIKAibRPSSGAPPPSK(SH)-R2(SEQ ID NO124) R1-HAibEGTFTSDVSSYLEEQAVKEFIAWLIK(Ac)AibR-R2(SEQ ID NO73) R1-HAibEGTFTSDVSSYLEEQAVKEFIAWLIK(苯甲酰基)AibR-R2(SEQ ID NO74) R1-H(反-3-己酰基)AibEGTFTSDVSSYLEEQAVKEFIAWLIKAibR-R2(SEQ ID NO75) R1-H(3-氨基苯基乙酰基)AibEGTFTSDVSSYLEEQAVKEFIAWLIKAibR-R2(SEQ ID NO76) 本文所用K(SH)是指
本文所用K(苯甲酰基)是指与具有如下结构的苯甲酰基封端相连的赖氨酸残基
本文所用的“反-3-己酰基”是指与GA靶向肽相连并具有如下结构的封端
本文所用的“3-氨基苯基乙酰基”是指与GA靶向肽相连并具有如下结构的封端
可以使用本领域公知技术来制备GA靶向化合物。通常，肽基GA靶向剂的合成是第一步，且如本文所述进行。然后将该靶向剂与连接组分(接头)连接来进行衍生化，接着与抗体合并。本领域技术人员将容易理解，所用的具体合成步骤取决于三个组分的确切性质。因此，可以容易地合成本文所述的GA靶向剂-接头偶联物和GA靶向化合物。
可以通过本领域技术人员已知的许多技术来合成GA靶向剂肽。对于固相多肽合成，对许多技术的总结可以在Chemical Approaches tothe Synthesis of Peptides and Proteins(Williams等，eds.)，CRC Press，Boca Raton，FL(1997)中找到。
通常，根据本领域公知方法连续固相合成期望的GA靶向剂肽。见例如，美国专利申请第10/205,924号(公开第2003/0045477A1号)。可以将接头在固相上部分或完全附加到肽上，或可在将肽从树脂上除去后用溶液相技术加入(见图5A和图5B)。例如，可以将含有N保护的氨基和羧酸的连接部分附加到诸如4-羟甲基-苯氧基甲基-聚(苯乙烯-1％二乙烯基苯)等树脂。可以用适当的酸(例如，TFA用于Boc)或碱(例如，哌啶用于Fmoc)来除去N保护基，然后产生的正常的C端至N端形式的肽序列(见图5A)。替代性的是，可以先合成肽序列然后将接头在柱上加入肽中(见图5B)。还有另一种方法需要在合成期间将适当的侧链脱保护并以适当反应活性的接头进行衍生化。例如，可以将赖氨酸残基脱保护并与具有活性酯基的接头反应。替代性的是，可以将氨基酸衍生物或某些情况下的α-氨基氮加入作为增长中的肽序列的一部分，所述氨基酸衍生物带有已经附加到侧链上的适当保护的接头部分。
在固相合成结束时，先后或在单一操作中将靶向剂-接头偶联物从树脂上除去并脱保护。可以通过以切割试剂(例如，含有诸如茴香硫醚(thioanisole)、水或乙二硫醇等清除剂的三氟乙酸)对与树脂结合的肽-接头偶联物进行处理来在单一操作中完成靶向剂-接头偶联物的除去和脱保护。在靶向剂的脱保护和释放后，可以进行靶向剂肽的进一步衍生化。
通过一系列色谱步骤对完全脱保护的靶向剂-接头偶联物进行纯化，所述色谱步骤采用任何或所有下列类型在醋酸盐形式的弱碱性树脂上的离子交换；在未衍生化的聚苯乙烯-二乙烯基苯(例如，AMBERLITE XAD)上的疏水吸附色谱；硅胶吸附色谱；在羧甲基纤维素上的离子交换色谱；分配色谱，例如，在SEPHADEX G-25、LH-20上或逆流分配；高效液相色谱(HPLC)，尤其是在辛基氧化硅或十八烷基甲硅烷基氧化硅结合的色谱柱调料上的反相HPLC。
抗体 本文所用的“抗体”包括B细胞的产物免疫球蛋白及其变异体以及T细胞的产物T细胞受体(TcR)及其变异体。免疫球蛋白是包含基本由免疫球蛋白κ和λ、α、γ、δ、ζ和μ恒定区基因以及大量免疫球蛋白可变区基因编码的一个或多个多肽的蛋白。轻链划分为κ和λ。重链划分为γ、μ、α、δ或ζ，它们反过来分别定义了免疫球蛋白种类IgG、IgM、IgA、IgD和IgE。重链的亚类也是已知的。例如，人类IgG重链可以为IgG1、IgG2、IgG3和IgG4任何亚类。
已知典型的免疫球蛋白结构单元包含四聚体。各四聚体由两个相同的多肽链对组成，而各多肽链对具有一条“轻”链(约25kD)和一条“重”链(约50kD～70kD)。各条链的N端确定了主要负责抗原识别的约100～110个以上的氨基酸的可变区。术语可变轻链(VL)和可变重链(VH)分别指这些轻链和重链。抗体的氨基酸可以为天然或非天然的。
含有两条重链和两条轻链的抗体由于具有两个结合位点因而是二价的。典型的天然二价抗体是IgG。抗体可以为多价，如IgA的二聚体形式和五聚体IgM分子的情形。抗体也可以是单价，诸如，例如Fab或Fab’片段的情形。
抗体作为全长的无损抗体存在或作为由各种肽酶或化学物质的消化产生的多个表征良好的片段存在。因此，例如，胃蛋白酶在铰链区的二硫键处消化抗体从而产生了Fab的二聚体F(ab’)2，Fab自身是通过二硫键与VH-CH1连接的轻链。可以在温和条件下还原F(ab’)2以便使铰链区中的二硫键断裂，从而将F(ab’)2二聚体转化为Fab’单体。Fab’单体基本上是带有部分铰链区的Fab片段(对于其它抗体片段的更详细的说明见例如，Fundamental Immunology(W.E.Paul，ed.)，Raven Press，N.Y.(1993))。尽管各种抗体片段根据无损抗体的消化来确定，但本领域技术人员可以理解，任何各种抗体片段可以进行化学全合成或通过利用重组DNA方法学来合成。因此，本文所用术语抗体还包括通过对完整抗体的修饰产生的抗体片段、全合成的抗体片段或由重组DNA方法学获得的抗体片段。通过重组技术产生的抗体片段可能包括通过蛋白水解酶加工已知的片段或者可能是通过蛋白水解酶加工不可得到的或迄今未知的独特片段。本领域技术人员会认识到在某些情况下使用抗体片段比使用完整抗体更加有利。例如，抗体片段更小的尺寸允许了快速清除，并且可以导致对固体肿瘤的进入的改善。
T细胞受体(TcR)是由两条链组成的二硫键连接的异二聚体。这两条链通常在紧靠T细胞质膜外侧的短延伸氨基酸段中形成二硫键，所述氨基酸段与抗体铰链区相似。各条TcR链由一个抗体样可变区和一个恒定区组成。完全TcR具有约95kD的分子量，而个体链的尺寸从35kD～47kD不等。此外，TcR的含义还涵盖了部分的该受体，诸如，例如可以用本领域公知方法作为可溶性蛋白产生的可变区。例如，美国专利第6,080,840号和A.E.Slanetz和A.L.Bothwell，Eur.J.Immunol.21179-183(1991)对通过将TcR的细胞外区域剪接到Thy-1的糖基化磷脂酰肌醇(GPI)的膜锚定序列来制备的可溶T细胞受体。该分子被在不存在CD3时表达在细胞表面，并且能通过磷脂酰肌醇特异性磷脂酶(PI-PLC)的处理来从膜上切割。可溶TcR还可以通过将TcR可变域与抗体重链CH2域或CH3域进行耦合来制备，基本如美国专利第5,216,132号和G.S.Basi等，J.Immunol.Methods 155175-191(1992)中所述，或作为可溶的TcR单链来制备，如E.V.Shusta等，Nat.Biotechnol.18754-759(2000)或P.D.Holler等，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.975387-5392(2000)所述。本发明的一个实施方式使用TcR“抗体”作为可溶性抗体。可以通过使用与如上对抗体所讨论相同的方法通过参考CDR区和其它框架残基来鉴定TcR的结合位点。
重组抗体可以是常规全长抗体、从蛋白水解酶消化已知的抗体片段、诸如Fv或单链Fv(scFv)等抗体片段、诸如VH或VL等单域片段、双链抗体、域缺失抗体、微型抗体等等。Fv抗体的尺寸为约50kD并且包含轻链和重链的可变区。可以将轻链和重链分别表达在细菌中，它们在其中组装成Fv片段。替代性的是，可以将两条链工程化以形成链间二硫键以给出dsFv。单链Fv(“scFv”)是包含由介入接头序列连接的VH和VL序列域的单一多肽，从而当该多肽折叠时所得的三级结构模拟了抗体结合位点的结构。见J.S.Huston等，Proc.Nat.Acad.Sci.U.S.A.855879-5883(1988)。单域抗体是抗体的最小功能性结合单元(尺寸大约13kD)，对应于重VH链或轻VL链的可变区。见美国专利第6,696,245号、WO04/058821、WO04/003019和WO03/002609。单域抗体在细菌、酵母菌和其它低等真核生物表达体系中很好地表达。域缺失抗体相对于全长抗体缺失了诸如CH2等域。在许多情况下这些域缺失抗体特别是CH2缺失抗体相对于它们的对应物提供了改善的清除。与全长抗体相似，双链抗体是二价的。微型抗体时含有与CH3直接相连或经由介入IgG铰链相连的VH、VL或scFv的融合蛋白。见T.Olafsen等，Protein Eng.Des.Sel.17315-323(2004)。与域缺失抗体相似，微型抗体被工程化来保留了全长抗体的结合特异性但由于其更小的分子量从而带有改善的清除。
已经发展了各种技术用于产生抗体片段。传统上，这些片段经由无损抗体的蛋白水解酶消化而产生(见例如，K.Morimoto和K.Inouye，J.Biochem.Biophys.Methods 24107-117(1992)；M.Brennan等，Science22981-83(1985))。然而，现在能通过重组寄主细胞来直接产生这些片段。Fab、Fv和scFv抗体片段都能表达到大肠杆菌中并从其中分泌出来，因而使得能轻易产生大量的这些片段。可以从上面讨论的抗体噬菌体库中分离出抗体片段。替代性的是，可以从大肠杆菌中直接回收Fab′-SH片段并进行化学偶联从而形成F(ab′)2片段(P.Carter等，Biotechnology 10163-167(1992))。根据另一种方法，可以从重组寄主细胞培养物中直接分离出F(ab′)2片段。在美国专利第5,869,046号中对包含补救受体的结合表位的带有增加的体内半衰期的Fab和F(ab′)2片段进行了说明。其它用于产生抗体片段的技术将对本领域技术人员显而易见。
结合位点是指参与抗原结合的抗体分子部分。抗体结合位点由重链(“H”)和轻链(“L”)的N端可变区(“V”)的氨基酸残基形成。抗体可变区包含称作“高变区(hypervariable region)”和“互补决定区”(CDR)的三个高度发散性片段，这些高度发散性片段介于称作“框架区”(FR)的更保守的侧翼片段之间。在抗体分子中，轻链的三个高变区(LCDR1、LCDR2和LCDR3)和重链的三个高变区(HCDR1、HCDR2和HCDR3)在三维空间中相对于彼此排列从而形成了抗原结合表面或抗原结合口袋。因此，抗体结合位点代表了构成抗体的CDR的氨基酸和构成结合位点口袋的任何框架残基。
可以使用本领域公知方法来确定构成结合位点的特定抗体中的氨基酸残基的身份。例如，可以将抗体CDR鉴定为最初由Kabat等定义的高变区。见E.A.Kabat等，Sequences of Proteins of ImmunologicalInterest，5th ed.，Public Health Service，NIH，Washington D.C.(1992)。还可以将CDR的位置鉴定为最初由Chothia等说明的结构性环结构。见例如，C.Chothia&A.M.Lesk，J.Mol.Biol.196901-917(1987)；C.Chothia等，Nature 342877-883(1989)；和A.Tramontano等，J.Mol.Biol.215175-182(1990)。其它方法包括“AbM定义”(Kabat与Chothia之间的折衷，使用Oxford Molecular的AbM抗体模拟软件(现在的Accelrys)来派生)，或R.M.MacCallum等，J.Mol.Biol.262732-745(1996)中所述的“接触定义(contact definition)”。下表基于各种已知定义来鉴定CDR CDR Kabat AbM Chothia 接触(Contact) L1 L24-L34 L24-L34 L24-L34 L30-L36 L2 L50-L56 L50-L56 L50-L56 L46-L55 L3 L89-L97 L89-L97 L89-L97 L89-L96 H1(Kabat编号) H31-H35BH26-H35BH26-H32..H34H30-H35B H1(Chothia编号) H31-H35 H26-H35 H26-H32 H30-H35 H2 H50-H56 H50-H58 H52-H56 H47-H58 H3 H95-H102H95-H102H95-H102H93-H101 可以单独从序列鉴定抗体中的CDR的一般方针如下 LCDR1 起始——约24号残基。
之前残基总是Cys。
之后残基总是Trp，通常继以Tyr-Gln，但也继以Leu-Gln、Phe-Gln或Tyr-Leu。
长度为10～17个残基。
LCDR2 起始——L1结束后16个残基。
之前序列通常是Ile-Tyr，但也可以是Val-Tyr、Ile-Lys或Ile-Phe。
长度通常为7个残基。
LCDR3 起始——L2结束后33个残基。
之前残基是Cys。
之后序列是Phe-Gly-X-Gly。
长度为7～11个残基。
HCDR1 起始——约26号残基，Chothia/AbM定义下的Cys后4个残基；在Kabat定义下从5个残基后起始。
之前序列是Cys-X-X-X。
之后残基是Trp，通常继以Val，但也继以Ile或Ala。
长度在AbM定义下为10～12个残基；Chothia定义排除最后4个残基。
HCDR2 起始——Kabat/AbM定义的CDR-H1结束后15个残基。
之前序列通常是Leu-Glu-Trp-Ile-Gly，但可能有一些变化。
之后序列是Lys/Arg-Leu/Ile/Val/Phe/Thr/Ala-Thr/Ser/Ile/Ala。
长度在Kabat定义下为16～19个残基；AbM定义排除最后7个残基。
HCDR3 起始——CDR-H2结束后33个残基(Cys后两个残基)。
之前序列是Cys-X-X(通常是Cys-Ala-Arg)。
之后序列是Trp-Gly-X-Gly。
长度为3～25个残基。
可以使用诸如分子模拟和X射线晶体学等本领域公知方法来确定处在CDR之外然而却构成结合位点的一部分的特定抗体中氨基酸残基的身份，所述氨基酸残基带有作为结合位点的内衬(lining)的一部分的侧链(即可用于通过结合位点的连接)从而构成该结合位点的一部分。见例如，L.Riechmann等，Nature 332323-327(1988)。
如上所讨论，可以用于制备基于抗体的GA靶向化合物的抗体需要在抗体结合位点中的反应性侧链。反应性侧链可以天然存在或通过突变置于抗体中。抗体结合位点的反应性残基可能与抗体有关，诸如当所述残基由存在于淋巴样细胞中的核酸编码时，所述核酸最初被鉴定以制造所述抗体。替代性的是，氨基酸残基可以通过有目的地突变DNA从而编码特定残基来产生(见例如，WO 01/22922)。反应性残基可以为例如通过使用独特密码子tRNA和本文所讨论的氨基酰基tRNA的生物合成结合产生的非天然残基。在另一种方法中，可以将氨基酸残基或其反应性官能团(例如，亲核氨基或巯基)附加到抗体结合位点的氨基酸残基上。因此，本文所用的“通过抗体结合位点的氨基酸残基”产生的与抗体的共价键是指直接或通过化学部分与抗体结合位点的氨基酸残基的成键，所述化学部分与抗体结合位点的氨基酸残基的侧链相连。
催化抗体是带有包含一个或多个反应性氨基酸侧链的结合位点的抗体的一个来源。这种抗体包括醛缩酶抗体、β-内酰胺酶抗体、酯酶抗体、酰胺酶抗体等等。
一个实施方式包括醛缩酶抗体，诸如小鼠单克隆抗体mAb 38C2或mAb 33F12以及这类抗体适当人源化和嵌合形式。小鼠mAb 38C2具有靠近HCDR3但在其外侧的反应性赖氨酸，并且是通过反应性免疫和机理性模拟天然醛缩酶产生的新型催化抗体的原型。见C.F.Barbas3rd等，Science 2782085-2092(1997))。可以使用的其它醛缩酶催化抗体包括由下列杂交瘤细胞产生的抗体杂交瘤细胞85A2，ATCC登录号为PTA-1015；杂交瘤细胞85C7，ATCC登录号为PTA-1014；杂交瘤细胞92F9，ATCC登录号为PTA-1017；杂交瘤细胞93F3，ATCC登录号为PTA-823；杂交瘤细胞84G3，ATCC登录号为PTA-824；杂交瘤细胞84G11，ATCC登录号为PTA-1018；杂交瘤细胞84H9，ATCC登录号为PTA-1019；杂交瘤细胞85H6，ATCC登录号为PTA-825；杂交瘤细胞90G8，ATCC登录号为PTA-1016。通过反应性赖氨酸，这些抗体使用天然醛缩酶的烯胺机理催化了羟醛缩合反应和逆羟醛缩合反应。见例如，J.Wagner等，Science 2701797-1800(1995)；C.F.Barbas 3rd等，Science 2782085-2092(1997)；G.Zhong等，Angew.Chem.Int.Ed.Engl.383738-3741(1999)；A.Karlstrom等，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.，973878-3883(2000)。在美国专利第6,210,938、6,368,839、6,326,176、6,589,766、5,985,626和5,733,757号中公开了醛缩酶抗体和产生醛缩酶抗体的方法。
还可以通过将GA靶向剂与诸如在硫酯酶催化抗体和酯酶催化抗体的结合位点中发现的那些反应性半胱氨酸成键来形成GA靶向化合物。K.D.Janda等，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.912532-2536(1994)对合适的硫酯酶催化抗体进行了说明。P.Wirsching等，Science2701775-1782(1995)对合适的酯酶抗体进行了说明。可以通过本领域公知方法来制备含有反应性氨基酸的抗体，所述方法包括将抗体结合位点残基进行突变以编码反应性氨基酸或用含有反应性基团的接头对抗体结合位点的氨基酸侧链进行化学衍生化。
在本文中适用的抗体可以通过常规免疫、体内反应性免疫或通过诸如用噬菌体展示的体外反应性选择来获得。可以在人或其它动物物种中产生抗体。可以将来自一个动物物种的抗体修饰来反映另一个动物物种。例如，人嵌合抗体是其中抗体的至少一个区来自人免疫球蛋白的抗体。通常可以理解人嵌合抗体具有来自例如啮齿类的非人类动物的可变区以及来自人的恒定区。相反，人源化抗体使用来自非人类抗体的CDR而大多数或所有的可变框架区和所有恒定区都来自人免疫球蛋白。可以通过本领域公知方法来制备嵌合抗体和人源化抗体，所述方法包括CDR接枝法(见例如，N.Hardman等，Int.J.Cancer44424-433(1989)；C.Queen等，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.8610029-10033(1989))、链改组策略(见例如，Rader等，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.958910-8915(1998)、分子模拟策略(见例如，M.A.Roguska等，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.91969-973(1994))等等。
在本领域中已经对用于对非人类抗体进行人源化的方法进行了说明。优选的是，人源化抗体具有从非人类的来源引入到其中的一个或多个氨基酸。这些非人类氨基酸残基通常称作”引入”残基，所述”引入”残基通常取自”引入”可变域。基本上可以遵循Winter等人的方法(见例如，P.T.Jones等，Nature 321522-525(1986)；L.Riechmann等，Nature 332323-327(1988)；M.Verhoeyen等，Science 2391534-1536(1988))通过用高变区序列取代人类抗体的对应序列来进行人源化。于是，这种“人源化”抗体是嵌合抗体(S.Cabilly等，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.813273-3277(1984))，其中基本上少于一个无损人类可变区被来自非人类物种的对应序列所取代。在实践中，人源化抗体通常是其中某些高变区残基和可能某些框架(FR)残基被啮齿类抗体的类似位点的残基所取代的人类抗体。
当意图将抗体用于人的治疗用途时，待用于制造人源化抗体的人类可变域(轻域和重域)的选择对于降低抗原性和人抗小鼠抗体(HAMA)应答非常重要。根据称为“最佳拟合”的方法，用于人源化的人类可变域选自已知域库，所述已知域库基于与感兴趣的啮齿类可变区的高度同源性(M.J.Sims等，J.Immunol.，1512296-2308(1993)；M.Chothia和A.M.Lesk，J.Mol.Biol.196901-917(1987))。另一种方法使用了源自特定的轻链或重链亚组的所有人类抗体共有序列的框架区。相同框架区可以用于几种不同的人源化抗体(见例如，P.Carter等，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.894285-4289(1992)；L.G.Presta等，J.Immunol.，1512623-2632(1993))。
此外重要的是在抗体在人源化中保留了对Z基团的高连接亲和力。为了达此目的，根据一种方法，通过使用母序列和人源化序列的三维模型来分析母序列和各种概念性人源化产物来制备了人源化抗体。三维免疫球蛋白模型通常是本领域技术人员可以利用并且熟悉的。可以利用对选中的候选免疫球蛋白序列的可能三维构象结构进行说明和展示的计算机程序。对这些展示的检查使得可以分析残基在关于与Z基团的连接的候选免疫球蛋白序列的功能中的可能作用。这样一来，可以从接受体和引进序列选择和合并FR残基从而达到期望的抗体特性，诸如增加的对靶标抗原的亲和力。
对人源化小鼠醛缩酶抗体的各种形式进行了仔细考虑。一个实施方式使用了带有人类恒定区Cκ和Cγ11的人源化醛缩酶催化抗体h38c2IgG1或h38c2Fab。C.Rader等，J.Mol.Bio.332889-899(2003)公开了可以用来产生h38c2Fab和h38c2IgG1的基因序列和载体。h38c2IgG1的轻链和重链序列如图33中所示。图6显示了m38c2的可变轻链和可变重链(分别为SEQ ID NO77和SEQ ID NO78)、h38c2的可变轻链和可变重链(分别为SEQ ID NO79和SEQ ID NO80)以及人类种系的可变轻链和可变重链之间的序列比对。人类种系Vk基因DPK-9(SEQ IDNO81)和人Jk基因JK4(SEQ ID NO83)作为框架用于κ轻链可变域的人源化，而人类种系基因DP-47(SEQ ID NO82)和人JH基因JH4(SEQID NO84)作为框架用于m38c2的重链可变域的人源化。h38c2也可以使用IgG2、IgG3或IgG4恒定域，包括任何其同种异型(allotype)。h38c2IgG1的一个实施方式使用了Glm(f)同种异型。另一个实施方式使用了包含h38c2的可变域(VL和VH)和来自IgG1、IgG2、IgG3或IgG4的恒定域的嵌合抗体。
此外还对人源化醛缩酶抗体片段的各种形式进行了仔细考虑。一个实施方式使用了h38c2F(ab’)2。h38c2F(ab’)2可以通过h38c2IgG1的蛋白水解酶消化而产生。另一个实施方式使用了包含来自h38c2的VL和VH域的h38c2scFv，所述h38c2的VL和VH域可任选地由介入接头(Gly4Ser)3相连。
作为人源化的替代方法，可以生成人类抗体。例如，现在可以产生能够在免疫(或在催化抗体的情形中的反应性免疫)时在不存在内源性免疫球蛋白产物下产生全谱(full repertoire)人类抗体的转基因动物(例如，小鼠)。例如，已经说明了在这些种系的突变小鼠中的嵌合及种系免疫球蛋白基因阵列中抗体重链连接区(JH)基因的纯合性缺失会造成在抗原激发时产生人类抗体。见例如，A.Jakobovits等，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.902551-2555(1993)；A.Jakobovits等，Nature362255-258(1993)；M.Bruggemann等，Year Immunol.733-40(1993)；L.D.Taylor，等Nucleic Acids Res.206287-6295(1992)；M.Bruggemann等，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.866709-6713(1989))；和WO 97/17852。
与典型的抗体的化学衍生物不同，源自免疫的抗体衍生物可以在其结合位点中在特定位置被特异性标记，从而有助于快速和受控地制备均质产物。此外，与抗体的化学衍生物不同，源自用1，3-二酮的反应性免疫的抗体衍生物是可逆的。由于该可逆性，可以通过与共价结合半抗原JW(see J.Wagner等，Science 2701797-1800(1995))或相关化合物的竞争从抗体中释放与mAb 38C2结合的GA靶标化合物的二酮衍生物。这使得在不良反应的情况下在体内能够立刻中和偶联物。替代性的是，非可逆共价键是可能的，诸如与醛缩酶抗体和靶向化合物的β内酰胺衍生物的共价键。与典型抗半抗原抗体不同，共价二酮结合的抗体具有形成于二酮与抗体之间的共价键处在pH 3～pH11之间的优势。与其靶向剂共价相连的抗体稳定性的增加在配方、传输和长期储存方面提供了额外的优势。
替代性的是，可以使用噬菌体展示技术(见例如，J.McCafferty等，Nature 348552-553(1990))来用来自未免疫的供体的免疫球蛋白可变(V)域基因谱来在体外产生人类抗体和抗体片段。根据该技术，将抗体V域基因符合读框地(in-frame)克隆到诸如M13或fd等丝状噬菌体的主要衣壳蛋白基因或次要衣壳蛋白基因中，并作为功能性抗体片段展示在该噬菌体颗粒的表面上。由于丝状噬菌体颗粒含有噬菌体基因组的单链DNA复本，基于抗体的功能性质的选择也造成了对展现了这些性质的抗体进行编码的基因的选择。因此，该噬菌体模拟了B细胞的某些性质。噬菌体展示可以在多种形式中进行，在例如K.S.Johnson和D.J.Chiswell，Curr.Opin.Struct.Biol.3564-571(1993)中进行了综述。V基因片段的几种来源可以用于噬菌体展示。T.Clackson等，Nature352624-628(1991)从源自免疫小鼠的脾脏的V基因的小随机组合库中分离出了多种抗噁唑酮抗体阵列。可以构建来自未免疫的人类供体的V基因谱，并且可以基本遵循J.D.Marks等，J.Mol.Biol.222581-597(1991)或A.D.Griffiths等，EMBO J.12725-734(1993)所述的技术来对抗多种抗原阵列(包括自身抗原)的抗体进行分离。也见美国专利第5,565,332和5,573,905号；和L.S.Jespers等，Biotechnology 12899-903(1994)。
如上所表明，人类抗体也可以由体外激活的B细胞产生。见例如，美国专利第5,567,610和5,229,275；和C.A.K.Borrebaeck等，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.853995-3999(1988)。
对本文所述的抗体的氨基酸序列修饰进行了仔细考虑。例如，可能理想的是改善抗体的结合亲和力和/或其它生物性质。抗体的氨基酸序列变异体通过在抗体核酸中引入适当的核苷酸改变或通过多肽合成来制备。这些修饰包括例如，对抗体的氨基酸序列内的残基的缺失、插入和/或取代。可进行任何组合的缺失、插入和取代来到达最终构建体，只要最终构建体拥有期望的特性即可。氨基酸变化也改变了抗体的翻译后过程，诸如改变了糖基化位点的数目或位置。
用于鉴定作为优选的突变位置的抗体的特定残基或区域的有用方法称作“丙氨酸扫描突变”，如B.C.Cunningham&J.A.Wells，Science2441081-1085(1989)中所述。此处，鉴定了目标残基的残基或基团(例如，诸如Arg、Asp、His、Lys和Glu等带电荷的残基)并将其用中性氨基酸或带负电荷的氨基酸(最优选Ala或聚丙氨酸)替代从而影响氨基酸与接头的Z基团的相互作用。然后通过在取代位点处进一步引入突变体或引入其它突变体来对显示出对取代的功能性敏感性的那些氨基酸位置进行细化。因此，尽管预先确定了用于引入氨基酸序列变化的位点，突变本身的性质不需要预先确定。例如，为了分析给定位点处的突变的表现，在靶标密码子或靶标区域进行了丙氨酸扫描突变或随机突变，然后将表达的抗体变异体对其与Z形成共价键的能力进行筛选。
氨基酸序列插入包括长度范围从一个残基到含一百个以上残基的多肽的氨基端融合和/或羧基端融合，以及单个或多个氨基酸残基的序列内插入。末端插入的实例包括带有N端甲硫氨酰基的抗体或与细胞毒性多肽融合的抗体。其它抗体分子的插入性变异体包括抗体的N端或C端与酶或增加抗体的血清半衰期的多肽的融合体。
另一种变异体类型是氨基酸取代变异体。这些变异体具有由不同残基替代的抗体分子中的至少一个氨基酸残基。对于取代性突变最感兴趣的位点包括高变区，但也考虑了FR改变。标题为“优选取代”的下表中显示了保守性突变。如果这些突变造成了生物活性的改变，则可以引入在下面参考氨基酸类型进一步说明的名为“示例性取代”的更实质性的变化并对产物进行筛选。
通过选择取代来实现了抗体生物性质的实质性修饰，所述取代在其保持(a)取代区域中的多肽主链结构，例如折叠构象或螺旋构象，(b)靶标位点处分子的电荷或疏水性，或(c)侧链的体积的效果上有显著差别。将天然存在的残基基于普通侧链性质进行分组 (1)疏水残基Nle、Met、Ala、Val、Leu、Ile； (2)中性亲水残基Cys、Ser、Thr； (3)酸性残基Asp、Glu； (4)碱性残基Asn、Gln、His、Lys、Arg； (5)影响链取向的残基Gly、Pro；和 (6)芳香残基Trp、Tyr、Phe。
非保守性取代将承担以这些类型之一的成员对另一类的成员的交换。
通常可以用丝氨酸取代不参与保持抗体的正确构象的半胱氨酸残基来改善分子的氧化稳定性并防止异常交联。反之，可以将半胱氨酸键加入抗体中来改善其稳定性(特别是当抗体是诸如Fv片段等抗体片段时)。
一类取代性变异体涉及对母抗体的一个或多个高变区残基的取代(例如，人源化抗体或人类抗体)。通常，选用于进一步开发的所得变异体将具有相对于产生其的母抗体的改善的生物性质。产生这类取代性变异体的便利方法涉及使用噬菌体展示的亲和力成熟。简言之，将几个高变区位点(例如，6～7个位点)突变来在各个位点处产生所有可能的氨基酸取代。将如此产生的抗体突变体以单价形式作为与各颗粒内封装的M13的基因III产物的融合体来从丝状噬菌体进行展示。然后如本文所公开将噬菌体展示的变异体对其生物活性(例如，结合亲和力)进行筛选。为了鉴定修饰用的候选高变区位点，可以进行丙氨酸扫描突变以便鉴定对抗原结合有显著贡献的高变区残基。替代性的是，或此外，可能有利的是对抗原偶联物复合体的结构进行分析以便鉴定抗原和Z基团之间的接触点。这些接触残基和临近残基是用于根据本文阐述的技术的取代的候选物。一旦产生了这些变异体，如本文所述对全体变异体进行筛选并且可以选出具有在一个或多个相关测试中的优越性质的抗体用于进一步开发。
另一类抗体的氨基酸变异体通过缺失发现于抗体中的一个或多个糖基和/或添加抗体中不存在的一个或多个糖基化位点来改变了抗体的原始糖基化格局。
抗体的糖基化通常为N-连接或O-连接的。N-连接是指糖部分与天冬酰胺残基的侧链的连接。三肽序列Asn-X-Ser和Asn-X-Thr是用于糖基和天冬酰胺侧链的酶促连接的识别序列，其中X是除脯氨酸外的任何氨基酸。因此，这些三肽序列中任一个在多肽中的存在创造了潜在糖基化位点。O-连接糖基化是指N-乙酰半乳糖胺、半乳糖等糖之一与羟基氨基酸(最常见为丝氨酸或苏氨酸，但也可以使用5-羟基脯氨酸或5-羟基赖氨酸)的连接。
通过改变氨基酸序列从而其含有一个或多个上述三肽序列可以方便地实现在抗体中添加糖基化位点(用于N-连接的糖基化位点)。也可以通过在原始抗体序列中以一个或多个丝氨酸或苏氨酸残基来添加或取代从而进行改变(用于O-连接的糖基化位点)。
理想的是根据效应子功能来修饰本发明的抗体，例如以便增强或降低抗体的抗原依赖性细胞介导细胞毒性(ADCC)和/或补体依赖性细胞毒性(CDC)。这可以通过在抗体的Fc区中引入一个或多个氨基酸取代来实现。替代性的是，可以对具有双Fc区并可能从而具有增强的补体溶血能力和ADCC能力的抗体进行工程化。见G.T.Stevenson等，Anticancer Drug Des.3219-230(1989)。
为了增加抗体的血清半衰期，可以在抗体(尤其是抗体片段)内加入补救受体结合表位，例如美国专利第5,739,277号中所述。如本文所用，术语“补救受体结合表位”是指IgG分子(例如，IgG1、IgG2、IgG3或IgG4)的Fc区的表位，该表位负责增加所述IgG分子的体内血清半衰期。


接头和连接化合物 本文所述GA靶向剂可以直接或经由接头来与抗体结合位点共价连接。可以选择合适的接头以便在靶向剂与抗体之间提供足够的距离。式X-Y-Z中显示了用于制备GA靶向化合物的接头的一个实施方式的一般设计，其中X是连接链，Y是识别基团而Z是反应性基团。接头可以是直链或支链的，并且任选地包括一个或多个碳环基或杂环基。可以根据直链原子的数目来查看接头的长度，而通过选取沿环的最短路径来对诸如芳香环等环形基团进行计数。在某些实施方式中，接头具有5～15个原子之间的直链段，在其它实施方式中为15～30个原子，在再有其它实施方式中为30～50个原子，在再有其它实施方式中为50～100个原子，而在再有其它实施方式中为100～200个原子。其它对接头的考虑包括所得GA靶向化合物或GA靶向剂-接头在物理性质或药代动力学性质上的效果、溶解性、亲脂性、亲水性、疏水性、稳定性(更稳定或更不稳定以及计划性降解)、刚性、柔性、免疫原性、抗体结合的调节、进入胶束或脂质体内的能力等等。
接头的连接链X包含来自C、H、N、O、P、S、卤素(F、Cl、Br、I)的任何原子或其盐。X还可以包含诸如烷基、烯基、炔基、氧代烷基、氧代烯基、氧代炔基、氨基烷基、氨基烯基、氨基炔基、硫代烷基、硫代烯基、硫代炔基、磷酸烷基、磷酸烯基或磷酸炔基等基团。在某些实施方式中，X可以包含一个或多个环结构。在某些实施方式中，接头是诸如包含2～100个单元的聚乙烯醇等重复聚合物。
接头的识别基团Y是可选的，并且在存在时位于反应性基团和连接链之间。在某些实施方式中，Y的位置远离Z有1～20个原子。尽管不希望受任何理论越是，据信识别基团起着将反应性基团正确定位到抗体结合位点中从而该反应性基团可以与反应性氨基酸侧链进行反应的作用。识别基团的实例包括优选具有5个或6个原子的碳环和杂环。然而，也可以使用更大的环结构。在某些实施方式中，没有使用介入接头而将GA靶向剂与Y直接相连。
Z能够与抗体结合位点的反应性侧链形成共价键。在某些实施方式中，Z包含一个或多个C＝O基团，所述C＝O基团被安排来形成二酮、酰基-β-内酰胺、活性酯、卤代酮、环己基二酮基、醛、马来酰亚胺、活化烯、活化炔或一般而言的包含易于被亲和取代或亲电取代的离去基团的分子。其它基团可能包括内酯、酸酐、α-卤代乙酰胺、亚胺、酰肼或环氧化物。能与抗体结合位点中的反应性亲核基团(例如，赖氨酸或半胱氨酸侧链)共价键合的接头亲电反应性基团的实例包括酰基-β-内酰胺、简单二酮、琥珀酰亚胺活性酯、马来酰亚胺、带接头的卤代乙酰胺、卤代酮、环己基二酮、醛、脒、胍、亚胺、烯胺、磷酸酯、膦酸酯、环氧化物、氮杂环丙烷、硫代环氧化物、掩蔽二酮或保护二酮(例如缩酮)、内酰胺、磺酸酯等等，掩蔽的C＝O基团诸如亚胺、缩酮、缩醛和任何其它已知亲电基团。在一个实施方式中，反应性基团包括一个或多个C＝O基团，所述C＝O基团被安排来形成酰基-β-内酰胺、简单二酮、琥珀酰亚胺活性酯、马来酰亚胺、带接头的卤代乙酰胺、卤代酮、环己基二酮或醛。
选择接头反应性基团或相似的这类反应性基团来与特定结合位点中的反应性残基一起使用。例如，用于由醛缩酶抗体修饰的化学部分可以是酮、二酮、β-内酰胺、活性酯卤代酮、内酯、酸酐、马来酰亚胺、α-卤代乙酰胺、环己基二酮、环氧化物、醛、脒、胍、亚胺、烯胺、磷酸酯、膦酸酯、环氧化物、氮杂环丙烷、硫代环氧化物、掩蔽二酮或保护二酮(例如缩酮)、内酰胺、卤代酮、醛等等。
适用于由抗体中的反应性巯基共价修饰的接头反应性基团的化学部分可以是二硫化物、芳基卤化物、马来酰亚胺、α-卤代乙酰胺、异氰酸酯、环氧化物、硫酯、活性酯、脒、胍、亚胺、烯胺、磷酸酯、膦酸酯、环氧化物、氮杂环丙烷、硫代环氧化物、掩蔽二酮或保护二酮(例如缩酮)、内酰胺、卤代酮、醛等等。
本领域技术人员将易于理解，抗体结合位点的反应性氨基酸侧链可以拥有与GA靶向剂或其接头上的亲核基团进行反应的亲电基团，然而在其它实施方式中氨基酸侧链中的反应性亲核基团与GA靶向剂或接头中的亲电基团进行反应。
可以通过几种方法来制备GA靶向化合物。在一种方法中，用接头合成了GA靶向剂-接头化合物，所述接头包含设计用于与抗体结合位点的氨基酸侧链的共价反应的一个或多个反应性基团。将靶向剂-接头化合物与抗体在其中接头反应性基团与氨基酸侧链形成共价键的条件下混合。
在另一种方法中，可以通过合成包含抗体和接头的抗体-接头化合物来实现连接，其中所述接头包含设计用于与合适的GA靶向剂的化学部分的共价反应的一个或多个反应性基团。可能需要对GA靶向剂进行修饰以便为与接头反应性基团的反应提供合适的部分。将抗体-接头和GA靶向剂在其中接头反应性基团与靶向剂和/或生物剂共价连接的条件下混合。
用于形成抗体-GA靶向化合物的另一种方法使用了双接头设计。在一个实施方式中，合成了包含GA靶向剂和带有反应性基团的接头的GA靶向剂-接头化合物。接着合成了包含抗体和带有易于与第一步的GA靶向剂-接头的反应性基团反应的化学基团的接头的抗体-接头化合物。然后将这两个含接头的化合物在其中接头共价相连的条件下混合，从而形成了抗体-GA靶向化合物。
能参与成键的官能团的实例包括例如，酯基、酰胺基、醚基、磷酸基、氨基、酮基、脒、胍基、亚胺、烯胺、磷酸酯、膦酸酯、环氧化物、氮杂环丙烷、硫代环氧化物、掩蔽二酮或保护二酮(例如缩酮)、内酰胺、卤代酮、醛、硫代氨基甲酸酯、硫代酰胺、硫酯、硫化物、二硫化物、磷酰胺、磺酰胺、脲、硫脲、氨基甲酸酯、碳酸酯、羟基酰胺(hydroxyamide)等等。
接头包含来自C、H、N、O、P、S、卤素(F、C1、Br、I)的任何原子或其盐。接头还可以包含诸如烷基、烯基、炔基、氧代烷基、氧代烯基、氧代炔基、氨基烷基、氨基烯基、氨基炔基、硫代烷基、硫代烯基、硫代炔基、磷酸烷基、磷酸烯基或磷酸炔基等基团。接头还可以包含一个或多个环结构。如本文所用“环结构”包括饱和碳环、不饱和碳环和芳香碳环以及饱和杂环、不饱和杂环和芳香杂环。环结构可以为单环、双环或多环，并且包括稠环和非稠环。此外，环结构任选地被本领域公知的官能团所取代，所述官能团包括但不限于卤素、氧代、-OH、-CHO、-COOH、-NO2、-CN、-NH2、-C(O)NH2、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氧代烷基、氧代烯基、氧代炔基、氨基烷基、氨基烯基、氨基炔基、硫代烷基、硫代烯基、硫代炔基、磷酸烷基、磷酸烯基或磷酸炔基。以上基团和环的组合也可以存在于GA靶向化合物的接头中。
本发明的一方面是具有式I的GA靶向剂-接头偶联物 L-[GA靶向剂](I) 其中[GA靶向剂]是GA靶向剂肽。合适的GA靶向剂肽包括但不限于SEQ ID NO1、SEQ ID NO2和SEQ ID NO1或SEQ ID NO2的类似物(包括例如羧基截短物或突变体)以及本文所述的GA靶向化合物。
接头部分L可以与GA靶向剂的羧基端或者其氨基酸侧的任何亲电侧链或亲核侧链相连。L与GA靶向剂的连接点在本文中称作“系缚点(tethering point)”。
在某些实施方式中，L与GA靶向剂中的氨基酸的亲核侧链或亲电侧链相连。亲核侧链的实例是Lys、Cys、Ser、Thr和Tyr。在其中L与亲核侧链相连的那些实施方式中，L应该包含易于与所述亲核侧链进行共价反应的亲电基团。亲电侧链的实例是Asp和Glu。在其中L与亲电侧链相连的那些实施方式中，L应该包含易于与所述亲电侧链进行共价反应的亲核基团。
在其中L与GA靶向剂的氨基酸(连接残基)的亲核侧链相连的某些实施方式中，L与Lys残基的亲核侧链相连。在这些实施方式中的某些之中，所述Lys残基是SEQ ID NO1的20位或28位残基，或者SEQ IDNO2的12位或27位残基。在某些其它实施方式中，SEQ ID NO1或SEQ ID NO2或其类似物的GA靶向剂的羧基端插入了Lys残基，并且接头L与该额外氨基酸的侧链共价相连。例如，在一个实施方式中，GA靶向剂是 HGEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPSK(SEQID NO3)，或 HAibEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPSK(SEQ ID NO4)。
SEQ ID NO3与SEQ ID NO2相同，除了在该多肽的羧基端插入了Lys残基。SEQ ID NO4与SEQ ID NO3相同，除了以Aib2取代了2位的Gly残基。
包含基于SEQ ID NO3或SEQ ID NO4的靶向剂的式I的化合物的实例包括但不限于 HGEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPSK(L)(SEQ ID NO166)； HAibEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPSK(L)(SEQ ID NO167)；和 R1-HAibEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGK-R2(SEQ IDNO30)。
在某些其它实施方式中，在SEQ ID NO1或SEQ ID NO2或其类似物的内部位置处以Lys残基插入或取代，并且接头L与该额外氨基酸的侧链共价相连。这些实施方式的实例如下表II中所示。在充当接头L的连接的系缚点的插入Lys残基下划线。
表II 带有赖氨酸取代的基于SEQ ID NO1和SEQ ID NO2的GA靶向剂 R1-HAibEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPKS-R2(SEQ ID NO14) R1-HAibEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAKPPS-R2(SEQ ID NO15) R1-HAibEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSKAPPPS-R2(SEQ ID NO16) R1-HAibEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPKSGAPPPS-R2(SEQ ID NO17) R1-HAibEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKKGGPSSGAPPPS-R2(SEQ ID NO18) R1-HAibEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWKKNGGPSSGAPPPS-R2(SEQ ID NO19) R1-HAibEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIKWLKNGGPSSGAPPPS-R2(SEQ ID NO20) R1-HAibEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFKEWLKNGGPSSGAPPPS-R2(SEQ ID NO21) R1-HAibEGTFTSDLSKQMEEEAVRKFIEWLKNGGPSSGAPPPS-R2(SEQ ID NO22) R1-HAibEGTFTSDLSKQMEEEAVKLFIEWLKNGGPSSGAPPPS-R2(SEQ ID NO23) R1-HAibEGTFTSDLSKQMEEEAKRLFIEWLKNGGPSSGAPPPS-R2(SEQ ID NO24) R1-HAibEGTFTSDLSKQMEEKAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPS-R2(SEQ ID NO25) R1-HAibEGTFTSDLSKQMEKEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPS-R2(SEQ ID NO26) R1-HAibEGTFTSDLSKQKEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPS-R2(SEQ ID NO27) R1-HAibEGTFTSDLSKKMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPS-R2(SEQ ID NO28) R1-HAibEGTFTSDLKKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPS-R2(SEQ ID NO29) R1-HAibEGTFTSDLSKQMEEEAVRKFIEWLKNGGPSS-R2(SEQ ID NO31) R1-HAibEGTFTSDVSSYLEKQAAKEFIAWLVKAibR-R2(SEQ ID NO47) R1-HAibEGTFTSDKSSYLEEQAVKEFIAWLIKAibR-R2(SEQ ID NO64) R1-HAibEGTFTSDVSKYLEEQAVKEFIAWLIKAibR-R2(SEQ ID NO65) R1-HAibEGTFTSDVSSYKEEQAVKEFIAWLIKAibR-R2(SEQ ID NO66) R1-HAibEGTFTSDVSSYLEKQAVKEFIAWLIKAibR-R2(SEQ ID NO67) R1-HAibEGTFTSDVSSYLEEQKVKEFIAWLIKAibR-R2(SEQ ID NO68) R1-HAibEGTFTSDVSSYLEEQAVKEKIAWLIKAibR-R2(SEQ ID NO69) R1-HAibEGTFTSDVSSYLEEQAVKEFIKWLIKAibR-R2(SEQ ID NO70) R1-HAibEGTFTSDVSSYLEEQAVKEFIAWKIKAibR-R2(SEQ ID NO71) 在其中接头L与GA靶向肽中的Lys残基共价连接的那些实施方式中，该Lys残基可以是侧链修饰的Lys。在这些实施方式中的某些之中，侧链修饰的Lys是
在式I的化合物中，L是具有式-X-Y-Z的接头部分，其中 X是与构成GA靶向剂的残基之一相连的生物相容性聚合物或嵌段共聚物； Y是任选地存在的包含至少一个环结构的识别基团；和 Z是与抗体结合位点的侧链共价连接的反应性基团。
在式I的化合物的某些实施方式中，X是 -R22-P-R23-或-R22-P-R21-P’-R23- 其中 P和P’独立地选自聚氧化烯氧化物(诸如聚氧化乙烯、聚乙基噁唑啉、聚-N-乙烯基吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚丙烯酸羟乙酯、聚甲基丙烯酸羟乙酯和聚丙烯酰胺)、在聚合物主链或聚合物侧链上带有氨基的聚胺(诸如聚赖氨酸、聚鸟氨酸、聚精氨酸和聚组氨酸)、非肽聚胺(诸如聚氨基苯乙烯、聚氨基丙烯酸酯、聚(N-甲基氨基丙烯酸酯)、聚(N-乙基氨基丙烯酸酯)、聚(N，N-二甲基氨基丙烯酸酯)、聚(N，N-二乙基氨基丙烯酸酯)、聚(氨基甲基丙烯酸酯)、聚(N-甲基氨基甲基丙烯酸酯)、聚(N-乙基氨基甲基丙烯酸酯)、聚(N，N-二甲基氨基甲基丙烯酸酯)、聚(N，N-二乙基氨基甲基丙烯酸酯)、聚乙烯亚胺)、季胺聚合物(诸如聚(氯化N，N，N-三甲基氨基丙烯酸酯)、聚(氯化甲基丙烯酰胺基丙基三甲基铵))、蛋白多糖(诸如硫酸软骨素-A(4-硫酸盐)、硫酸软骨素-C(6-硫酸盐)和硫酸软骨素-B)、多肽(诸如聚丝氨酸、聚苏氨酸、聚谷氨酰胺)、天然或合成多糖(诸如壳聚糖、羟乙基纤维素)和脂类； R21、R22和R23各自独立地为共价键、-O-、-S-、-NRb-、取代或未取代的直链或支链C1-50亚烷基或者取代或未取代的直链或支链C1-50杂亚烷基； Rb是氢、取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C3-7环烷基-C0-6烷基或者取代或未取代的芳基-C0-6烷基；且 选择R21、R22和R23从而使得X的主链长度保持为约200个原子或200个原子以下。
在式I的混合物的某些实施方式中，R22是-(CH2)v-、-(CH2)u-C(O)-(CH2)v-、-(CH2)u-C(O)-O-(CH2)v-、-(CH2)u-C(S)-NRb-(CH2)v-、-(CH2)u-C(O)-NRb-(CH2)v-、-(CH2)u-NRb-(CH2)v-、-(CH2)u-O-(CH2)v-、-(CH2)u-S(O)0-2-(CH2)v-、-(CH2)u-S(O)0-2-NRb-(CH2)v-或-(CH2)u-P(O)(ORb)-O-(CH2)v-，其中u和v各自独立地为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20。
在式I的化合物的其它实施方式中，R22是-(CH2)v-、-(CH2)u-C(O)-(CH2)v-、-(CH2)u-C(O)-O-(CH2)v-、-(CH2)u-C(O)-NRb-(CH2)v-或-(CH2)u-NRb-(CH2)v。在其它实施方式中，R22是-(CH2)u-C(O)-NRb-(CH2)v-。
在式I的化合物的某些实施方式中，R21和R23各自独立地为-(CH2)s-、-(CH2)r-C(O)-(CH2)s-、-(CH2)r-C(O)-O-(CH2)v-、-(CH2)r-C(S)-NRb-(CH2)s-、-(CH2)r-C(O)-NRb-(CH2)s-、-(CH2)r-NRb-(CH2)s-、-(CH2)r-O-(CH2)s-、-(CH2)r-S(O)0-2-(CH2)s-、-(CH2)r-S(O)0-2-NRb-(CH2)s-或-(CH2)r-P(O)(ORb)-O-(CH2)s-，其中r、s和v各自独立地为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20。
在其它实施方式中，R21和R23各自独立地为-(CH2)s-、-(CH2)r-C(O)-(CH2)s-、-(CH2)r-C(O)-O-(CH2)s-、-(CH2)r-C(O)-NRb-(CH2)s-或-(CH2)r-NRb-(CH2)s和-(CH2)r-C(O)-NRb-(CH2)s-。
在其它实施方式中，R21和R23各自独立地具有结构
其中p是1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、32、43、44或45；w、r和s各自独立地为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20；且Rb在每次出现时独立地为氢、取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C3-7环烷基-C0-6烷基或者取代或未取代的芳基-C0-6烷基。
在式I的化合物的某些实施方式中，X具有结构
其中H1和H1’在每次出现时独立地为N、O、S或CH2；r和s各自独立地为1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20；t和t’各自独立地为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、32、43、44、45、46、47、48、49或50；且Rb是氢、取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C3-7环烷基-C0-6烷基或者取代或未取代的芳基-C0-6烷基。
在式I的化合物的某些实施方式中，X具有结构
其中H1和H1’在每次出现时独立地为N、O、S或CH2；r和s各自独立地为1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20；t和t’各自独立地为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、32、43、44、45、46、47、48、49或50；且Rb在每次出现时独立地为氢、取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C3-7环烷基-C0-6烷基或者取代或未取代的芳基-C0-6烷基。
在式I的化合物的某些实施方式中，X具有结构
其中H1和H1’在每次出现时独立地为N、O、S或CH2；r和s各自独立地为1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20；t和t’各自独立地为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、32、43、44、45、46、47、48、49或50；且Rb在每次出现时独立地为氢、取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C3-7环烷基-C0-6烷基或者取代或未取代的芳基-C0-6烷基。
在式I的化合物的某些实施方式中，X具有结构
其中H1和H1’在每次出现时独立地为N、O、S或CH2；r和s各自独立地为1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20；t和t’各自独立地为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、32、43、44、45、46、47、48、49或50；且Rb在每次出现时独立地为氢、取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C3-7环烷基-C0-6烷基或者取代或未取代的芳基-C0-6烷基。
在式I的化合物的某些实施方式中，X具有结构
其中H1和H1’在每次出现时独立地为N、O、S或CH2；r和s各自独立地为1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20；t和t’各自独立地为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、32、43、44、45、46、47、48、49或50；且Rb在每次出现时独立地为氢、取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C3-7环烷基-C0-6烷基或者取代或未取代的芳基-C0-6烷基。
在式I的化合物的某些实施方式中，X具有结构
其中H1和H1’在每次出现时独立地为N、O、S或CH2；r和s各自独立地为1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20；t和t’各自独立地为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、32、43、44、45、46、47、48、49或50；且Rb是氢、取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C3-7环烷基-C0-6烷基或者取代或未取代的芳基-C0-6烷基。
在式I的化合物的某些实施方式中，X具有结构
其中H1和H1’在每次出现时独立地为N、O、S或CH2；r和s各自独立地为1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20；t和t’各自独立地为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、32、43、44、45、46、47、48、49或50；且Rb是氢、取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C3-7环烷基-C0-6烷基或者取代或未取代的芳基-C0-6烷基。
在式I的化合物的某些实施方式中，X具有结构
其中v和w各自独立地为1、2、3、4或5且Rb是氢、取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C3-7环烷基-C0-6烷基或者取代或未取代的芳基-C0-6烷基。在这些实施方式中的某些之中，v是1、2或3，w是1、2或3，且Rb是氢。
在式I的某些实施方式中，L是具有式X-Y-Z的接头部分，其中 X与构成GA靶向剂的残基之一相连，且任选地由-R22-[CH2-CH2-O]t-R23-、-R22-环烷基-R23-、-R22-芳基-R23-或-R22-杂环基-R23-取代，其中 R22和R23各自独立地为共价键、-O-、-S-、-NRb-、取代或未取代的直链或支链C1-50亚烷基、取代或未取代的直链或支链C1-50杂亚烷基、取代或未取代的直链或支链C2-50亚烯基或者取代或未取代的C2-50杂亚烯基； Rb是氢、取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C3-7环烷基-C0-6烷基或者取代或未取代的芳基-C0-6烷基； t是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、32、43、44、45、46、47、48、49或50； 且R22和R23的尺寸使得X的主链长度保持在约200个原子或约200个原子以下； Y是任选地存在的包含至少一个环结构的识别基团；且 Z是能够与抗体结合位点的侧链共价相连的反应性基团。
在式I的化合物的某些实施方式中，如果t＞1或如果-X是-R22-环烷基-R23-、-R22-芳基-R23-或-R22-杂环基-R23-，则Y存在。
在式I的化合物的某些实施方式中，X是 -R22-[CH2-CH2-O]t-R23-， 其中 R22是-(CH2)v-、-(CH2)u-C(O)-(CH2)v-、-(CH2)u-C(O)-O-(CH2)v-、-(CH2)u-C(O)-NRb-(CH2)v-、-(CH2)u-C(S)-NRb-(CH2)v-、-(CH2)u-NRb-(CH2)v-、-(CH2)u-O-(CH2)v-、-(CH2)u-S(O)0-2-(CH2)v-、-(CH2)u-S(O)0-2-NRb-(CH2)v-或-(CH2)u-P(O)(ORb)-O-(CH2)v-； u和v各自独立地为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20且t是0～50。
R23具有结构
其中 p是1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、32、43、44或45； w和r各自独立地为1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20； s是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20；且 Rb在每次出现时独立地为氢、取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C3-7环烷基-C0-6烷基或者取代或未取代的芳基-C0-6烷基； 且选择t、u、w、p、v、r和s的值从而使得X主链长度保持在约200个原子或200个原子以下。
在式I的化合物的一个实施方式中，X具有式
其中选择v、t、w和p的值从而使得X主链长度小于200个原子，替代性的是小于100个原子，替代性的是小于75个原子，或替代性的是小于50个原子。
在式I的化合物的另一个实施方式中，X具有式
其中选择v、t、r和s的值从而使得X主链长度小于200个原子，替代性的是小于100个原子，替代性的是小于75个原子，或替代性的是小于50个原子。
在式I的化合物的另一个实施方式中，X具有式
其中选择u、v、t、w和p的值从而使得X主链长度小于200个原子，替代性的是小于100个原子，替代性的是小于75个原子，或替代性的是小于50个原子。
在式I的化合物的另一个实施方式中，X具有式
其中选择u、v、t、r和s的值从而使得X主链长度小于200个原子，替代性的是小于100个原子，替代性的是小于75个原子，或替代性的是小于50个原子。
在式I的化合物的另一个实施方式中，X具有式
其中选择u、v、t、w和p的值从而使得X主链长度小于200个原子，替代性的是小于100个原子，替代性的是小于75个原子，或替代性的是小于50个原子。
在式I的化合物的另一个实施方式中，X具有式
其中选择u、v、t、r和s的值从而使得X主链长度小于200个原子，替代性的是小于100个原子，替代性的是小于75个原子，或替代性的是小于50个原子。
在式I的化合物的某些实施方式中，X具有结构
其中选择u、v、t、w和p的值从而使得X主链长度小于200个原子，替代性的是小于100个原子，替代性的是小于75个原子，替代性的是小于50个原子，替代性的是小于25个原子，或替代性的是小于15个原子。
在式I的化合物的某些实施方式中，X具有结构
其中选择u、v、t、r和s的值从而使得X主链长度小于200个原子，替代性的是小于100个原子，替代性的是小于75个原子，替代性的是小于50个原子，替代性的是小于25个原子，或替代性的是小于15个原子。
在式I的化合物的某些实施方式中，X具有结构
其中选择u、v、t、w和p的值从而使得X主链长度小于200个原子，替代性的是小于100个原子，替代性的是小于75个原子，替代性的是小于50个原子，替代性的是小于25个原子，或替代性的是小于15个原子。
在式I的化合物的某些实施方式中，X具有结构
其中选择u、v、t、r和s的值从而使得X主链长度小于200个原子，替代性的是小于100个原子，替代性的是小于75个原子，替代性的是小于50个原子，替代性的是小于25个原子，或替代性的是小于15个原子。
在式I的化合物的另一个实施方式中，X具有式
其中选择u、v、t、w和p的值从而使得X主链长度小于200个原子，替代性的是小于100个原子，替代性的是小于75个原子，或替代性的是小于50个原子。
在式I的化合物的另一个实施方式中，X具有式
其中选择u、v、t、r和s的值从而使得X主链长度小于200个原子，替代性的是小于100个原子，替代性的是小于75个原子，或替代性的是小于50个原子。
在其中L具有式-X-Y-Z的具有式I的化合物中，Y的环结构包括饱和碳环、不饱和碳环和芳香碳环以及饱和杂环、不饱和杂环和芳香杂环。环结构可以是单环、双环或多环，并且包括稠环和非稠环。此外，环结构任选地被本领域公知的官能团取代，所述官能团包括但不限于氢、氧代、-OH、-CHO、-COOH、-NO2、-CN、-NH2、脒基、胍基、羟氨基、-C(O)NH2、仲酰胺基和叔酰胺基、磺酰胺基、取代或未取代烷基、取代或未取代烯基、取代或未取代炔基、氧代烷基、氧代烯基、氧代炔基、氨基烷基、氨基烯基、氨基炔基、硫代烷基、硫代烯基、硫代炔基、磷酸烷基、磷酸烯基和磷酸炔基。
在具有式I的化合物的某些实施方式中，Y的环结构具有任选取代的下式
其中 a、b、c、d和e独立地为碳或氮；且 f是碳、氮氧或硫； Y独立地与X和Z在足够价态的任何两个环位置处相连；且 a、b、c、d、e或f中不超过四个同时为氮。
构成环结构的原子上剩余的任何开放价态可以由氢或其它取代基或者与X和Z的连接来填充。例如，如果b是碳，则其价态可以由氢、诸如氢等取代基、与X的共价键或与Z的共价键来填充。在某些实施方式中，a、b、c、d和e各自为碳，而在其它实施方式中，a、c、d和f各自为碳。在其它实施方式中，至少a、b、c、d或e之一为氮，而在还有其它实施方式中，f是氧或硫。在另一个实施方式中，Y的环结构未被取代。在一个实施方式中，Y是苯基。
在式I的化合物的某些实施方式中，X-Y具有结构
在这些实施方式中的某些之中，v是1、2、3、4或5；w是1、2、3、4或5；且Rb是氢、取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C3-7环烷基-C0-6烷基或者取代或未取代的芳基-C0-6烷基。在某些其它实施方式中，v是1、2或3且w是1、2或3。在其它实施方式中，v是1或2且w是1或2。
在式I的化合物的某些实施方式中，X-Y具有结构
其中H1和H1’各自独立地为N、O、S或CH2；r和s各自独立地为1、2、3、4或5；且t和t’各自独立地为0、1、2、3、4或5。在这些实施方式中的某些之中，H1和H1’各自独立地为O或CH2；r和s各自独立地为1或2；且t和t’各自独立地为0或1。
在式I的化合物的某些实施方式中，X-Y具有结构
其中H1和H1’各自独立地为N、O、S或CH2；r和s各自独立地为1、2、3、4或5；t和t’各自独立地为0、1、2、3、4或5，且Rb在每次出现时独立地为氢、取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C3-7环烷基-C0-6烷基或者取代或未取代的芳基-C0-6烷基。在这些实施方式中的某些之中，H1和H1’各自独立地为O或CH2；r和s各自独立地为1或2；且t和t’各自独立地为0或1。
在式I的化合物的某些实施方式中，X-Y具有结构
其中H1和H1’各自独立地为N、O、S或CH2；r和s各自独立地为1、2、3、4或5；t和t’各自独立地为0、1、2、3、4或5，且Rb在每次出现时独立地为氢、取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C3-7环烷基-C0-6烷基或者取代或未取代的芳基-C0-6烷基。在这些实施方式中的某些之中，H1和H1’各自独立地为O或CH2；r和s各自独立地为1或2；且t和t’各自独立地为0或1。
在式I的化合物的某些实施方式中，X-Y具有结构
其中H1和H1’各自独立地为N、O、S或CH2；r和s各自独立地为1、2、3、4或5；t和t’各自独立地为0、1、2、3、4或5，且Rb在每次出现时独立地为氢、取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C3-7环烷基-C0-6烷基或者取代或未取代的芳基-C0-6烷基。在这些实施方式中的某些之中，H1和H1’各自独立地为O或CH2；r和s各自独立地为1或2；且t和t’各自独立地为0或1。
在式I的化合物的某些实施方式中，X-Y具有结构
其中H1和H1’各自独立地为N、O、S或CH2；r和s各自独立地为1、2、3、4或5；t和t’各自独立地为0、1、2、3、4或5，且Rb在每次出现时独立地为氢、取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C3-7环烷基-C0-6烷基或者取代或未取代的芳基-C0-6烷基。在这些实施方式中的某些之中，H1和H1’各自独立地为O或CH2；r和s各自独立地为1或2；且t和t’各自独立地为0或1。
在式I的化合物的某些实施方式中，X-Y具有结构
其中H1和H1’各自独立地为N、O、S或CH2；r和s各自独立地为1、2、3、4或5；t和t’各自独立地为0、1、2、3、4或5，且Rb是氢、取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C3-7环烷基-C0-6烷基或者取代或未取代的芳基-C0-6烷基。在这些实施方式中的某些之中，H1和H1’各自独立地为O或CH2；r和s各自独立地为1或2；且t和t’各自独立地为0或1。
在式I的化合物的某些实施方式中，X-Y具有结构
其中H1和H1’各自独立地为N、O、S或CH2；r和s各自独立地为1、2、3、4或5；且t和t’各自独立地为0、1、2、3、4或5。在这些实施方式中的某些之中，H1和H1’各自独立地为O或CH2；r和s各自独立地为1或2；且t和t’各自独立地为0或1。
在某些式I的化合物的这些实施方式中，X-Y具有结构
在这些实施方式中的某些之中，v是0、1、2、3、4或5；t是1、2、3、4、5或6；w是1、2、3、4或5；p是1、2、3、4或5，且Rb在每次出现时独立地为氢、取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C3-7环烷基-C0-6烷基或者取代或未取代的芳基-C0-6烷基。在某些实施方式中，v是0；t是1、2、3、4、5或6；w是1；且p是3。在某些实施方式中，v是0；t是1、2或3、w是1；且p是1或2。
在式I的化合物的某些实施方式中，X-Y具有结构
在这些实施方式中的某些之中，v是0、1、2、3、4或5；t是1、2、3、4、5或6；r是1、2、3、4或5；s是0、1、2、3、4或5；且Rb是氢、取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C3-7环烷基-C0-6烷基或者取代或未取代的芳基-C0-6烷基。在某些实施方式中，v是0；t是1、2、3、4、5或6；r是1或2；且s是3。在某些实施方式中，v是0；t是1、2或3、r是1；且s是1或2。
在式I的化合物的某些实施方式中，X-Y具有结构
在这些实施方式中的某些之中，u是0、1、2、3、4或5；v是0、1、2、3、4或5；t是1、2、3、4、5或6；w是1、2、3、4或5；p是1、2、3、4或5；且Rb在每次出现时独立地为氢、取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C3-7环烷基-C0-6烷基或者取代或未取代的芳基-C0-6烷基。在某些实施方式中，u是0；v是0；t是1、2、3、4、5或6；w是1；且p是3。在某些实施方式中，u是0或1；v是0；t是1或2；w是1；且p是1或2。
在式I的化合物的某些实施方式中，X-Y具有结构
在这些实施方式中的某些之中，u是0、1、2、3、4或5；v是0、1、2、3、4或5；t是1、2、3、4、5或6；r是1、2、3、4或5；s是0、1、2、3、4或5；且Rb是氢、取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C3-7环烷基-C0-6烷基或者取代或未取代的芳基-C0-6烷基。在某些实施方式中，u是0；v是0；t是1、2、3、4、5或6；r是1或2；且s是3。在某些实施方式中，u是0或1；v是0；t是1、2或3；r是1；且s是1或2。
在式I的化合物的某些实施方式中，X-Y具有结构
在这些实施方式中的某些之中，u是0、1、2、3、4或5；v是0、1、2、3、4或5；t是1、2、3、4、5或6；w是1、2、3、4或5；p是1、2、3、4或5；且Rb在每次出现时独立地为氢、取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C3-7环烷基-C0-6烷基或者取代或未取代的芳基-C0-6烷基。在某些实施方式中，u是0；v是0；t是1、2、3、4、5或6；w是1；且p是3。在某些实施方式中，u是0或1；v是0；t是1或2；w是1；且p是1或2。
在式I的化合物的某些实施方式中，X-Y具有结构
在这些实施方式中的某些之中，u是0、1、2、3、4或5；v是0、1、2、3、4或5；t是1、2、3、4、5或6；r是1、2、3、4或5；s是0、1、2、3、4或5；且Rb是氢、取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C3-7环烷基-C0-6烷基或者取代或未取代的芳基-C0-6烷基。在某些实施方式中，u是0；v是0；t是1、2、3、4、5或6；r是1或2；且s是3。在某些实施方式中，u是0或1；v是0；t是1、2或3、r是1；且s是1或2。
在式I的化合物的某些实施方式中，X-Y具有结构
在这些实施方式中的某些之中，u是0、1、2、3、4或5；v是0、1、2、3、4或5；t是1、2、3、4、5或6；w是1、2、3、4或5；p是1、2、3、4或5；且Rb在每次出现时独立地为氢、取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C3-7环烷基-C0-6烷基或者取代或未取代的芳基-C0-6烷基。在某些实施方式中，u是0；v是0；t是1、2、3、4、5或6；w是1；且p是3。在某些实施方式中，u是0或1；v是0；t是1或2；w是1；且p是1或2。
在式I的化合物的某些实施方式中，X-Y具有结构
在这些实施方式中的某些之中，u是0、1、2、3、4或5；v是0、1、2、3、4或5；t是1、2、3、4、5或6；r是1、2、3、4或5；s是0、1、2、3、4或5；且Rb在每次出现时独立地为氢、取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C3-7环烷基-C0-6烷基或者取代或未取代的芳基-C0-6烷基。在某些实施方式中，u是0；v是0；t是1、2、3、4、5或6；r是1或2；且s是3。在某些实施方式中，u是0或1；v是0；t是1、2或3、r是1；且s是1或2。
在式I的化合物的某些实施方式中，X-Y具有结构
在这些实施方式中的某些之中，u是0、1、2、3、4或5；v是0、1、2、3、4或5；t是1、2、3、4、5或6；w是1、2、3、4或5；p是1、2、3、4或5；且Rb在每次出现时独立地为氢、取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C3-7环烷基-C0-6烷基或者取代或未取代的芳基-C0-6烷基。在某些实施方式中，u是0；v是0；t是1、2、3、4、5或6；w是1；且p是3。在某些实施方式中，u是0或1；v是0；t是1或2；w是1；且p是1或2。
在式I的化合物的某些实施方式中，X-Y具有结构
在这些实施方式中的某些之中，u是0、1、2、3、4或5；v是0、1、2、3、4或5；t是1、2、3、4、5或6；r是1、2、3、4或5；s是0、1、2、3、4或5；且Rb在每次出现时独立地为氢、取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C3-7环烷基-C0-6烷基或者取代或未取代的芳基-C0-6烷基。在某些实施方式中，u是0；v是0；t是1、2、3、4、5或6；r是1或2；且s是3。在某些实施方式中，u是0或1；v是0；t是1、2或3、r是1；且s是1或2。
在式I的化合物的某些实施方式中，X-Y具有结构
在这些实施方式中的某些之中，u是0、1、2、3、4或5；v是0、1、2、3、4或5；t是1、2、3、4、5或6；w是1、2、3、4或5；p是1、2、3、4或5；且Rb在每次出现时独立地为氢、取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C3-7环烷基-C0-6烷基或者取代或未取代的芳基-C0-6烷基。在某些实施方式中，u是0；v是0；t是1、2、3、4、5或6；w是1；且p是3。在某些实施方式中，u是0或1；v是0；t是1或2；w是1；且p是1或2。
在式I的化合物的某些实施方式中，X-Y具有结构
在这些实施方式中的某些之中，u是0、1、2、3、4或5；v是0、1、2、3、4或5；t是1、2、3、4、5或6；r是1、2、3、4或5；s是0、1、2、3、4或5；且Rb是氢、取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C3-7环烷基-C0-6烷基或者取代或未取代的芳基-C0-6烷基。在某些实施方式中，u是0；v是0；t是1、2、3、4、5或6；r是1或2；且s是3。在某些实施方式中，u是0或1；v是0；t是1、2或3、r是1；且s是1或2。
在一个实施方式中，X-Y具有式
在这些实施方式中的某些之中，v是0、1、2、3、4或5；t是1、2、3、4、5或6；r是1、2、3、4或5；s是0、1、2、3、4或5；且Rb是氢、取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C3-7环烷基-C0-6烷基或者取代或未取代的芳基-C0-6烷基。在某些实施方式中，v是0；t是1、2、3、4、5或6；r是1或2；s是0或1。
在其中L具有式-X-Y-Z的具有式I的化合物中，反应性基团Z含有能够与抗体结合位点的氨基酸形成共价键的部分。例如，Z可以是取代烷基、取代环烷基、取代芳基、取代芳烷基、取代杂环基或取代杂环基烷基，其中至少一个取代基是1，3-二酮部分、酰基-β-内酰胺、活性酯、α-卤代酮、醛、马来酰亚胺、内酯、酸酐、α-卤代乙酰胺、胺、酰肼或环氧化物。在某些这类实施方式中，Z是取代烷基。
Z可以是形成可逆或不可逆共价键的基团。在某些实施方式中，可以使用诸如图7所示的那些二酮Z基来形成可逆共价键。因此，结构A～C可以与抗体结合位点中的反应性亲核基团(例如，赖氨酸或半胱氨酸侧链)形成可逆共价键。图7的结构A～C中R′1、R′2、R3和R4的表示可以为C、H、N、O、P、S、卤素(F、Cl、Br、I)或其盐的取代基。这些取代基也可以包含诸如烷基、烯基、炔基、氧代烷基、氧代烯基、氧代炔基、氨基烷基、氨基烯基、氨基炔基、硫代烷基、硫代烯基或硫代炔基、磷酸烷基、磷酸烯基或磷酸炔基等基团。R′2和R3也可以形成如结构B和C中举例说明的环结构。图7中的X可以是杂原子。能形成可逆共价键的其它Z基包括脒、亚胺和由图7的结构式G所涵盖的其它反应性基团。图8包括了形成可逆共价键的其它接头反应性基团的结构，例如，结构B、G、H以及其中X不是离去基团的E和F。
能与抗体结合位点形成不可逆共价键的Z反应性基团包括图7中的结构D～G(例如，当G是亚胺酯(imidate)时)和图8的结构A、C和D。当X是离去基团时，图8的结构E和F也可以形成不可逆共价键。这些结构可用于将靶向剂-接头与抗体结合位点中的反应性亲核基团不可逆地相连。
在其它这类实施方式中，Z是1，3-二酮部分。在再其它这些实施方式中，Z是由1，3-二酮部分所取代的烷基。在一个实施方式中，Z具有结构
其中q＝0～5。在另一个实施方式中，Z具有结构
用于GA靶向化合物中且用于制备GA靶向剂-接头化合物的一种接头包括1，3-二酮反应性基团作为Z。在式I的一个实施方式中，L具有结构
在这些实施方式中的某些之中，v是0、1、2、3、4或5；t是1、2、3、4、5或6；w是1、2、3、4或5；p是1、2、3、4或5；q是0、1、2、3、4或5；且Rb在每次出现时独立地为氢、取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C3-7环烷基-C0-6烷基或者取代或未取代的芳基-C0-6烷基。在某些实施方式中，v是0；t是1、2、3、4、5或6；w是1；p是3；且q是0、1、2或3。在某些实施方式中，v是0；t是1或2；w是1；p是1或2；且q是1或2。
在式I的某些实施方式中，L具有结构
在这些实施方式中的某些之中，v是0、1、2、3、4或5；t是1、2、3、4、5或6；w是1、2、3、4或5；p是1、2、3、4或5；q是0、1、2或3；且Rb在每次出现时独立地为氢、取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C3-7环烷基-C0-6烷基或者取代或未取代的芳基-C0-6烷基。在某些实施方式中，v是0；t是1、2、3、4、5或6；w是1；p是3；且q是0、1、2或3。在某些实施方式中，v是0；t是1或2；w是1；p是1或2；且q是2或3。
在式I的某些实施方式中，L具有结构
在这些实施方式中的某些之中，v是0、1、2、3、4或5；t是1、2、3、4、5或6；w是1、2、3、4或5；p是1、2、3、4或5；q是0、1、2、3、4或5；且Rb在每次出现时独立地为氢、取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C3-7环烷基-C0-6烷基或者取代或未取代的芳基-C0-6烷基。在某些实施方式中，v是0；t是1、2、3、4、5或6；w是1；p是3；且q是0、1、2或3。在某些实施方式中，v是0；t是1或2；w是1；p是1或2；且q是1或2。
在式I的某些实施方式中，L具有结构
在这些实施方式中的某些之中，v是0、1、2、3、4或5；t是1、2、3、4、5或6；r是1、2、3、4或5；s是0、1、2、3、4或5；q是0、1、2、3、4或5；且Rb是氢、取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C3-7环烷基-C0-6烷基或者取代或未取代的芳基-C0-6烷基。在某些实施方式中，v是0；t是1、2、3、4、5或6；r是1或2；s是3；且q是0、1、2或3。在某些实施方式中，v是0；t是1、2或3、r是1；s是1或2；且q是1或2。
在式I的某些实施方式中，L具有结构
在这些实施方式中的某些之中，v是0、1、2、3、4或5；t是1、2、3、4、5或6；r是1、2、3、4或5；s是0、1、2、3、4或5；q是0、1、2、3、4或5；且Rb是氢、取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C3-7环烷基-C0-6烷基或者取代或未取代的芳基-C0-6烷基。在某些实施方式中，v是0；t是1、2、3、4、5或6；r是1或2；s是3；且q是0、1、2或3。在某些实施方式中，v是0；t是1、2或3、r是1；s是1或2；且q是1或2。
在式I的某些实施方式中，L具有结构
在这些实施方式中的某些之中，v是0、1、2、3、4或5；t是1、2、3、4、5或6；r是1、2、3、4或5；s是0、1、2、3、4或5；q是0、1、2或3；且Rb是氢、取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C3-7环烷基-C0-6烷基或取代或未取代的芳基-C0-6烷基。在某些实施方式中，v是0；t是1、2、3、4、5或6；r是1或2；s是3；且q是0、1、2或3。在某些实施方式中，v是0；t是1、2或3、r是1；s是1或2；且q是2或3。
在式I的某些实施方式中，L具有结构
在这些实施方式中的某些之中，u是0、1、2、3、4或5；v是0、1、2、3、4或5；t是1、2、3、4、5或6；w是1、2、3、4或5；p是1、2、3、4或5；q是0、1、2、3、4或5；且Rb在每次出现时独立地为氢、取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C3-7环烷基-C0-6烷基或取代或未取代的芳基-C0-6烷基。在某些实施方式中，u是0；v是0；t是1、2、3、4、5或6；w是1；p是3；且q是0、1、2或3。在某些实施方式中，u是0或1；v是0；t是1或2；w是1；p是1或2；且q是1或2。
在式I的某些实施方式中，L具有结构
在这些实施方式中的某些之中，u是0、1、2、3、4或5；v是0、1、2、3、4或5；t是1、2、3、4、5或6；w是1、2、3、4或5；p是1、2、3、4或5；q是0、1、2、3、4或5；且Rb在每次出现时独立地为氢、取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C3-7环烷基-C0-6烷基或者取代或未取代的芳基-C0-6烷基。在某些实施方式中，u是0；v是0；t是1、2、3、4、5或6；w是1；p是3；且q是0、1、2或3。在某些实施方式中，v是0；t是1或2；w是1；p是1或2；且q是1或2。
在式I的某些实施方式中，L具有结构
在这些实施方式中的某些之中，u是0、1、2、3、4或5；v是0、1、2、3、4或5；t是1、2、3、4、5或6；w是1、2、3、4或5；p是1、2、3、4或5；q是0、1、2或3；且Rb在每次出现时独立地为氢、取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C3-7环烷基-C0-6烷基或者取代或未取代的芳基-C0-6烷基。在某些实施方式中，u是0；v是0；t是1、2、3、4、5或6；w是1；p是3；且q是0、1、2或3。在某些实施方式中，v是0；t是1或2；w是1；p是1或2；且q是2或3。
在式I的某些实施方式中，L具有结构
在这些实施方式中的某些之中，u是0、1、2、3、5或5；v是0、1、2、3、4或5；t是1、2、3、4、5或6；r是1、2、3、4或5；s是0、1、2、3、4或5；q是0、1、2、3、4或5；且Rb是氢、取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C3-7环烷基-C0-6烷基或取代或未取代的芳基-C0-6烷基。在某些实施方式中，u是0；v是0；t是1、2、3、4、5或6；r是1或2；s是3；且q是0、1、2或3。在某些实施方式中，u是0或1；v是0；t是1或2；w是1；p是1或2；且q是1或2。
在式I的某些实施方式中，L具有结构
在这些实施方式中的某些之中，u是0、1、2、3、5或5；v是0、1、2、3、4或5；t是1、2、3、4、5或6；r是1、2、3、4或5；s是0、1、2、3、4或5；q是0、1、2、3、4或5；且Rb是氢、取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C3-7环烷基-C0-6烷基或者取代或未取代的芳基-C0-6烷基。在某些实施方式中，u是0；v是0；t是1、2、3、4、5或6；r是1或2；s是3；且q是0、1、2或3。在某些实施方式中，u是0或1；v是0；t是1、2或3、r是1；s是1或2；且q是1或2。
在式I的某些实施方式中，L具有结构
在这些实施方式中的某些之中，u是0、1、2、3、5或5；v是0、1、2、3、4或5；t是1、2、3、4、5或6；r是1、2、3、4或5；s是0、1、2、3、4或5；q是0、1、2或3；且Rb是氢、取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C3-7环烷基-C0-6烷基或者取代或未取代的芳基-C0-6烷基。在某些实施方式中，u是0；v是0；t是1、2、3、4、5或6；r是1或2；s是3；且q是0、1、2或3。在某些实施方式中，u是0或1；v是0；t是1、2或3、r是1；s是1或2；且q是2或3。
在式I的某些实施方式中，L具有结构
在这些实施方式中的某些之中，u是0、1、2、3、4或5；v是0、1、2、3、4或5；t是1、2、3、4、5或6；w是1、2、3、4或5；p是1、2、3、4或5；q是0、1、2、3、4或5；且Rb在每次出现时独立地为氢、取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C3-7环烷基-C0-6烷基或者取代或未取代的芳基-C0-6烷基。在某些实施方式中，u是0；v是0；t是1、2、3、4、5或6；w是1；p是3；且q是0、1、2或3。在某些实施方式中，u是0或1；v是0；t是1或2；w是1；p是1或2；且q是1或2。
在式I的某些实施方式中，L具有结构
在这些实施方式中的某些之中，u是0、1、2、3、4或5；v是0、1、2、3、4或5；t是1、2、3、4、5或6；w是1、2、3、4或5；p是1、2、3、4或5；q是0、1、2、3、4或5；且Rb在每次出现时独立地为氢、取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C3-7环烷基-C0-6烷基或者取代或未取代的芳基-C0-6烷基。在某些实施方式中，u是0；v是0；t是1、2、3、4、5或6；w是1；p是3；且q是0、1、2或3。在某些实施方式中，u是0或1；v是0；t是1或2；w是1；p是1或2；且q是1或2。
在式I的某些实施方式中，L具有结构
在这些实施方式中的某些之中，u是0、1、2、3、4或5；v是0、1、2、3、4或5；t是1、2、3、4、5或6；w是1、2、3、4或5；p是1、2、3、4或5；q是0、1、2或3；且Rb在每次出现时独立地为氢、取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C3-7环烷基-C0-6烷基或者取代或未取代的芳基-C0-6烷基。在某些实施方式中，u是0；v是0；t是1、2、3、4、5或6；w是1；p是3；且q是0、1、2或3。在某些实施方式中，u是0或1；v是0；t是1或2；w是1；p是1或2；且q是2或3。
在式I的某些实施方式中，L具有结构
在这些实施方式中的某些之中，u是0、1、2、3、5或5；v是0、1、2、3、4或5；t是1、2、3、4、5或6；r是1、2、3、4或5；s是0、1、2、3、4或5；q是0、1、2、3、4或5；且Rb是氢、取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C3-7环烷基-C0-6烷基或者取代或未取代的芳基-C0-6烷基。在某些实施方式中，u是0；v是0；t是1、2、3、4、5或6；r是1或2；s是3；且q是0、1、2或3。在某些实施方式中，u是0或1；v是0；t是1、2或3、r是1；s是1或2；且q是1或2。
在式I的某些实施方式中，L具有结构
在这些实施方式中的某些之中，u是0、1、2、3、5或5；v是0、1、2、3、4或5；t是1、2、3、4、5或6；r是1、2、3、4或5；s是0、1、2、3、4或5；q是0、1、2、3、4或5；且Rb是氢、取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C3-7环烷基-C0-6烷基或者取代或未取代的芳基-C0-6烷基。在某些实施方式中，u是0；v是0；t是1、2、3、4、5或6；r是1或2；s是3；且q是0、1、2或3。在某些实施方式中，u是0或1；v是0；t是1、2或3、r是1；s是1或2；且q是1或2。
在式I的某些实施方式中，L具有结构
在这些实施方式中的某些之中，u是0、1、2、3、5或5；v是0、1、2、3、4或5；t是1、2、3、4、5或6；r是1、2、3、4或5；s是0、1、2、3、4或5；q是0、1、2或3；且Rb是氢、取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C3-7环烷基-C0-6烷基或取代或未取代的芳基-C0-6烷基。在某些实施方式中，u是0；v是0；t是1、2、3、4、5或6；r是1或2；s是3；且q是0、1、2或3。在某些实施方式中，u是0或1；v是0；t是1、2或3、r是1；s是1或2；且q是2或3。
在式I的某些实施方式中，L具有结构
在这些实施方式中的某些之中，u是0、1、2、3、4或5；v是0、1、2、3、4或5；t是1、2、3、4、5或6；w是1、2、3、4或5；p是1、2、3、4或5；q是0、1、2、3、4或5；且Rb在每次出现时独立地为氢、取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C3-7环烷基-C0-6烷基或者取代或未取代的芳基-C0-6烷基。在某些实施方式中，u是0；v是0；t是1、2、3、4、5或6；w是1；p是3；且q是0、1、2或3。在某些实施方式中，u是0或1；v是0；t是1或2；w是1；p是1或2；且q是1或2。
在式I的某些实施方式中，L具有结构
在这些实施方式中的某些之中，u是0、1、2、3、4或5；v是0、1、2、3、4或5；t是1、2、3、4、5或6；w是1、2、3、4或5；p是1、2、3、4或5；q是0、1、2、3、4或5；且Rb在每次出现时独立地为氢、取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C3-7环烷基-C0-6烷基或者取代或未取代的芳基-C0-6烷基。在某些实施方式中，u是0；v是0；t是1、2、3、4、5或6；w是1；p是3；且q是0、1、2或3。在某些实施方式中，u是0或1；v是0；t是1或2；w是1；p是1或2；且q是1或2。
在式I的某些实施方式中，L具有结构
在这些实施方式中的某些之中，u是0、1、2、3、4或5；v是0、1、2、3、4或5；t是1、2、3、4、5或6；w是1、2、3、4或5；p是1、2、3、4或5；q是0、1、2或3；且Rb在每次出现时独立地为氢、取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C3-7环烷基-C0-6烷基或者取代或未取代的芳基-C0-6烷基。在某些实施方式中，u是0；v是0；t是1、2、3、4、5或6；w是1；p是3；且q是0、1、2或3。在某些实施方式中，u是0或1；v是0；t是1或2；w是1；p是1或2；且q是2或3。
在式I的某些实施方式中，L具有结构
在这些实施方式中的某些之中，u是0、1、2、3、5或5；v是0、1、2、3、4或5；t是1、2、3、4、5或6；r是1、2、3、4或5；s是0、1、2、3、4或5；q是0、1、2、3、4或5；且Rb在每次出现时独立地为氢、取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C3-7环烷基-C0-6烷基或者取代或未取代的芳基-C0-6烷基。在某些实施方式中，u是0；v是0；t是1、2、3、4、5或6；r是1或2；s是3；且q是0、1、2或3。在某些实施方式中，u是0或1；v是0；t是1、2或3、r是1；s是1或2；且q是1或2。
在式I的某些实施方式中，L具有结构
在这些实施方式中的某些之中，u是0、1、2、3、5或5；v是0、1、2、3、4或5；t是1、2、3、4、5或6；r是1、2、3、4或5；s是0、1、2、3、4或5；q是0、1、2、3、4或5；且Rb在每次出现时独立地为氢、取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C3-7环烷基-C0-6烷基或者取代或未取代的芳基-C0-6烷基。在某些实施方式中，u是0；v是0；t是1、2、3、4、5或6；r是1或2；s是3；且q是0、1、2或3。在某些实施方式中，u是0或1；v是0；t是1、2或3、r是1；s是1或2；且q是1或2。
在式I的某些实施方式中，L具有结构
在这些实施方式中的某些之中，u是0、1、2、3、5或5；v是0、1、2、3、4或5；t是1、2、3、4、5或6；r是1、2、3、4或5；s是0、1、2、3、4或5；q是0、1、2或3；且Rb在每次出现时独立地为氢、取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C3-7环烷基-C0-6烷基或者取代或未取代的芳基-C0-6烷基。在某些实施方式中，u是0；v是0；t是1、2、3、4、5或6；r是1或2；s是3；且q是0、1、2或3。在某些实施方式中，u是0或1；v是0；t是1、2或3、r是1；s是1或2；且q是2或3。
在式I的某些实施方式中，L具有结构
在这些实施方式中的某些之中，u是0、1、2、3、4或5；v是0、1、2、3、4或5；t是1、2、3、4、5或6；w是1、2、3、4或5；p是1、2、3、4或5；q是0、1、2、3、4或5；且Rb在每次出现时独立地为氢、取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C3-7环烷基-C0-6烷基或者取代或未取代的芳基-C0-6烷基。在某些实施方式中，u是0；v是0；t是1、2、3、4、5或6；w是1；p是3；且q是0、1、2或3。在还有某些实施方式中，u是0或1；v是0；t是1或2；w是1；p是1或2；且q是1或2。
在式I的某些实施方式中，L具有结构
在这些实施方式中的某些之中，u是0、1、2、3、4或5；v是0、1、2、3、4或5；t是1、2、3、4、5或6；w是1、2、3、4或5；p是1、2、3、4或5；q是0、1、2、3、4或5；且Rb在每次出现时独立地为氢、取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C3-7环烷基-C0-6烷基或者取代或未取代的芳基-C0-6烷基。在某些实施方式中，u是0；v是0；t是1、2、3、4、5或6；w是1；p是3；且q是0、1、2或3。在某些实施方式中，u是0或1；v是0；t是1或2；w是1；p是1或2；且q是1或2。
在式I的某些实施方式中，L具有结构
在这些实施方式中的某些之中，u是0、1、2、3、4或5；v是0、1、2、3、4或5；t是1、2、3、4、5或6；w是1、2、3、4或5；p是1、2、3、4或5；q是0、1、2或3；且Rb在每次出现时独立地为氢、取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C3-7环烷基-C0-6烷基或者取代或未取代的芳基-C0-6烷基。在某些实施方式中，u是0；v是0；t是1、2、3、4、5或6；w是1；p是3；且q是0、1、2或3。在某些实施方式中，u是0或1；v是0；t是1或2；w是1；p是1或2；且q是2或3。
在式I的某些实施方式中，L具有结构
在这些实施方式中的某些之中，u是0、1、2、3、5或5；v是0、1、2、3、4或5；t是1、2、3、4、5或6；r是1、2、3、4或5；s是0、1、2、3、4或5；q是0、1、2、3、4或5；且Rb在每次出现时独立地为氢、取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C3-7环烷基-C0-6烷基或者取代或未取代的芳基-C0-6烷基。在某些实施方式中，u是0；v是0；t是1、2、3、4、5或6；r是1或2；s是3；且q是0、1、2或3。在某些实施方式中，u是0或1；v是0；t是1、2或3、r是1；s是1或2；且q是1或2。
在式I的某些实施方式中，L具有结构
在这些实施方式中的某些之中，u是0、1、2、3、5或5；v是0、1、2、3、4或5；t是1、2、3、4、5或6；r是1、2、3、4或5；s是0、1、2、3、4或5；q是0、1、2、3、4或5；且Rb在每次出现时独立地为氢、取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C3-7环烷基-C0-6烷基或者取代或未取代的芳基-C0-6烷基。在某些实施方式中，u是0；v是0；t是1、2、3、4、5或6；r是1或2；s是3；且q是0、1、2或3。在某些实施方式中，u是0或1；v是0；t是1、2或3、r是1；s是1或2；且q是1或2。
在式I的某些实施方式中，L具有结构
在这些实施方式中的某些之中，u是0、1、2、3、5或5；v是0、1、2、3、4或5；t是1、2、3、4、5或6；r是1、2、3、4或5；s是0、1、2、3、4或5；q是0、1、2或3；且Rb在每次出现时独立地为氢、取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C3-7环烷基-C0-6烷基或者取代或未取代的芳基-C0-6烷基。在某些实施方式中，u是0；v是0；t是1、2、3、4、5或6；r是1或2；s是3；且q是0、1、2或3。在某些实施方式中，u是0或1；v是0；t是1、2或3、r是1；s是1或2；且q是2或3。
在式I的某些实施方式中，L具有结构
在这些实施方式中的某些之中，u是0、1、2、3、4或5；v是0、1、2、3、4或5；t是1、2、3、4、5或6；w是1、2、3、4或5；p是1、2、3、4或5；q是0、1、2、3、4或5；且Rb在每次出现时独立地为氢、取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C3-7环烷基-C0-6烷基或者取代或未取代的芳基-C0-6烷基。在某些实施方式中，u是0；v是0；t是1、2、3、4、5或6；w是1；p是3；且q是0、1、2或3。在其它实施方式中，u是0或1；v是0；t是1或2；w是1；p是1或2；且q是1或2。
在式I的某些实施方式中，L具有结构
在这些实施方式中的某些之中，u是0、1、2、3、4或5；v是0、1、2、3、4或5；t是1、2、3、4、5或6；w是1、2、3、4或5；p是1、2、3、4或5；q是0、1、2、3、4或5；且Rb在每次出现时独立地为氢、取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C3-7环烷基-C0-6烷基或者取代或未取代的芳基-C0-6烷基。在某些实施方式中，u是0；v是0；t是1、2、3、4、5或6；w是1；p是3；且q是0、1、2或3。在某些实施方式中，u是0或1；v是0；t是1或2；w是1；p是1或2；且q是1或2。
在式I的某些实施方式中，L具有结构
在这些实施方式中的某些之中，u是0、1、2、3、4或5；v是0、1、2、3、4或5；t是1、2、3、4、5或6；w是1、2、3、4或5；p是1、2、3、4或5；q是0、1、2或3；且Rb在每次出现时独立地为氢、取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C3-7环烷基-C0-6烷基或者取代或未取代的芳基-C0-6烷基。在某些实施方式中，u是0；v是0；t是1、2、3、4、5或6；w是1；p是3；且q是0、1、2或3。在某些实施方式中，u是0或1；v是0；t是1或2；w是1；p是1或2；且q是2或3。
在式I的某些实施方式中，L具有结构
在这些实施方式中的某些之中，u是0、1、2、3、5或5；v是0、1、2、3、4或5；t是1、2、3、4、5或6；r是1、2、3、4或5；s是0、1、2、3、4或5；q是0、1、2、3、4或5；且Rb是氢、取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C3-7环烷基-C0-6烷基或者取代或未取代的芳基-C0-6烷基。在某些实施方式中，u是0；v是0；t是1、2、3、4、5或6；r是1或2；s是3；且q是0、1、2或3。在某些实施方式中，u是0或1；v是0；t是1、2或3、r是1；s是1或2；且q是1或2。
在式I的某些实施方式中，L具有结构
在这些实施方式中的某些之中，u是0、1、2、3、5或5；v是0、1、2、3、4或5；t是1、2、3、4、5或6；r是1、2、3、4或5；s是0、1、2、3、4或5；q是0、1、2、3、4或5；且Rb是氢、取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C3-7环烷基-C0-6烷基或者取代或未取代的芳基-C0-6烷基。在某些实施方式中，u是0；v是0；t是1、2、3、4、5或6；r是1或2；s是3；且q是0、1、2或3。在某些实施方式中，u是0或1；v是0；t是1、2或3、r是1；s是1或2；且q是1或2。
在式I的某些实施方式中，L具有结构
在这些实施方式中的某些之中，u是0、1、2、3、5或5；v是0、1、2、3、4或5；t是1、2、3、4、5或6；r是1、2、3、4或5；s是0、1、2、3、4或5；q是0、1、2或3；且Rb是氢、取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C3-7环烷基-C0-6烷基或者取代或未取代的芳基-C0-6烷基。在某些实施方式中，u是0；v是0；t是1、2、3、4、5或6；r是1或2；s是3；且q是0、1、2或3。在某些实施方式中，u是0或1；v是0；t是1、2或3、r是1；s是1或2；且q是2或3。
在式I的某些实施方式中，L具有结构
在这些实施方式中的某些之中，v是0、1、2、3、4或5；t是1、2、3、4、5或6；r是1、2、3、4或5；s是0、1、2、3、4或5；q是0、1、2、3、4或5；且Rb是氢、取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C3-7环烷基-C0-6烷基或者取代或未取代的芳基-C0-6烷基。在某些实施方式中，v是0；t是1、2、3、4、5或6；r是1或2；s是0；且q是0、1、2或3。在某些实施方式中，v是0；t是1、2或3、r是1或2；s是0；且q是1或2。
在式I的某些实施方式中，L具有结构
在这些实施方式中的某些之中，v是0、1、2、3、4或5；t是1、2、3、4、5或6；r是1、2、3、4或5；s是0、1、2、3、4或5；q是0、1、2、3、4或5；且Rb是氢、取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C3-7环烷基-C0-6烷基或者取代或未取代的芳基-C0-6烷基。在某些实施方式中，v是0；t是1、2、3、4、5或6；r是1或2；s是0；且q是0、1、2或3。在某些实施方式中，v是0；t是1、2或3、r是1或2；s是0；且q是1或2。
在式I的某些实施方式中，L具有结构
在这些实施方式中的某些之中，v是0、1、2、3、4或5；t是1、2、3、4、5或6；r是1、2、3、4或5；s是0、1、2、3、4或5；q是0、1、2、3、4或5；且Rb是氢、取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C3-7环烷基-C0-6烷基或者取代或未取代的芳基-C0-6烷基。在某些实施方式中，v是0；t是1、2、3、4、5或6；r是1或2；s是0；且q是0、1、2或3。在某些实施方式中，v是0；t是1、2或3、r是1或2；s是0；且q是1或2。
根据式I的某些实施方式具有结构
在这些实施方式中的某些之中，v是0、1、2、3、4或5；t是1、2、3、4、5或6；w是1、2、3、4或5；p是1、2、3、4或5；q是0、1、2、3、4或5；且Rb在每次出现时独立地为氢、取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C3-7环烷基-C0-6烷基或者取代或未取代的芳基-C0-6烷基。在某些实施方式中，v是0；t是1、2、3、4、5或6；w是1；p是3；且q是0、1、2或3。在某些实施方式中，v是0；t是1或2；w是1；p是1或2；且q是1或2。
根据式I的某些实施方式具有结构
在这些实施方式中的某些之中，v是0、1、2、3、4或5；t是1、2、3、4、5或6；w是1、2、3、4或5；p是1、2、3、4或5；q是0、1、2、3、4或5；且Rb在每次出现时独立地为氢、取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C3-7环烷基-C0-6烷基或者取代或未取代的芳基-C0-6烷基。在某些实施方式中，v是0；t是1、2、3、4、5或6；w是1；p是3；且q是0、1、2或3。在某些实施方式中，v是0；t是1或2；w是1；p是1或2；且q是1或2。
根据式I的某些实施方式具有结构
在这些实施方式中的某些之中，v是0、1、2、3、4或5；t是1、2、3、4、5或6；w是1、2、3、4或5；p是1、2、3、4或5；q是0、1、2或3；且Rb在每次出现时独立地为氢、取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C3-7环烷基-C0-6烷基或者取代或未取代的芳基-C0-6烷基。在某些实施方式中，v是0；t是1、2、3、4、5或6；w是1；p是3；且q是0、1、2或3。在某些实施方式中，v是0；t是1或2；w是1；p是1或2；且q是2或3。
根据式I的某些实施方式具有结构
在这些实施方式中的某些之中，v是0、1、2、3、4或5；t是1、2、3、4、5或6；r是1、2、3、4或5；s是0、1、2、3、4或5；q是0、1、2、3、4或5；且Rb在每次出现时独立地为氢、取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C3-7环烷基-C0-6烷基或者取代或未取代的芳基-C0-6烷基。在某些实施方式中，v是0；t是1、2、3、4、5或6；r是1或2；s是3；且q是0、1、2或3。在某些实施方式中，v是0；t是1、2或3、r是1；s是1或2；且q是1或2。
根据式I的某些实施方式具有结构
在这些实施方式中的某些之中，v是0、1、2、3、4或5；t是1、2、3、4、5或6；r是1、2、3、4或5；s是0、1、2、3、4或5；q是0、1、2、3、4或5；且Rb在每次出现时独立地为氢、取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C3-7环烷基-C0-6烷基或者取代或未取代的芳基-C0-6烷基。在某些实施方式中，v是0；t是1、2、3、4、5或6；r是1或2；s是3；且q是0、1、2或3。在某些实施方式中，v是0；t是1、2或3、r是1；s是1或2；且q是1或2。
根据式I的某些实施方式具有结构
在这些实施方式中的某些之中，v是0、1、2、3、4或5；t是1、2、3、4、5或6；r是1、2、3、4或5；s是0、1、2、3、4或5；q是0、1、2或3；且Rb在每次出现时独立地为氢、取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C3-7环烷基-C0-6烷基或者取代或未取代的芳基-C0-6烷基。在某些实施方式中，v是0；t是1、2、3、4、5或6；r是1或2；s是3；且q是0、1、2或3。在某些实施方式中，v是0；t是1、2或3、r是1；s是1或2；且q是2或3。
根据式I的某些实施方式具有结构
在这些实施方式中的某些之中，v是0、1、2、3、4或5；t是1、2、3、4、5或6；w是1、2、3、4或5；p是1、2、3、4或5；q是0、1、2、3、4或5；且Rb在每次出现时独立地为氢、取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C3-7环烷基-C0-6烷基或者取代或未取代的芳基-C0-6烷基。在某些实施方式中，v是0；t是1、2、3、4、5或6；w是1；p是3；且q是0、1、2或3。在某些实施方式中，v是0；t是1或2；w是1；p是1或2；且q是1或2。
根据式I的某些实施方式具有结构
在这些实施方式中的某些之中，v是0、1、2、3、4或5；t是1、2、3、4、5或6；w是1、2、3、4或5；p是1、2、3、4或5；q是0、1、2、3、4或5；且Rb在每次出现时独立地为氢、取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C3-7环烷基-C0-6烷基或者取代或未取代的芳基-C0-6烷基。在某些实施方式中，v是0；t是1、2、3、4、5或6；w是1；p是3；且q是0、1、2或3。在某些实施方式中，v是0；t是1或2；w是1；p是1或2；且q是1或2。
根据式I的某些实施方式具有结构
在这些实施方式中的某些之中，v是0、1、2、3、4或5；t是1、2、3、4、5或6；w是1、2、3、4或5；p是1、2、3、4或5；q是0、1、2或3；且Rb在每次出现时独立地为氢、取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C3-7环烷基-C0-6烷基或者取代或未取代的芳基-C0-6烷基。在某些实施方式中，v是0；t是1、2、3、4、5或6；w是1；p是3；且q是0、1、2或3。在某些实施方式中，v是0；t是1或2；w是1；p是1或2；且q是2或3。
根据式I的某些实施方式具有结构
在这些实施方式中的某些之中，v是0、1、2、3、4或5；t是1、2、3、4、5或6；r是1、2、3、4或5；s是0、1、2、3、4或5；q是0、1、2、3、4或5；且Rb是氢、取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C3-7环烷基-C0-6烷基或者取代或未取代的芳基-C0-6烷基。在某些实施方式中，v是0；t是1、2、3、4、5或6；r是1或2；s是3；且q是0、1、2或3。在某些实施方式中，v是0；t是1、2或3、r是1；s是1或2；且q是1或2。
根据式I的某些实施方式具有结构
在这些实施方式中的某些之中，v是0、1、2、3、4或5；t是1、2、3、4、5或6；r是1、2、3、4或5；s是0、1、2、3、4或5；q是0、1、2、3、4或5；且Rb是氢、取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C3-7环烷基-C0-6烷基或者取代或未取代的芳基-C0-6烷基。在某些实施方式中，v是0；t是1、2、3、4、5或6；r是1或2；s是3；且q是0、1、2或3。在某些实施方式中，v是0；t是1、2或3、r是1；s是1或2；且q是1或2。
根据式I的某些实施方式具有结构
在这些实施方式中的某些之中，v是0、1、2、3、4或5；t是1、2、3、4、5或6；r是1、2、3、4或5；s是0、1、2、3、4或5；q是0、1、2或3；且Rb是氢、取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C3-7环烷基-C0-6烷基或者取代或未取代的芳基-C0-6烷基。在某些实施方式中，v是0；t是1、2、3、4、5或6；r是1或2；s是3；且q是0、1、2或3。在某些实施方式中，v是0；t是1、2或3、r是1；s是1或2；且q是2或3。
根据式I的另一个实施方式是
其中v是0、1、2、3、4或5；t是1、2、3、4、5或6；w是1、2、3、4或5；p是1、2、3、4或5；且q是0、1、2、3、4或5。在这些实施方式中的某些之中，v是0；t是1、2、3、4、5或6；w是1；p是3；且q是2。
本文所用

是指GA靶向剂，其中“AA1”是从N端算起GA靶向剂序列中的第一个氨基酸，“AA2”是N端算起GA靶向剂序列中的第二个氨基酸，且“AAn”是N端算起GA靶向剂序列中的第n个氨基酸。该靶向剂还包含从N端算起的任意位置m+1处的Lys残基。可以理解的是除了与GA靶向剂主体中的Lys侧链相连之外，也可能与GA靶向剂的N端或C端上的Lys侧链相连。
根据式I的某些实施方式具有结构
在这些实施方式中的某些之中，v是0、1、2、3、4或5；t是1、2、3、4、5或6；w是1、2、3、4或5；p是1、2、3、4或5；q是0、1、2、3、4或5；且Rb在每次出现时独立地为氢、取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C3-7环烷基-C0-6烷基或者取代或未取代的芳基-C0-6烷基。在某些实施方式中，v是0；t是1、2、3、4、5或6；w是1；p是3；且q是0、1、2或3。在某些实施方式中，v是0；t是1或2；w是1；p是1或2；且q是1或2。
根据式I的某些实施方式具有结构
在这些实施方式中的某些之中，v是0、1、2、3、4或5；t是1、2、3、4、5或6；w是1、2、3、4或5；p是1、2、3、4或5；q是0、1、2、3、4或5；且Rb在每次出现时独立地为氢、取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C3-7环烷基-C0-6烷基或者取代或未取代的芳基-C0-6烷基。在某些实施方式中，v是0；t是1、2、3、4、5或6；w是1；p是3；且q是0、1、2或3。在某些实施方式中，v是0；t是1或2；w是1；p是1或2；且q是1或2。
根据式I的某些实施方式具有结构
在这些实施方式中的某些之中，v是0、1、2、3、4或5；t是1、2、3、4、5或6；w是1、2、3、4或5；p是1、2、3、4或5；q是0、1、2或3；且Rb在每次出现时独立地为氢、取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C3-7环烷基-C0-6烷基或者取代或未取代的芳基-C0-6烷基。在某些实施方式中，v是0；t是1、2、3、4、5或6；w是1；p是3；且q是0、1、2或3。在某些实施方式中，v是0；t是1或2；w是1；p是1或2；且q是2或3。
根据式I的某些实施方式具有结构
在这些实施方式中的某些之中，v是0、1、2、3、4或5；t是1、2、3、4、5或6；r是1、2、3、4或5；s是0、1、2、3、4或5；q是0、1、2、3、4或5；且Rb是氢、取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C3-7环烷基-C0-6烷基或者取代或未取代的芳基-C0-6烷基。在某些实施方式中，v是0；t是1、2、3、4、5或6；r是1或2；s是3；且q是0、1、2或3。在某些实施方式中，v是0；t是1、2或3、r是1；s是1或2；且q是1或2。
根据式I的某些实施方式具有结构
在这些实施方式中的某些之中，v是0、1、2、3、4或5；t是1、2、3、4、5或6；r是1、2、3、4或5；s是0、1、2、3、4或5；q是0、1、2、3、4或5；且Rb是氢、取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C3-7环烷基-C0-6烷基或者取代或未取代的芳基-C0-6烷基。在某些实施方式中，v是0；t是1、2、3、4、5或6；r是1或2；s是3；且q是0、1、2或3。在某些实施方式中，v是0；t是1、2或3、r是1；s是1或2；且q是1或2。
根据式I的某些实施方式具有结构
在这些实施方式中的某些之中，v是0、1、2、3、4或5；t是1、2、3、4、5或6；r是1、2、3、4或5；s是0、1、2、3、4或5；q是0、1、2或3；且Rb是氢、取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C3-7环烷基-C0-6烷基或者取代或未取代的芳基-C0-6烷基。在某些实施方式中，v是0；t是1、2、3、4、5或6；r是1或2；s是3；且q是0、1、2或3。在某些实施方式中，v是0；t是1、2或3、r是1；s是1或2；且q是2或3。
根据式II的某些实施方式具有结构
在这些实施方式中的某些之中，u是1、2、3、4或5；v是0、1、2、3、4或5；t是1、2、3、4、5或6；r是1、2、3、4或5；s是0、1、2、3、4或5；q是0、1、2、3、4或5；且Rb是氢、取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C3-7环烷基-C0-6烷基或者取代或未取代的芳基-C0-6烷基。在某些实施方式中，u是1、2、3、4或5；v是0；t是1、2、3、4、5或6；r是1或2；s是0；且q是0、1、2或3。在某些实施方式中，u是1、2或3；v是0；t是1、2或3、r是1或2；s是0；且q是1或2。
根据式I的某些实施方式具有结构
在这些实施方式中的某些之中，u是1、2、3、4或5；v是0、1、2、3、4或5；t是1、2、3、4、5或6；r是1、2、3、4或5；s是0、1、2、3、4或5；q是0、1、2、3、4或5；且Rb是氢、取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C3-7环烷基-C0-6烷基或者取代或未取代的芳基-C0-6烷基。在某些实施方式中，u是1、2、3、4或5；v是0；t是1、2、3、4、5或6；r是1或2；s是0；且q是0、1、2或3。在某些实施方式中，u是1、2或3；v是0；t是1、2或3、r是1或2；s是0；且q是1或2。
根据式I的某些实施方式具有结构
在这些实施方式中的某些之中，u是1、2、3、4或5；v是0、1、2、3、4或5；t是1、2、3、4、5或6；r是1、2、3、4或5；s是0、1、2、3、4或5；q是0、1、2、3、4或5；且Rb是氢、取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C3-7环烷基-C0-6烷基或者取代或未取代的芳基-C0-6烷基。在某些实施方式中，u是1、2、3、4或5；v是0；t是1、2、3、4、5或6；r是1或2；s是0；且q是0、1、2或3。在某些实施方式中，u是1、2或3；v是0；t是1、2或3、r是1或2；s是0；且q是1或2。
根据式I的某些实施方式具有结构
在这些实施方式中的某些之中，v是0、1、2、3、4或5；t是1、2、3、4、5或6；w是1、2、3、4或5；p是1、2、3、4或5；q是0、1、2、3、4或5；且Rb在每次出现时独立地为氢、取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C3-7环烷基-C0-6烷基或者取代或未取代的芳基-C0-6烷基。在某些实施方式中，v是0；t是1、2、3、4、5或6；w是1；p是3；且q是0、1、2或3。在某些实施方式中，v是0；t是1或2；w是1；p是1或2；且q是1或2。
根据式I的某些实施方式具有结构
在这些实施方式中的某些之中，v是0、1、2、3、4或5；t是1、2、3、4、5或6；w是1、2、3、4或5；p是1、2、3、4或5；q是0、1、2、3、4或5；且Rb在每次出现时独立地为氢、取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C3-7环烷基-C0-6烷基或者取代或未取代的芳基-C0-6烷基。在某些实施方式中，v是0；t是1、2、3、4、5或6；w是1；p是3；且q是0、1、2或3。在某些实施方式中，v是0；t是1或2；w是1；p是1或2；且q是1或2。
根据式I的某些实施方式具有结构
在这些实施方式中的某些之中，v是0、1、2、3、4或5；t是1、2、3、4、5或6；w是1、2、3、4或5；p是1、2、3、4或5；q是0、1、2或3；且Rb在每次出现时独立地为氢、取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C3-7环烷基-C0-6烷基或者取代或未取代的芳基-C0-6烷基。在某些实施方式中，v是0；t是1、2、3、4、5或6；w是1；p是3；且q是0、1、2或3。在某些实施方式中，v是0；t是1或2；w是1；p是1或2；且q是2或3。
根据式I的某些实施方式具有结构
在这些实施方式中的某些之中，v是0、1、2、3、4或5；t是1、2、3、4、5或6；r是1、2、3、4或5；s是0、1、2、3、4或5；q是0、1、2、3、4或5；且Rb是氢、取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C3-7环烷基-C0-6烷基或者取代或未取代的芳基-C0-6烷基。在某些实施方式中，v是0；t是1、2、3、4、5或6；r是1或2；s是3；且q是0、1、2或3。在某些实施方式中，v是0；t是1、2或3、r是1；s是1或2；且q是1或2。
根据式I的某些实施方式具有结构
在这些实施方式中的某些之中，v是0、1、2、3、4或5；t是1、2、3、4、5或6；r是1、2、3、4或5；s是0、1、2、3、4或5；q是0、1、2、3、4或5；且Rb是氢、取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C3-7环烷基-C0-6烷基或者取代或未取代的芳基-C0-6烷基。在某些实施方式中，v是0；t是1、2、3、4、5或6；r是1或2；s是3；且q是0、1、2或3。在某些实施方式中，v是0；t是1、2或3、r是1；s是1或2；且q是1或2。
根据式I的某些实施方式具有结构
在这些实施方式中的某些之中，v是0、1、2、3、4或5；t是1、2、3、4、5或6；r是1、2、3、4或5；s是0、1、2、3、4或5；q是0、1、2或3；且Rb是氢、取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C3-7环烷基-C0-6烷基或者取代或未取代的芳基-C0-6烷基。在某些实施方式中，v是0；t是1、2、3、4、5或6；r是1或2；s是3；且q是0、1、2或3。在某些实施方式中，v是0；t是1、2或3、r是1；s是1或2；且q是2或3。
根据式I的某些实施方式具有结构
在这些实施方式中的某些之中，v是0、1、2、3、4或5；t是1、2、3、4、5或6；w是1、2、3、4或5；p是1、2、3、4或5；q是0、1、2、3、4或5；且Rb在每次出现时独立地为氢、取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C3-7环烷基-C0-6烷基或者取代或未取代的芳基-C0-6烷基。在某些实施方式中，v是0；t是1、2、3、4、5或6；w是1；p是3；且q是0、1、2或3。在某些实施方式中，v是0；t是1或2；w是1；p是1或2；且q是1或2。
根据式I的某些实施方式具有结构
在这些实施方式中的某些之中，v是0、1、2、3、4或5；t是1、2、3、4、5或6；w是1、2、3、4或5；p是1、2、3、4或5；q是0、1、2、3、4或5；且Rb在每次出现时独立地为氢、取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C3-7环烷基-C0-6烷基或者取代或未取代的芳基-C0-6烷基。在某些实施方式中，v是0；t是1、2、3、4、5或6；w是1；p是3；且q是0、1、2或3。在某些实施方式中，v是0；t是1或2；w是1；p是1或2；且q是1或2。
根据式I的某些实施方式具有结构
在这些实施方式中的某些之中，v是0、1、2、3、4或5；t是1、2、3、4、5或6；w是1、2、3、4或5；p是1、2、3、4或5；q是0、1、2或3；且Rb在每次出现时独立地为氢、取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C3-7环烷基-C0-6烷基或者取代或未取代的芳基-C0-6烷基。在某些实施方式中，v是0；t是1、2、3、4、5或6；w是1；p是3；且q是0、1、2或3。在某些实施方式中，v是0；t是1或2；w是1；p是1或2；且q是2或3。
根据式I的某些实施方式具有结构
在这些实施方式中的某些之中，v是0、1、2、3、4或5；t是1、2、3、4、5或6；r是1、2、3、4或5；s是0、1、2、3、4或5；q是0、1、2、3、4或5；且Rb在每次出现时独立地为氢、取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C3-7环烷基-C0-6烷基或者取代或未取代的芳基-C0-6烷基。在某些实施方式中，v是0；t是1、2、3、4、5或6；r是1或2；s是3；且q是0、1、2或3。在某些实施方式中，v是0；t是1、2或3、r是1；s是1或2；且q是1或2。
根据式I的某些实施方式具有结构
在这些实施方式中的某些之中，v是0、1、2、3、4或5；t是1、2、3、4、5或6；r是1、2、3、4或5；s是0、1、2、3、4或5；q是0、1、2、3、4或5；且Rb在每次出现时独立地为氢、取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C3-7环烷基-C0-6烷基或者取代或未取代的芳基-C0-6烷基。在某些实施方式中，v是0；t是1、2、3、4、5或6；r是1或2；s是3；且q是0、1、2或3。在某些实施方式中，v是0；t是1、2或3、r是1；s是1或2；且q是1或2。
根据式I的某些实施方式具有结构
在这些实施方式中的某些之中，v是0、1、2、3、4或5；t是1、2、3、4、5或6；r是1、2、3、4或5；s是0、1、2、3、4或5；q是0、1、2或3；且Rb在每次出现时独立地为氢、取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C3-7环烷基-C0-6烷基或者取代或未取代的芳基-C0-6烷基。在某些实施方式中，v是0；t是1、2、3、4、5或6；r是1或2；s是3；且q是0、1、2或3。在某些实施方式中，v是0；t是1、2或3、r是1；s是1或2；且q是2或3。
在某些实施方式中，根据式1的接头L是
对免疫活性个体施用GA靶向化合物可能导致生成抗所述偶联物的抗体。可以将这些抗体导向包括抗体独特型的可变区以及靶向剂或用于将靶向剂与抗体偶联的任何接头。可以通过本领域公知方法诸如通过将基于长链聚乙二醇(PEG)的间隔区等等与GA靶向化合物相连来实现对GA靶向化合物的免疫原性的降低。已知长链PEG和其它聚合物具有掩蔽外来表位从而造成展示外来表位的治疗性蛋白的免疫原性降低的能力(N.V.Katre，J.Immunol.144209-213(1990)；G.E.Francis等，Int.J.Hematol.681-18(1998))。替代性的是，或附加性的是，可以对施用了抗体-GA靶向剂偶联物的个体施用诸如环孢素A、抗CD3抗体等免疫抑制剂。
在一个实施方式中，GA靶向化合物如式II所示，并且包括其立体异构体、互变异构体、溶剂合物、前体药物和可药用盐。
抗体-L’-[GA靶向剂](II) 在式II的化合物中，[GA靶向剂]如式I中所定义，并且L’是将抗体与靶向剂相连且具有式-X-Y-Z’-的接头部分。在式II的化合物中，X和Y如式I中所定义，且抗体(Antibody)是本文所定义的抗体。图9和图10分别显示了抗体结合位点中的反应性亲核残基在图7和图8中显示的Z基团中加成机理。
在一个实施方式中，其中抗体是醛缩酶催化抗体，Z’-抗体具有式
在一个实施方式中，其中抗体是醛缩酶催化抗体，Z’-抗体具有式
在一个实施方式中，其中抗体是醛缩酶催化抗体，Z’-抗体具有式
在一个实施方式中，其中抗体是醛缩酶催化抗体，Z’-抗体具有式
在一个实施方式中，其中抗体是醛缩酶催化抗体，Z’-抗体具有式
在一个实施方式中，其中抗体是醛缩酶催化抗体，Z’-抗体具有式
在一个实施方式中，其中抗体是醛缩酶催化抗体，Z’-抗体具有式
在一个实施方式中，其中抗体是醛缩酶催化抗体，Z’-抗体具有式
在一个实施方式中，其中抗体是醛缩酶催化抗体，Z’-抗体具有式
在一个实施方式中，其中抗体是醛缩酶催化抗体，Z’-抗体具有式
在一个实施方式中，其中抗体是醛缩酶催化抗体，Z’-抗体具有式
在一个实施方式中，其中抗体是醛缩酶催化抗体，Z’-抗体具有式
在一个实施方式中，其中抗体是醛缩酶催化抗体，Z’-抗体具有式
在一个实施方式中，其中抗体是醛缩酶催化抗体，Z’-抗体具有式
在一个实施方式中，其中抗体是醛缩酶催化抗体，Z’-抗体具有式
在具有式II的化合物中，Z’是包含共价键和与抗体相连的0～20个碳原子的连接部分。对于其中接头具有二酮部分作为反应性基团(见式I的Z)且存在与抗体结合位点中的赖氨酸残基的侧链氨基的连接的情形，如下所示。示意性显示了对各个指明的结合位点与反应性氨基酸侧链成二价的抗体。

如下所示的另一个实施方式用于其中接头具有β-内酰胺部分作为反应性基团且存在与抗体结合位点中的赖氨酸残基的侧链氨基的连接的情形。示例性显示了对各个指明的结合位点与反应性氨基酸侧链成二价的抗体。

根据式II的某些实施方式具有结构
在这些实施方式中的某些之中，v是0、1、2、3、4或5；t是1、2、3、4、5或6；w是1、2、3、4或5；p是1、2、3、4或5；q是0、1、2、3、4或5；且Rb在每次出现时独立地为氢、取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C3-7环烷基-C0-6烷基或者取代或未取代的芳基-C0-6烷基。在某些实施方式中，v是0；t是1、2、3、4、5或6；w是1；p是3；且q是0、1、2或3。在某些实施方式中，v是0；t是1或2；w是1；p是1或2；且q是1或2。
根据式II的某些实施方式具有结构
在这些实施方式中的某些之中，v是0、1、2、3、4或5；t是1、2、3、4、5或6；w是1、2、3、4或5；p是1、2、3、4或5；q是0、1、2或3；且Rb在每次出现时独立地为氢、取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C3-7环烷基-C0-6烷基或者取代或未取代的芳基-C0-6烷基。在某些实施方式中，v是0；t是1、2、3、4、5或6；w是1；p是3；且q是0、1、2或3。在某些实施方式中，v是0；t是1或2；w是1；p是1或2；且q是2或3。
根据式II的某些实施方式具有结构
在这些实施方式中的某些之中，v是0、1、2、3、4或5；t是1、2、3、4、5或6；w是1、2、3、4或5；p是1、2、3、4或5；且Rb在每次出现时独立地为氢、取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C3-7环烷基-C0-6烷基或者取代或未取代的芳基-C0-6烷基。在某些实施方式中，v是0；t是1、2、3、4、5或6；w是1；且p是3。在某些实施方式中，v是0；t是1或2；w是1；且p是1或2。
根据式II的某些实施方式具有结构
在这些实施方式中的某些之中，v是0、1、2、3、4或5；t是1、2、3、4、5或6；r是1、2、3、4或5；s是0、1、2、3、4或5；q是0、1、2、3、4或5；且Rb是氢、取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C3-7环烷基-C0-6烷基或者取代或未取代的芳基-C0-6烷基。在某些实施方式中，v是0；t是1、2、3、4、5或6；r是1或2；s是3且q是0、1、2或3。在某些实施方式中，v是0；t是1、2或3、r是1；s是1或2；且q是1或2。
根据式II的某些实施方式具有结构
在这些实施方式中的某些之中，v是0、1、2、3、4或5；t是1、2、3、4、5或6；r是1、2、3、4或5；s是0、1、2、3、4或5；q是0、1、2或3；且Rb是氢、取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C3-7环烷基-C0-6烷基或者取代或未取代的芳基-C0-6烷基。在某些实施方式中，v是0；t是1、2、3、4、5或6；r是1或2；s是3且q是0、1、2或3。在某些实施方式中，v是0；t是1、2或3、r是1；s是1或2；且q是2或3。
根据式II的某些实施方式具有结构
在这些实施方式中的某些之中，v是0、1、2、3、4或5；t是1、2、3、4、5或6；r是1、2、3、4或5；s是0、1、2、3、4或5；且Rb是氢、取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C3-7环烷基-C0-6烷基或者取代或未取代的芳基-C0-6烷基。在某些实施方式中，v是0；t是1、2、3、4、5或6；r是1或2；且s是3。在某些实施方式中，v是0；t是1、2或3、r是1；且s是1或2。
根据式II的某些实施方式具有结构
在这些实施方式中的某些之中，v是0、1、2、3、4或5；t是1、2、3、4、5或6；w是1、2、3、4或5；p是1、2、3、4或5；q是0、1、2、3、4或5；且Rb在每次出现时独立地为氢、取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C3-7环烷基-C0-6烷基或者取代或未取代的芳基-C0-6烷基。在某些实施方式中，v是0；t是1、2、3、4、5或6；w是1；p是3；且q是0、1、2或3。在某些实施方式中，v是0；t是1或2；w是1；p是1或2；且q是1或2。
根据式II的某些实施方式具有结构
在这些实施方式中的某些之中，v是0、1、2、3、4或5；t是1、2、3、4、5或6；w是1、2、3、4或5；p是1、2、3、4或5；q是0、1、2或3；且Rb在每次出现时独立地为氢、取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C3-7环烷基-C0-6烷基或者取代或未取代的芳基-C0-6烷基。在某些实施方式中，v是0；t是1、2、3、4、5或6；w是1；p是3；且q是0、1、2或3。在某些实施方式中，v是0；t是1或2；w是1；p是1或2；且q是2或3。
根据式II的某些实施方式具有结构
在这些实施方式中的某些之中，v是0、1、2、3、4或5；t是1、2、3、4、5或6；w是1、2、3、4或5；p是1、2、3、4或5；且Rb在每次出现时独立地为氢、取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C3-7环烷基-C0-6烷基或者取代或未取代的芳基-C0-6烷基。在某些实施方式中，v是0；t是1、2、3、4、5或6；w是1；且p是3。在某些实施方式中，v是0；t是1或2；w是1；且p是1或2。
根据式II的某些实施方式具有结构
在这些实施方式中的某些之中，v是0、1、2、3、4或5；t是1、2、3、4、5或6；r是1、2、3、4或5；s是0、1、2、3、4或5；q是0、1、2、3、4或5；且Rb在每次出现时独立地为氢、取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C3-7环烷基-C0-6烷基或者取代或未取代的芳基-C0-6烷基。在某些实施方式中，v是0；t是1、2、3、4、5或6；r是1或2；s是3且q是0、1、2或3。在某些实施方式中，v是0；t是1、2或3、r是1；s是1或2；且q是1或2。
根据式II的某些实施方式具有结构
在这些实施方式中的某些之中，v是0、1、2、3、4或5；t是1、2、3、4、5或6；r是1、2、3、4或5；s是0、1、2、3、4或5；q是0、1、2或3；且Rb在每次出现时独立地为氢、取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C3-7环烷基-C0-6烷基或者取代或未取代的芳基-C0-6烷基。在某些实施方式中，v是0；t是1、2、3、4、5或6；r是1或2；s是3且q是0、1、2或3。在某些实施方式中，v是0；t是1、2或3、r是1；s是1或2；且q是2或3。
根据式II的某些实施方式具有结构
在这些实施方式中的某些之中，v是0、1、2、3、4或5；t是1、2、3、4、5或6；r是1、2、3、4或5；s是0、1、2、3、4或5；且Rb在每次出现时独立地为氢、取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C3-7环烷基-C0-6烷基或者取代或未取代的芳基-C0-6烷基。在某些实施方式中，v是0；t是1、2、3、4、5或6；r是1或2；且s是3。在某些实施方式中，v是0；t是1、2或3、r是1；且s是1或2。
根据式II的某些实施方式具有结构
在这些实施方式中的某些之中，v是0、1、2、3、4或5；t是1、2、3、4、5或6；w是1、2、3、4或5；p是1、2、3、4或5；q是0、1、2、3、4或5；且Rb在每次出现时独立地为氢、取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C3-7环烷基-C0-6烷基或者取代或未取代的芳基-C0-6烷基。在某些实施方式中，v是0；t是1、2、3、4、5或6；w是1；p是3；且q是0、1、2或3。在某些实施方式中，v是0；t是1或2；w是1；p是1或2；且q是1或2。
根据式II的某些实施方式具有结构
在这些实施方式中的某些之中，v是0、1、2、3、4或5；t是1、2、3、4、5或6；w是1、2、3、4或5；p是1、2、3、4或5；q是0、1、2或3；且Rb在每次出现时独立地为氢、取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C3-7环烷基-C0-6烷基或者取代或未取代的芳基-C0-6烷基。在某些实施方式中，v是0；t是1、2、3、4、5或6；w是1；p是3；且q是0、1、2或3。在某些实施方式中，v是0；t是1或2；w是1；p是1或2；且q是2或3。
根据式II的某些实施方式具有结构
在这些实施方式中的某些之中，v是0、1、2、3、4或5；t是1、2、3、4、5或6；w是1、2、3、4或5；p是1、2、3、4或5；且Rb在每次出现时独立地为氢、取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C3-7环烷基-C0-6烷基或者取代或未取代的芳基-C0-6烷基。在某些实施方式中，v是0；t是1、2、3、4、5或6；w是1；且p是3。在某些实施方式中，v是0；t是1或2；w是1；且p是1或2。
根据式II的某些实施方式具有结构
在这些实施方式中的某些之中，v是0、1、2、3、4或5；t是1、2、3、4、5或6；r是1、2、3、4或5；s是0、1、2、3、4或5；q是0、1、2、3、4或5；且Rb是氢、取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C3-7环烷基-C0-6烷基或者取代或未取代的芳基-C0-6烷基。在某些实施方式中，v是0；t是1、2、3、4、5或6；r是1或2；s是3；且q是0、1、2或3。在某些实施方式中，v是0；t是1、2或3、r是1；s是1或2；且q是1或2。
根据式II的某些实施方式具有结构
在这些实施方式中的某些之中，v是0、1、2、3、4或5；t是1、2、3、4、5或6；r是1、2、3、4或5；s是0、1、2、3、4或5；q是0、1、2或3；且Rb是氢、取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C3-7环烷基-C0-6烷基或者取代或未取代的芳基-C0-6烷基。在某些实施方式中，v是0；t是1、2、3、4、5或6；r是1或2；s是3；且q是0、1、2或3。在某些实施方式中，v是0；t是1、2或3、r是1；s是1或2；且q是2或3。
根据式II的某些实施方式具有结构
在这些实施方式中的某些之中，v是0、1、2、3、4或5；t是1、2、3、4、5或6；r是1、2、3、4或5；s是0、1、2、3、4或5；且Rb是氢、取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C3-7环烷基-C0-6烷基或者取代或未取代的芳基-C0-6烷基。在某些实施方式中，v是0；t是1、2、3、4、5或6；r是1或2；且s是3。在某些实施方式中，v是0；t是1、2或3、r是1；且s是1或2。
根据式II的某些实施方式具有结构
在这些实施方式中的某些之中，u是1、2、3、4或5；v是0、1、2、3、4或5；t是1、2、3、4、5或6；r是1、2、3、4或5；s是0、1、2、3、4或5；q是0、1、2、3、4或5；且Rb是氢、取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C3-7环烷基-C0-6烷基或者取代或未取代的芳基-C0-6烷基。在某些实施方式中，u是1、2、3、4或5；v是0；t是1、2、3、4、5或6；r是1或2；s是0；且q是0、1、2或3。在某些实施方式中，u是1、2或3；v是0；t是1、2或3、r是1或2；s是0；且q是1或2。
根据式I的某些实施方式具有结构
在这些实施方式中的某些之中，u是1、2、3、4或5；v是0、1、2、3、4或5；t是1、2、3、4、5或6；r是1、2、3、4或5；s是0、1、2、3、4或5；q是0、1、2、3、4或5；且Rb是氢、取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C3-7环烷基-C0-6烷基或者取代或未取代的芳基-C0-6烷基。在某些实施方式中，u是1、2、3、4或5；v是0；t是1、2、3、4、5或6；r是1或2；s是0；且q是0、1、2或3。在某些实施方式中，u是1、2或3；v是0；t是1、2或3、r是1或2；s是0；且q是1或2。
根据式I的某些实施方式具有结构
在这些实施方式中的某些之中，u是1、2、3、4或5；v是0、1、2、3、4或5；t是1、2、3、4、5或6；r是1、2、3、4或5；s是0、1、2、3、4或5；q是0、1、2、3、4或5；且Rb是氢、取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C3-7环烷基-C0-6烷基或者取代或未取代的芳基-C0-6烷基。在某些实施方式中，u是1、2、3、4或5；v是0；t是1、2、3、4、5或6；r是1或2；s是0；且q是0、1、2或3。在某些实施方式中，u是1、2或3；v是0；t是1、2或3、r是1或2；s是0；且q是1或2。
根据式II的某些实施方式具有结构
在这些实施方式中的某些之中，v是0、1、2、3、4或5；t是1、2、3、4、5或6；w是1、2、3、4或5；p是1、2、3、4或5；q是0、1、2、3、4或5；且Rb在每次出现时独立地为氢、取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C3-7环烷基-C0-6烷基或者取代或未取代的芳基-C0-6烷基。在某些实施方式中，v是0；t是1、2、3、4、5或6；w是1；p是3；且q是0、1、2或3。在某些实施方式中，v是0；t是1或2；w是1；p是1或2；且q是1或2。
根据式II的某些实施方式具有结构
在这些实施方式中的某些之中，v是0、1、2、3、4或5；t是1、2、3、4、5或6；w是1、2、3、4或5；p是1、2、3、4或5；q是0、1、2或3；且Rb在每次出现时独立地为氢、取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C3-7环烷基-C0-6烷基或者取代或未取代的芳基-C0-6烷基。在某些实施方式中，v是0；t是1、2、3、4、5或6；w是1；p是3；且q是0、1、2或3。在某些实施方式中，v是0；t是1或2；w是1；p是1或2；且q是2或3。
根据式II的某些实施方式具有结构
在这些实施方式中的某些之中，v是0、1、2、3、4或5；t是1、2、3、4、5或6；w是1、2、3、4或5；p是1、2、3、4或5；且Rb在每次出现时独立地为氢、取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C3-7环烷基-C0-6烷基或者取代或未取代的芳基-C0-6烷基。在某些实施方式中，v是0；t是1、2、3、4、5或6；w是1；且p是3。在某些实施方式中，v是0；t是1或2；w是1；且p是1或2。
根据式II的某些实施方式具有结构
在这些实施方式中的某些之中，v是0、1、2、3、4或5；t是1、2、3、4、5或6；r是1、2、3、4或5；s是0、1、2、3、4或5；q是0、1、2、3、4或5；且Rb是氢、取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C3-7环烷基-C0-6烷基或者取代或未取代的芳基-C0-6烷基。在某些实施方式中，v是0；t是1、2、3、4、5或6；r是1或2；s是3；且q是0、1、2或3。在某些实施方式中，v是0；t是1、2或3、r是1；s是1或2；且q是1或2。
根据式II的某些实施方式具有结构
在这些实施方式中的某些之中，v是0、1、2、3、4或5；t是1、2、3、4、5或6；r是1、2、3、4或5；s是0、1、2、3、4或5；q是0、1、2或3；且Rb是氢、取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C3-7环烷基-C0-6烷基或者取代或未取代的芳基-C0-6烷基。在某些实施方式中，v是0；t是1、2、3、4、5或6；r是1或2；s是3；且q是0、1、2或3。在某些实施方式中，v是0；t是1、2或3、r是1；s是1或2；且q是2或3。
根据式II的某些实施方式具有结构
在这些实施方式中的某些之中，v是0、1、2、3、4或5；t是1、2、3、4、5或6；r是1、2、3、4或5；s是0、1、2、3、4或5；且Rb是氢、取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C3-7环烷基-C0-6烷基或者取代或未取代的芳基-C0-6烷基。在某些实施方式中，v是0；t是1、2、3、4、5或6；r是1或2；且s是3。在某些实施方式中，v是0；t是1、2或3、r是1；且s是1或2。
根据式II的某些实施方式具有结构
在这些实施方式中的某些之中，v是0、1、2、3、4或5；t是1、2、3、4、5或6；w是1、2、3、4或5；p是1、2、3、4或5；q是0、1、2、3、4或5；且Rb在每次出现时独立地为氢、取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C3-7环烷基-C0-6烷基或者取代或未取代的芳基-C0-6烷基。在某些实施方式中，v是0；t是1、2、3、4、5或6；w是1；p是3；且q是0、1、2或3。在某些实施方式中，v是0；t是1或2；w是1；p是1或2；且q是1或2。
根据式II的某些实施方式具有结构
在这些实施方式中的某些之中，v是0、1、2、3、4或5；t是1、2、3、4、5或6；w是1、2、3、4或5；p是1、2、3、4或5；q是0、1、2或3；且Rb在每次出现时独立地为氢、取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C3-7环烷基-C0-6烷基或者取代或未取代的芳基-C0-6烷基。在某些实施方式中，v是0；t是1、2、3、4、5或6；w是1；p是3；且q是0、1、2或3。在某些实施方式中，v是0；t是1或2；w是1；p是1或2；且q是2或3。
根据式II的某些实施方式具有结构
在这些实施方式中的某些之中，v是0、1、2、3、4或5；t是1、2、3、4、5或6；w是1、2、3、4或5；p是1、2、3、4或5；且Rb在每次出现时独立地为氢、取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C3-7环烷基-C0-6烷基或者取代或未取代的芳基-C0-6烷基。在某些实施方式中，v是0；t是1、2、3、4、5或6；w是1；且p是3。在某些实施方式中，v是0；t是1或2；w是1；且p是1或2。
根据式II的某些实施方式具有结构
在这些实施方式中的某些之中，v是0、1、2、3、4或5；t是1、2、3、4、5或6；r是1、2、3、4或5；s是0、1、2、3、4或5；q是0、1、2、3、4或5；且Rb在每次出现时独立地为氢、取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C3-7环烷基-C0-6烷基或者取代或未取代的芳基-C0-6烷基。在某些实施方式中，v是0；t是1、2、3、4、5或6；r是1或2；s是3；且q是0、1、2或3。在某些实施方式中，v是0；t是1、2或3、r是1；s是1或2；且q是1或2。
根据式II的某些实施方式具有结构
在这些实施方式中的某些之中，v是0、1、2、3、4或5；t是1、2、3、4、5或6；r是1、2、3、4或5；s是0、1、2、3、4或5；q是0、1、2或3；且Rb在每次出现时独立地为氢、取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C3-7环烷基-C0-6烷基或者取代或未取代的芳基-C0-6烷基。在某些实施方式中，v是0；t是1、2、3、4、5或6；r是1或2；s是3；且q是0、1、2或3。在某些实施方式中，v是0；t是1、2或3、r是1；s是1或2；且q是2或3。
根据式II的某些实施方式具有结构
在这些实施方式中的某些之中，v是0、1、2、3、4或5；t是1、2、3、4、5或6；r是1、2、3、4或5；s是0、1、2、3、4或5；且Rb在每次出现时独立地为氢、取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C3-7环烷基-C0-6烷基或者取代或未取代的芳基-C0-6烷基。在某些实施方式中，v是0；t是1、2、3、4、5或6；r是1或2；且s是3。在某些实施方式中，v是0；t是1、2或3、r是1；且s是1或2。
替代性的是，接头可以带有作为反应性集团的胺或酰肼并且可以将抗体工程化来带有二酮部分。可以使用本领域公知方法轻易将含有二酮的非天然氨基酸加入抗体结合位点；已将含非天然氨基酸的蛋白引入酵母菌和细菌中。见例如，J.W.Chin等，Science 301964-966(2003)；L.Wang等，Science 292498-500(2001)；J.W.Chin等，J.Am.Chem.Soc.1249026-9027(2002)；L.Wang，等，J.Am.Chem.Soc.1241836-1837(2002)；J.W.Chin和P.G.Schultz，Chembiochem.31135-1137(2002)；J.W.Chin等，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.9911020-11024(2002)；L.Wang和P.G.Schultz，Chem.Commun.(1)1-11(2002)；Z.Zhang等，Angew.Chem.Int.Ed.Engl.412840-2842(2002)；L.Wang，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.10056-61(2003)。因此，例如，为了将含二酮部分的非天然氨基酸插入酿酒酵母菌(Saccharomycescerevisiae)需要将包括独特密码子、tRNA和安吉酰基-tRNA合成酶(aaRS)的新成分加入蛋白生物合成机制。例如，可以对真核生物使用来自大肠杆菌的琥珀抑制剂酪氨酰-tRNA合成酶(TyrRS)-tRNACUA对，如J.W.Chin等，Science 301964-966(2003)中所报导。琥珀密码子用于对感兴趣的非天然氨基酸编码。然后可以产生突变体TyrRS和tRNACUA的库并选择其中TyrRS将感兴趣的非天然氨基酸(例如，含二酮的氨基酸)充入tRNACUA的那些aaRS-tRNACUA对。随后，可以通过将含所述琥珀密码子的基因在一个或多个抗体结合位点处克隆并表达来产生加入了含二酮的氨基酸的抗体。
在式II的化合物的某些实施方式中所述抗体是全长抗体。在其它实施方式中，所述抗体是Fab、Fab’F(ab’)2、Fv、VH、VL或scFv。在其它实施方式中，所述抗体是人类抗体、人源化抗体或嵌合人类抗体。在其它实施方式中，所述抗体是催化抗体。在一个实施方式中，所述抗体是包含来自人类IgG、IgA、IgM，IgD或IgE抗体的恒定区的小鼠38c2的人源化形式。在另一个实施方式中，所述抗体是包含来自小鼠38c2的可变区和来自人类IgG、IgA、IgM，IgD或IgE抗体的恒定区的嵌合抗体。
在某些情况下，可以将两个或多个GA靶向剂与单一全长二价抗体相连。这以如下式III所示 抗体[-L’-[GA靶向剂]]2(III) 此外还提供了它的立体异构体、互变异构体、溶剂合物、前体药物和可药用盐。
在式III的化合物中，[GA靶向剂]、L’和抗体各自如式II中所定义。
诸如式II的那些化合物等靶向化合物还可以通过将靶向剂-接头与多价抗体结合位点共价连接来容易地合成。例如，可以将其中接头包含二酮反应性部分的靶向剂-接头偶联物与0.5当量的诸如h38C2IgG1等醛缩酶抗体一起温育从而产生GA靶向化合物。替代性的是，诸如式III的那些化合物等GA靶向化合物可以通过将如本文所述的GA靶向剂-接头化合物与二价抗体的各个结合位点共价连接来产生。
GA靶向化合物的药物组合物 本发明的另一方面提供了GA靶向化合物的药物组合物。可以使用本领域技术人员公知的技术来施用GA靶向化合物。优选将试剂系统地配方和施用。用于配方和施用的技术可以在Remington′sPharmaceutical Sciences，18th Ed.，1990，Mack Publishing Co.，Easton，PA中找到。对于注射而言，可以将GA靶向化合物配方为水溶液、乳化液或悬浮液。优选将GA靶向化合物配方在含有诸如柠檬酸盐、乙酸盐、组氨酸或磷酸盐等生理相容性缓冲液的水溶液中。必要时，这些制剂也可以含有各种张力调节剂、增溶剂和/或稳定剂(例如，诸如氯化钠等盐，诸如蔗糖、甘露醇和海藻糖等糖，诸如白蛋白等蛋白，诸如甘氨酸和组氨酸等氨基酸，诸如聚山梨酸酯(Tweens)等表面活性剂，或诸如乙醇、聚乙二醇和丙二醇等助溶剂)。
GA靶向化合物的使用方法 本发明的一个方面是用于治疗糖尿病或糖尿病相关病症的方法，所述方法包括对患有糖尿病或糖尿病相关病症的受试对象施用治疗有效量的GA靶向化合物。对于在人类中的治疗应用，优选的靶向化合物的抗体形式是人类抗体、人源化抗体或人类嵌合抗体。
本发明的另一方面是用于增加受试对象中胰岛素分泌的方法，所述方法包括对受试对象施用治疗有效量的GA靶向化合物或其药物衍生物。
本发明的再一方面是用于降低受试对象中血糖的方法，所述方法包括对受试对象使用治疗有效量的GA靶向化合物或其药物衍生物。
施用方法和剂量 GA靶向化合物的施用途径可以包括胃肠外输送(包括肌内注射、皮下注射或髓内注射)以及鞘内输送、直接脑室输送、静脉内输送和腹腔内输送。在一个实施方式中，施用是静脉内施用。可以通过直接注射制剂或通过滴注靶向GA化合物制剂与滴注基质(诸如普通盐水、D5W、乳酸林格氏液或其它常用滴注介质)的混合物从而经任何胃肠外途径来施用GA靶向化合物。
在治疗患糖尿病或糖尿病相关病症的包括人类的哺乳动物时，施用了治疗有效量的GA靶向化合物或可药用衍生物。例如，可以将GA靶向化合物作为从约0.1mg/kg体重～15mg/kg体重的每日静脉滴注来施用。于是，一个实施方式提供了约0.5mg/kg体重的剂量。另一个实施方式提供了约0.75mg/kg体重的剂量。另一个实施方式提供了约1.0mg/kg体重的剂量。另一个实施方式提供了约2.5mg/kg体重的剂量。另一个实施方式提供了约5mg/kg体重的剂量。另一个实施方式提供了约10.0mg/kg体重的剂量。另一个实施方式提供了约15.0mg/kg体重的剂量。应该将GA靶向化合物或可药用衍生物的剂量以约每日一次至每周2次的间隔来施用，或者替代性地以约每周一次至每月一次的间隔来施用。在一个实施方式中，施用了一定剂量从而达到了从约0.002mg/mL～30mg/mL的根据本发明的GA靶向化合物或其可药用衍生物的峰值血浆浓度。这可以通过将施用成分在适当制剂中的溶液进行无菌注射来实现(可以使用化学领域技术人员已知的任何合适的制剂溶液)。可以通过连续滴注根据本发明的GA靶向化合物来保持所需血液水平，所述血液水平由通过有效分析方法测定的血浆水平来确定。
用于对个体施用GA靶向化合物的一种方法包括对个体施用GA靶向剂-接头偶联物并使其与体内适当抗体的结合位点形成共价化合物。可以将在体内形成的GA靶向化合物的抗体部分在施用靶向剂-接头偶联物之前、同时或之后来对个体施用。已经讨论到，GA靶向剂可以包含接头/反应性部分，或可以适当修饰抗体结合位点以便与靶向剂共价相连。替代性的是，或者此外，抗体可能在以适当抗原进行免疫之后出现在个体的循环中。例如，可以通过以与载体蛋白偶联的底物的反应性中间体进行免疫来产生催化抗体。见R.A.Lerner和C.F.Barbas3rd，Acta Chem.Scand.50672-678(1996)。具体而言，可以通过以连接了二酮部分的钥孔戚血蓝蛋白(keyhole limpet hemocyanin)进行施用来产生醛缩酶催化抗体，如P.Wirsching等，Science 2701775-1782(1995)(对J.Wagner等，Science 2701797-1800(1995)的评论)中所述。
组合疗法 在本发明的另一方面，可以将GA靶向化合物与其它用于治疗糖尿病或糖尿病相关病症、或者用于增加胰岛素分泌或降低血糖水平的治疗剂组合使用。在一个实施方式中，可以将GA靶向化合物与诸如合成人胰岛素(包括超短效、短效、中效或长效胰岛素)等胰岛素组合施用。在其它实施方式中，可以将GA靶向化合物与属于α-葡萄糖苷酶抑制剂、磺酰脲、美格列奈、双胍或噻唑烷二酮(TZD)家族的化合物组合施用。还可以将GA靶向化合物与诸如葡萄糖激酶(GK)、葡萄糖激酶调节蛋白(GKRP)、解偶联蛋白2和3(UCP2和UCP3)、过氧化物酶体增殖物激活受体α(PPARα)、瘦素受体(OB-Rb)、DPP-IV抑制剂、磺酰脲或其它肠促胰岛素肽等代谢修饰性蛋白或肽组合施用。本领域普通技术人员应该了解目前用在糖尿病或糖尿病相关病症的治疗中的各种各样的试剂。
为了评价与用于治疗糖尿病或糖尿病相关病症、增加胰岛素分泌或降低血糖水平的其它治疗剂组合的GA靶向化合物或其可药用衍生物的可能治疗效果，可以使用本领域已知方法来对这些组合进行测试。例如，可以使用体外葡萄糖刺激的胰岛素分泌测试来测定根据本发明的GA靶向化合物与另一种治疗剂的组合增加胰岛素分泌的能力。在这样的测试中，用各种浓度的葡萄糖在设定的时段内处理胰腺β细胞，然后用诸如放射免疫测定法等本领域已知方法来测定胰岛素水平。也可以通过将试剂直接对受试对象进行施用并测定不同时间点的体液样品中的胰岛素水平从而在体内测定根据本发明的GA靶向化合物与其它治疗剂在胰岛素分泌上的效果。用于对将已知治疗剂对受试对象进行施用的组合治疗中所用的方法是临床保健提供者所公知的。
待施用的GA靶向化合物的有效剂量可以通过本领域技术人员公知的处理诸如生物半衰期、生物有效性和毒性等参数的方法来确定。与GA靶向化合物或其可药用衍生物组合使用的治疗剂的有效量基于本领域技术人员已知的对这些治疗剂的推荐剂量。在测试了与本发明的GA靶向化合物或可药用衍生物组合的这些剂量的有效性后，优选将这些推荐量或已知水平降低所引用的剂量的10％～50％。应该注意，主治医师应该知道如何和何时因毒性、骨髓功能紊乱、肝功能紊乱或肾功能紊乱或者不良药物-药物相互作用而终止、中断或调整治疗以降低剂量。反之，主治医师也应该知道如果临床响应不足则将治疗调整至更高水平(防范毒性)。
治疗有效剂量是指足以造成症状改善或患者生存时间延长的化合物量。可以通过测定EC50来确定GA靶向剂的有效体内浓度。这些试剂在体内的毒性和治疗效果可以通过在细胞培养物或实验动物上执行标准药物方法来确定，例如用于确定LD50(使50％的群体致死的剂量)和ED50(在50％的群体中治疗有效的剂量)的方法。毒性效果与治疗效果之间的剂量比是治疗指数，且可以将其表达为比例LD50/ED50。优选显示出大的治疗指数的化合物。从这些细胞培养物测试和动物研究中获得的数据可以用于配制用于人类的剂量范围。这些化合物的剂量优选地处在包括了ED50且带有极少毒性或没有毒性的循环浓度的范围内。剂量可能根据所采用的剂型和所利用的施用途径而在该范围内变化。对于任何化合物，可以从细胞培养物测试来对治疗有效剂量进行初步估计。可以将一定剂量施用到动物模型中以达到包括了IC50(即与未处理的对照相比，在细胞培养物中确定的达到对从感染细胞产生的RT的一半最大抑制的测试化合物的浓度)的循环血浆浓度范围。可以使用这些信息来更准确地确定人类中的有用剂量。可以例如通过高效液相色谱(HPLC)来测定血浆中的水平。
在其中GA靶向化合物与其它治疗剂组合施用的那些实施方式中，可以通过Chou和Talalay的多重药物分析方法(T.C.Chou和P.Talalay，Adv.Enzyme Regul.2227-55(1984))使用以下方程来计算所述试剂的组合效果 其中，CI是组合指数，(Dx)1是单独产生x％的效果所需的药物1的剂量，D1是与D2组合而产生相同的x％的效果所需的药物1的剂量。(Dx)2和(D)2的值类似地从药物2导出。使用以下中值效应方程从剂量效果曲线的图中确定α的值 其中fa是受剂量D影响的部分，fu是未受影响的部分，Dm是50％效果所需的剂量，而m是剂量效果曲线的斜率。对于互斥药物(即相似的作用模式)，两种药物单独和它们的混合物在中值效应图中给出平行线。非互斥药物(即独立的作用模式)将在中值效应图中给出平行线，但混合物将给出上凹曲线。如果试剂互斥则α是0，并且如果它们不互斥则α是1。假设不互斥所获的值总是比互斥药物略高。CI值小于1表明协同效应，CI值大于1表明拮抗效应，且CI值等于1表明叠加效应。
也可以用来自Biosoft(Cambridge，UK)的CalcuSyn软件包来计算组合药物效果。
实施例 实施例1HAEGTFTSDVSSYLEGQAAKEFIAWLVKGR(SEQ IDNO1)的合成 使用Fmoc化学在Symphony多肽合成仪上采用Fmoc保护的PL-Rink树脂(0.68mmol/g，Polymer Laboratories)在100mol的规模上进行修饰肽的固相多肽合成。在合成中利用了以下Nα-Fmoc保护的氨基酸Fmoc-Arg(Pbf)-OH、Fmoc-Gly-OH、Fmoc-Lys(Boc)-OH、Fmoc-Val-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-Trp(Boc)-OH、Fmoc-Ala-OH、Fmoc-Ile-OH、Fmoc-Phe-OH、Fmoc-Glu(tBut)-OH、Fmoc-Gln-OH、Fmoc-Gly-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-Tyr(tBut)-OH、Fmoc-Ser(tBut)-OH、Fmoc-Asp(tBut)-OH、Fmoc-Thr(tBut)-OH和Fmoc-His(Trt)-OH。简言之，使用10当量的氨基酸与10当量的活化剂O-苯并三唑-1-基-N，N，N1，N1-四甲基脲六氟磷酸酯(HBTU)及N-羟基苯并三唑(HOBT)在30当量的N-甲基吗啉(NMM)存在下在N-甲基吡咯烷酮(NMP)中进行偶联反应，每次偶联进行2小时。使用25％(体积/体积)的哌啶NMP溶液4次每次5分钟来除去Nα-Fmoc保护基。在每次偶联之间，以NMP洗涤树脂6次。用85％TFA/5％TIS/5％茴香硫醚和5％苯酚将多肽从树脂上切下，接着由干冰冷Et2O进行沉淀。将粗制肽离心并冻干，然后通过反相HPLC用C18柱采用0.1％TFA的乙腈溶液和0.1％TFA的水溶液作为流动相来纯化产物以得到白色固体的纯化合物。
将氨基酸和N-羟基苯并三唑(HOBT)溶在NMP中，并根据序列使用HBTU或O-(7-叠氮苯并三唑-1-基)-N，N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)来激活。对于HBTU活化，将氨基酸、HBTU以相对于树脂填料的10当量加入，并将NMM以30当量加入。对于各个氨基酸进行两次HBTU活化，每次两小时。对于HATU活化，将氨基酸、HATU以相对于树脂填料的10当量加入，并将二异丙基乙基胺(DIEA)以20当量加入。对于各个氨基酸进行三小时的HATU活化。使用25％(体积/体积)的哌啶NMP溶液4次每次5分钟来除去Fmoc保护基。在每次偶联之间，以NMP洗涤树脂6次。用85％TFA/5％TIS/5％茴香硫醚和5％苯酚将多肽从树脂上切下，接着由干冰冷Et2O进行沉淀。将粗肽离心并冻干，然后通过反相HPLC用C18柱采用0.1％TFA的乙腈溶液和0.1％TFA的水溶液作为流动相来纯化产物以得到白色固体的纯化合物。
实施例2HGEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPS(SEQ ID NO2)的合成 使用Fmoc化学在Symphony多肽合成仪上采用Fmoc保护的PL-Rink树脂(0.68mmol/g，Polymer Laboratories)在100mol的规模上进行修饰肽的固相多肽合成。在合成中使用了以下Nα-Fmoc保护的氨基酸Fmoc-Ser(tBu)-OH、Fmoc-Pro-OH、Fmoc-Ala-OH、Fmoc-Gly-OH、Fmoc、Fmoc-Asn(Trt)-OH、Fmoc-Lys(Boc)-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-Trp(Boc)-OH、Fmoc-Glu(tBu)-OH、Fmoc-Ile-OH、Fmoc-Phe-OH、Fmoc-Arg(Pbf)-OH、Fmoc-Val-OH、Fmoc-Met-OH、Fmoc-Gln(Trt)-OH、Fmoc-Asp(tBu)-OH、Fmoc-Thr(tBut)-OH和Fmoc-His(Trt)-OH。简言之，使用10当量的氨基酸与10当量的活化剂O-苯并三唑-1-基-N，N，N1，N1-四甲基脲六氟磷酸酯(HBTU)或O-(7-叠氮苯并三唑-1-基)-N，N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)以及N-羟基苯并三唑(HOBT)在N-甲基吡咯烷酮(NMP)中进行偶联反应。对于HBTU活化，将氨基酸、HBTU以相对于树脂填料的10当量加入，并将NMM以30当量加入。对于各个氨基酸进行两次HBTU活化，每次两小时。对于HATU活化，将氨基酸和HATU以相对于树脂填料的10当量加入，并将二异丙基乙基胺(DIEA)以20当量加入。对于各个氨基酸进行三小时的HATU活化。使用25％(体积/体积)的哌啶NMP溶液4次每次5分钟来除去Nα-Fmoc保护基。在每次偶联之间，以NMP洗涤树脂6次。用85％TFA/5％TIS/5％茴香硫醚和5％苯酚将多肽从树脂上切下，接着由干冰冷Et2O进行沉淀。将粗肽离心并冻干，然后通过反相HPLC用C18柱采用0.1％TFA的乙腈溶液和0.1％TFA的水溶液作为流动相来纯化产物以得到白色固体的纯化合物。
实施例3

的合成提供于图11中。
实施例4

的合成提供于图12中。
实施例5

的合成提供于图13中。
实施例6

的合成提供于图14中。
实施例7

的合成提供于图15中。
实施例8

的合成提供于图16中。
实施例9

的合成提供于图17中。
实施例10

的合成提供于图18中。
实施例11

的合成提供于图19中。
实施例12

的合成提供于图20中。
实施例13

的合成提供于图21中。
实施例14

的合成提供于图22中。
实施例15

的合成提供于图23中。
实施例16

的合成提供于图24中。尽管该实施例使用了实施例11的化合物，另一种合成也能在第一步中充分利用实施例12的化合物。此外，尽管该实施例显示了与N端的连接，也可以将实施例11和12的化合物左侧的自由酸与肽上的诸如C、K、S、T或Y等任何亲核侧链相连。也如该实施例所示，用实施例11和12的化合物右侧的Fmoc保护的氨基与抗体识别基团G经由酰胺键相连。
实施例17

的合成提供于图25中。尽管该实施例使用了实施例14的化合物，另一种合成也能在第一步中充分利用实施例13或15的化合物。此外，尽管该实施例显示了与N端的连接，也可以将实施例13～15的化合物左侧的自由酸与肽上的诸如C、K、S、T或Y等任何亲核侧链相连。也如该实施例所示，用实施例13～15的化合物右侧的自由酸与抗体识别基团G经由酰胺键相连。
实施例18

的合成提供于图26中。尽管，该实施例使用了实施例11的化合物，另一种合成也能在第一步中充分利用实施例12的化合物。
实施例193-{2-[2-(2-{2-[2-(2-叔丁氧基羰基-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基}-乙氧基)-乙氧基]乙氧基}-丙酸叔丁酯
采用已报道的方法(O.Seitz和H.Kunz，J.Org.Chem.62813-826(1997))来制备标题化合物。将一小片金属钠加入四(乙二醇)(47.5g，244mmol)的在THF(200mL)中的溶液中并搅拌直至钠完全溶解。然后加入丙烯酸叔丁酯(94g，730mmol)并在室温继续搅拌2天。加入另一份丙烯酸叔丁酯(94g，730mmol)并继续搅拌2天。用数滴1N HCl中和反应混合物并减压浓缩。将残留物悬浮在水中并用乙酸乙酯萃取(3×150mL)。将合并后的有机层用盐水洗涤并在硫酸钠上干燥。减压蒸发掉易挥发物从而得到无色液体粗产物，将该粗产物用硅胶柱纯化(42g，51％)。
实施例203-{2-[2-(2-{2-[2-(2-羰基-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基}-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基}丙酸的合成
将3-{2-[2-(2-{2-[2-(2-叔丁氧基羰基-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基}-乙氧基)-乙氧基]乙氧基}-丙酸叔丁酯(6g，18.6mmol)在苯甲醚(20mL)中的溶液在冰浴中冷却并加入三氟乙酸(65g)。在室温3小时后减压除去易挥发物并将残留物在乙酸乙酯(50mL)和5％的碳酸氢钠溶液之间配分。用1N HCl酸化水层，用NaCl饱和然后用乙酸乙酯萃取(3×50mL)。将合并后的有机层用盐水洗涤并在硫酸钠上干燥。减压除去易挥发物从而得到无色液体产物(3.8g，82％)，该产物在冷藏时固化。
实施例213-(2-{2-[2-(2-{2-[2-(4-{2-[2-(2-甲基-[1，3]二氧戊环-2-基甲基)-[1，3]二氧戊环-2-基]-以及}-苯基氨甲酰基)-乙氧基]-乙氧基}-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基}-乙氧基)-丙酸的合成
将来自实施例20的化合物(0.6g，1.8mmol)溶在二氯甲烷(10mL)中，然后在室温下加入4-{2-[2-(2-甲基-[1，3]二氧戊环-2-基甲基)-[1，3]二氧戊环-2-基]-乙基}-苯胺(0.3g，1.4mmol)并随后加入EDCI(0.28g，1.8mmol)。在室温1小时后用水洗涤RM并在硫酸钠上干燥。蒸发掉易挥发物并在硅胶柱上用1％～15％的甲醇的二氯甲烷溶液纯化从而得到胶质的标题化合物(0.47g，32％)。
实施例224-{2-[2-(2-甲基-[1，3]二氧戊环-2-基甲基)-[1，3]二氧戊环-2-基]-乙基}-苯胺的合成
在烘箱干燥的干净烧瓶中充以6-(4-硝基苯基)-己烷-2，4-二酮(3.7g，15.72mmol)，接着在该烧瓶中加入干燥CH2Cl2(20mL)并随后加入二TMS乙二醇(38.5mL，157.3mL)，然后将所得溶液冷却至-5℃并在氩气下搅拌。在反应混合物中加入TMSOTf(300μL)并将溶液在-5℃搅拌6小时。用吡啶(10ml)终止反应并将其倒入饱和NaHCO3中。用EtOAc萃取混合物，然后将有机层用水和盐水洗涤、干燥并浓缩以得到黄色固体。用己烷将该固体磨碎从而得到自由流动的浅黄色固体(3.5g，72％)，将其溶解在EtOAc(50mL)中并在Parr摇摆器上以50psi的氢气压进行氢化。两小时后让反应过滤通过硅藻土板，用CH2Cl2/MeOH彻底地洗涤硅藻土板，然后将合并后的有机相浓缩从而得到油状标题化合物(1.46g，100％)，该化合物在静置时固化。
实施例23A4-[4-(3，5-二氧代己基)-苯基氨甲酰基]-丁酸2，5-二氧代吡咯烷-1-基酯(10)的合成
步骤16-(4-硝基苯基)-己烷-2，4-二酮(11) 在反应容器(加热并真空干燥且带有磁性搅拌磁子)中加入四氢呋喃和二异丙基酰胺锂(2M庚烷/乙苯/四氢呋喃；69.4mL，138.9mmol)。将溶液冷却至-78℃。逐滴加入庚烷-2，4-二酮(7.13mL，69.4mmol)并在-78℃将溶液搅拌30分钟。将4-硝基苄基溴(15.0g，69.4mmol)以一份加入。从干冰/丙酮浴上移走溶液，让其升温至室温并搅拌16小时。将溶液冷却至大约0℃并用1M HCl终止反应。减压除去四氢呋喃。将粗材料吸收到二氯甲烷中并用1M HCl和盐水洗涤。用二氯甲烷再次洗涤水层。将合并后的二氯甲烷层干燥(Na2SO4)并减压除去二氯甲烷。用5％～15％的乙酸乙酯/己烷进行梯度快速柱色谱(FCC)从而得到标题化合物(8.5g，52％；黄色固体)。1H NMR(CDCl3)δ8.14(d，J＝9.0Hz，2H)，δ7.43(d，J＝8.4Hz，2H)，δ5.45(s，1H)，δ3.06(t，J＝7.5Hz，2H)，δ2.64(t，J＝7.8Hz，2H)，δ2.04(s，3H)。
步骤24-[4-(3，5-二氧代己基)-苯基氨甲酰基]-丁酸(12) 在反应容器中加入200mL四氢呋喃、6-(4-硝基苯基)-己烷-2，4-二酮(8.0g，34.0mmol)和二氢吡喃-2，6-二酮(3.88g，34.0mmol)。用氩气吹扫反应容器三次。加入约200mg钯(活性炭中10重量％)。再次用氩气吹扫反应容器并经气球导入过量氢气。将溶液在室温搅拌16小时。减压除去氢气并通过过滤经硅藻土除去催化剂。减压除去四氢呋喃从而得到标题化合物(10.5g，97％，黄色固体)。
步骤34-[4-(3，5-二氧代己基)-苯基氨甲酰基]-丁酸2，5-二氧代吡咯烷-1-基酯(10) 在反应容器(加热并真空干燥且带有磁性搅拌磁子)中加入4-[4-(3，5-二氧代己基)-苯基氨甲酰基]-丁酸(10.53g，33.0mmol)、N-羟基琥珀酰亚胺(3.8g，33.0mmol)和1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(6.3g，33.0mmol)以及二氯甲烷(250mL)。将溶液在室温氮气下搅拌16小时然后用柠檬酸、盐水洗涤并干燥(Na2SO4)。减压除去二氯甲烷。用70％的乙酸乙酯/己烷的FCC得到标题化合物(7.4g，黄色固体，54％)。1H NMR(CDCl3)δ7.87(s，1H)，δ7.43(d，J＝8.4Hz，2H)，δ7.12(d，J＝8.4Hz，2H)，δ5.46(s，1H)，δ2.89(t(&m)，J＝8.1Hz(对t)，7H)，δ2.73(t，J＝6.0Hz，2H)，δ2.56(t，J＝7.2Hz，2H)，δ2.47(t，J＝6.9Hz，2H)，δ2.21(p，J＝6.6Hz，2H)，δ2.04(s，3H)。
实施例23B3-{2-[2-(2-{4-[4-(3，5-二氧代己基)-苯基氨甲酰基]-丁酰氨基}-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基}-丙酸2，5-二氧代-吡咯烷-1-基酯(20)的合成
步骤13-{2-[2-(2-羟基乙氧基)-乙氧基]-乙氧基}-丙酸叔丁酯 将金属Na(催化性)在0℃加入搅拌中的丙烯酸叔丁酯(6.7mL，46mmol)和2-[2-(2-羟基乙氧基)-乙氧基]-乙醇(20.7g，138mmol)在THF(100mL)中的溶液中并将该混合物搅拌过夜。除去溶剂并将剩余油状物溶解在EtOAc(100mL)中。将有机层用水洗涤(3×50mL)并在Na2SO4上干燥然后在真空中除去溶剂从而得到对应于标题化合物的油状物，所述油状物将直接用于下一步。(M+1)＝279。
步骤23-{2-[2-(2-对甲苯磺酰基磺酰氧基-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基}-丙酸叔丁酯 将对甲苯磺酰氯(22.3g，117mmol)逐份加入搅拌中的3-{2-[2-(2-羟基乙氧基)-乙氧基]-乙氧基}-丙酸叔丁酯(16.3g，58.6mmol)和60mL吡啶在(240mL)中的溶液中并将该混合物搅拌过夜。用水(300mL)终止反应并分离出有机层。用CH2Cl2萃取水层(2×100mL)。将合并后的有机层用HCl(1N，100mL)和水(100mL)洗涤并在Na2SO4上干燥，然后在真空中除去溶剂从而得到对应于标题化合物的油状物，所述油状物将直接用于下一步。(M+1)＝433。
步骤33-{2-[2-(2-氨基乙氧基)-乙氧基]-乙氧基}-丙酸叔丁酯 将NaN3(35g，538mmol)加入搅拌中的3-{2-[2-(2-对甲苯磺酰基磺酰氧基-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基}-丙酸叔丁酯(20g，46mmol)的DMF(150mL)溶液中并将反应搅拌过夜。将反应用水(200mL)稀释并用EtOAc(4×100mL)萃取。将有机层用水(100mL)和盐水(100mL)洗涤并在Na2SO4上干燥。在真空中除去溶剂从而得到油状物。采用EtOAc/Hex(1∶4)的柱色谱得到了对应于3-{2-[2-(2-叠氮基乙氧基)-乙氧基]-乙氧基}-丙酸叔丁酯的油状物，(M+1)＝304。用Pd(在碳上5％)在EtOAc中在氢气(1atm.)下对该油状物氢化3天。过滤除去催化剂并在真空中除去溶剂从而得到对应于标题化合物的油状物，(M+1)＝278。
步骤43-{2-[2-(2-{4-[4-(3，5-二氧代己基)-苯基氨甲酰基]-丁酰氨基}-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基}丙酸叔丁酯 将4-[4-(3，5-二氧代己基)-苯基氨甲酰基]-丁酸2，5-二氧代吡咯烷-1-基酯(1.5g，3.6mmol)、3-{2-[2-(2-氨基乙氧基)-乙氧基]-乙氧基}-丙酸叔丁酯(1.0g，3.6mmol)和DIEA(1.3μL，7.2mmol)在CH2Cl2(10mL)中的溶液在室温搅拌过夜。在真空中除去溶剂并用采用EtOAc/MeOH的柱色谱对残留油状物进行纯化从而得到透明油状标题化合物，(M+1)＝579。
步骤53-{2-[2-(2-{4-[4-(3，5-二氧代己基)-苯基氨甲酰基]-丁酰氨基}-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基}-丙酸2，5-二氧代吡咯烷-1-基酯 将3-{2-[2-(2-{4-[4-(3，5-二氧代己基)-苯基氨甲酰基]-丁酰氨基}-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基}-丙酸叔丁酯(400mg，0.692mmol)溶于TFA/CH2Cl2(1∶1，3mL)中并将该混合物搅拌过夜。除去溶剂从而得到作为酸中间体的油状物。将该油状物溶于含DIEA(569L，3.09mmol)、N-羟基琥珀酰亚胺(119mg，1.03mmol)和EDC(197mg，1.0mmol)的CH2Cl2(4mL)中并将该混合物搅拌过夜。除去溶剂并用采用EtOAc/MeOH(95∶5)的柱色谱对残留油状物进行纯化从而得到油状标题化合物，(M+1)＝620。
实施例24基于h38c2的GA靶向化合物的合成 可以通过以下过程将实施例16和17的化合物与h38c2相连将1mL抗体h38c2在磷酸盐缓冲液(10mg/mL)加入12μL的10mg/mL靶向化合物的储备溶液中，并在使用前将所得混合物在室温保持2小时。
实施例25 C.Rader，等，J.Mol.Biol.332889-899(2003)详细说明了一种制备h38c2的方法。以下对该参考文献中的结果、材料和方法进行详细说明。
结果 人源化将人Vκ基因DPK-9和人Jκ基因JK4用作κ轻链可变域的人源化的框架，并且将人VH基因DP-47和人JH基因JH4用作m38C2的重链可变域的人源化的框架。将由Kabat等定义的所有互补决定区(CDR)残基以及在轻链可变域和重链可变域中的确定的框架残基从m38C2移植到人类框架中。移植的框架残基的选择基于小鼠mAb33F12Fab(PDB 1AXT)的晶体结构。mAb 33F12Fab与m38c2在可变域中共享92％的序列同源性和相同的CDR长度。此外，33F12和m38C2两者具有相似的催化活性。嫁接的框架残基由轻链中的5个残基和重链中的7个残基组成并且包含可能直接或间接地参与m38C2的催化活动的残基。这些残基包括m38C2的位于重链的框架区3(FR3)的反应性赖氨酸(LysH93)。小鼠mAb 33F12和小鼠mAb 38C2之间的6个保守性残基SerH35、ValH37、TrpH47、TrpH103和PheL98处在LysH93的ε氨基的

半径之内。这些残基在人源化中也被保留。LysH93位于小鼠mAb 33F12和小鼠mAb 38C2的高度疏水底物结合位点的底部。除CDR残基之外，许多框架残基衬于该口袋中。其中，LeuL37、GlnL42、SerL43、ValL85、PheL87、ValH5、SerH40、GluH42、GlyH88、IleH89和ThrH94被移植到人类框架中。
表达通过将人源化可变域与人类恒定域Cκ和Cγ11的融合，首先产生了作为Fab表达在大肠杆菌中的h38C2。接着，用工程化用于人类IgG1在哺乳动物细胞中表达的PIGG载体从h38c2Fab形成了h38c2IgG。让来自瞬时转染的人293T细胞的上清液通过亲和色谱在重组蛋白A上纯化，从而生成约1mg/L h38C2IgG1。通过SDS-PAGE接着考马斯蓝染色来确定纯度。
β-二酮化合物——
β-二酮化合物——通过β-二酮与m38c2的共价加成形成的烯胺酮在λmax＝318nm处具有特征性紫外吸收。与m38C2IgG相似，h38C2IgG在与β-二酮温育后显示出特征性的烯胺酮吸收。作为负对照，带有与h38C2相同的IgG1同种型但不带反应性赖氨酸的重组人抗HIV-1gp120mAb b12在与β-二酮2温育后没有显示出烯胺酮吸收。对于β-二酮与m38C2和h38C2的结合的定量对比，作者采用了竞争ELISA。将抗体与递增浓度的β-二酮2和3温育并对抗固定化的BSA-偶联β-二酮1进行测试。表观平衡解离常数对β-二酮2是38μM(m38C2)和7.6μM(h38C2)，而对β-二酮3是0.43μM(m38C2)和1.0μM(h38C2)，显示出β-二酮对小鼠抗体和人源化抗体相似的结合性质。
材料和方法 分子模拟——通过同源性模拟用相关的醛缩酶抗体小鼠33F12Fab(Protein Data Bank ID1AXT)作为模板来构建了h38C2Fab的分子模型。此前在

的分辨率下确定了小鼠33F12Fab的晶体结构。4用INSIGHT II软件(Accelrys)的HOMOLOGY模块对小鼠33F12和38C2氨基酸序列的比对证实了两个序列高度同源。它们彼此的区别是两个可变域的226个氨基酸中有19个不同，并且它们的CDR共享相同的长度。除了高度序列同源性以外，从38C2的低分辨晶体结构观察，两个结构都展示出可观的结构相似性，将模型中的残基突变以符合h38C2的氨基酸序列并且基于标准旋转异构体来放置侧链。然后用INSIGHTII中的DISCOVER模块采用100步各自为先最陡下降最小化然后共轭梯度最小化的步骤来将该模型最小化。
h38C2 Fab的构建——用m38C2的可变轻链域和可变重链域的序列以及人种系序列DPK-9、JK4、DP-47和JH4的序列(V BASE；见互联网，mrc-cpe.cam.ac.uk/vbase)来设计分别用于人源化Vκ和VH的合成组装体的重叠寡核苷酸。避开了带有序列NXS/T的N-糖基化位点以及内部限制性位点HindIII、Xbal、SacI、ApaI和SfiI。使用扩展高保真PCR系统(Expand High Fidelity PCR System(Roche Molecular Systems))进行PCR。人源化的Vκ寡核苷酸是L同义侧翼(flank sense)(C.Rader等，J.Biol.Chem.27513668-13676(2000))；h38C2L1(同义；5′-GAGCTCCAGATGACCCAGTCTCCATCCTCCCTGTCTGCATCTGTAGGTGACCGCGTCACCATCACTTG-3′)(SEQ.ID.NO85)；h38C2L2(反义；5′-ATTCAGATATGGGCTGCCATAAGTGTGCAGGAGGCTCTGACTGGAGCGGCAAGTGATGGTGACGCGGTC-3′)(SEQ.ID.NO86)；h38C2L3(同义；5′-TATGGCAGCCCATATCTGAATTGGTATCTCCAGAAACCAGGCCAGTCTCCTAAGCTCCTGATCTAT-3′)(SEQ.ID.NO87)；h38C2L4(反义；5′-CTGAAACGTGATGGGACACCACTGAAACGATTGGACACTTTATAGATCAGGAGCTTAGGAGACTG-3′)(SEQ.ID.NO88)；h38C2L5(同义；5′-AGTGGTGTCCCATCACGTTTCAGTGGCAGTGGTTCTGGCACAGATTTCACTCTCACCATCAGCAGTCTGCAACCTGAAGATTTTGCAGTG-3′)(SEQ.ID.NO89)；h38C2L6(反义；5′-GATCTCCACCTTGGTCCCTCCGCCGAAAGTATAAGGGAGGTGGGTGCCCTGACTACAGAAGTACACTGCAAAATCTTCAGGTTGCAG-3′)(SEQ.ID.NO90)和L反义侧翼(antisense flank)(C.Rader等，J.Biol.Chem.27513668-13676(2000))。人源化的VH寡核苷酸是H同义侧翼(C.Rader等，J.Biol.Chem.27513668-13676(2000))；h38C2H1(同义；5′-GAGGTGCAGCTGGTGGAGTCTGGCGGTGGCTTGGTACAGCCTGGCGGTTCCCTGCGCCTCTCCTGTGCAGCCTCTGGCT-3′)(SEQ.ID.NO91)；h38C2H2(反义；5′-CTCCAGGCCCTTCTCTGGAGACTGGCGGACCCAGCTCATCCAATAGTTGCTAAAGGTGAAGCCAGAGGCTGCACAGGAGAG-3′)(SEQ.ID.NO92)；h38C2H3(同义；5′-TCTCCAGAGAAGGGCCTGGAGTGGGTCTCAGAGATTCGTCTGCGCAGTGACAACTACGCCACGCACTATGCAGAGTCTGTC-3′)(SEQ.ID.NO93)；h38C2H4(反义；5′-CAGATACAGCGTGTTCTTGGAATTGTCACGGGAGATGGTGAAGCGGCCCTTGACAGACTCTGCATAGTGCGTG-3′)(SEQ.ID.NO94)；h38C2H5(同义；5′-CAATTCCAAGAACACGCTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGCGCGCCGAGGACACGGGCATTTATTACTGTAAAACG-3′)(SEQ.ID.NO95)；h38C2H6(反义；5′-TGAGGAGACGGTGACCAGGGTGCCCTGGCCCCAGTAGCTGAAACTGTAGAAGTACGTTTTACAGTAATAAATGCCCGTG-3′)(SEQ.ID.NO96)；H反义侧翼(C.Rader等，J.Biol.Chem.27513668-13676(2000))。在组装后，将人源化Vκ和VH分别与人Cκ和Cγ11融合，并将所得轻链和重链片段融合并且如“C.Rader et al，J.Biol.Chem.27513668-13676(2000)；C.F.Barbas 3rd等，Phage DisplayA laboratorymanual，Cold Spring Harbor Laboratory，Cold Spring Harbor N.Y.(2001)”所述将SfiI克隆到噬菌粒载体pComb3X内。为了富集带有正确h38C2序列的克隆体，将Fab展示在噬菌体上并通过一轮抗固定化的与BSA偶联的β-二酮i(JW)的淘选来选择。从单一克隆体产生了可溶性Fab并对其与固定化的JW-BSA的结合通过ELISA用与辣根过氧化物酶(Jackson ImmunoResearch Laboratories)偶联的驴抗人F(ab′)2多克隆抗体作为二抗来进行测试。通过DNA测序分别采用引物OMPSEQ和PELSEQ来分析正克隆体的轻链和重链编码序列(C.F.Barbas 3rd等，Phage DisplayA laboratory manual，Cold Spring Harbor Laboratory，ColdSpring Harbor N.Y.，(2001))以便确定h38C2的Vκ和VH组装序列。
h38C2 IgG1的构建、生成和纯化——将近来描述的载体PIGG(C.Rader et al，FASEB J.，162000-2002(2002))用于h38C2IgG1的哺乳动物表达。哺乳动物表达载体PIGG-h38c2如图23所示。该9kb载体包含由双向CM启动子构建体驱动的重链γ1和轻链κ表达盒。使用引物PIGG-h38C2H(同义；5′-GAGGAGGAGGAGGAGGAGCTCACTCCGAGGTGCAGCTGGTGGAGTCTG-3′)(SEQ.ID.NO97)和GBACK(C.F.Barbas 3rd等，PhageDisplayA laboratory manual，Cold Spring Harbor Laboratory，ColdSpring Harbor N.Y.(2001))来将来自噬菌粒载体pComb3X中的h38C2Fab的VH编码序列扩增，用SacI和ApaI消化，并克隆到经适当消化的载体PIGG中。使用引物PIGG-h38C2L(同义；5′-GAGGAGGAGGAGGAGAAGCTTGTTGCTCTGGATCTCTGGTGCCTACGGGGAGCTCCAGATGACCCAGTCTCC-3′)(SEQ.ID.NO98)和LEADB(C.F.Barbas 3rd等，Phage DisplayA laboratory manual，ColdSpring Harbor Laboratory，Cold Spring Harbor N.Y.(2001))将来自噬菌粒载体pComb3X中的h38C2Fab的VL编码序列扩增，用HindIII和XbaI消化，并克隆到已经含有h38C2重链的经适当消化的载体PIGG中。将中间体和最终PIGG载体构建体在大肠杆菌菌株SURE(Stratagene)中扩增并用QIAGEN质粒大量提取试剂盒(Plasmid Maxi Kit)制备。从制备的最终PIGG载体构建体通过用Lipofectamine 2000(Invitrogen)瞬时转染人293T细胞来生成h38C2IgG1。将转染细胞在RPMI 1640(Hyclone)中的GIBCO 10％超低IgG(＜0.1％)FCS(Invitrogen)中保持2周。在此期间，收集培养基并替换三次。将收集的培养基通过亲和色谱在重组蛋白A HiTrap柱(Amersham Biosciences)上纯化。该纯化步骤从2,300mL收集的培养基中生成了2.45mg h38C2IgG1，该产量通过用Eppendorf生物分光光度计测定280nm处的光学密度来确定。在Slide-A-Lyzer 10K透析盒(Pierce)中以PBS透析后，用Ultrafree-15离心过滤机(UFV2BTK40；Millipore)将抗体浓缩至760μg/mL，然后通过0.2-μm Acrodisc 13MM S-200针头式过滤器(Pall)进行无菌过滤。最终产量为2.13mg(87％)。通过非还原性SDS-PAGE继以考马斯蓝染色来确认了纯化的h38C2IgG1。
烯胺酮的形成——将抗体(h38C2IgG1或b12IgG1)加入β-二酮(ii)中以达到25μM的抗体结合位点浓度和125μM的β-二酮浓度。将该混合物在室温温育10分钟然后用SOFTmax Pro软件(版本3.1.2)在SpectraMax Plus 384UV读板器(Molecular Devices)上采集紫外光谱。
结合测试——除非另外注明，所有溶液都是磷酸盐缓冲液(pH7.4)。将β-二酮(ii)或(iii)的2×溶液(50μL)加入50μL抗体(h38C2或m38C2)中并让其在37℃温育1小时。将溶液通过移液器混合。抗体的最终浓度为0.4nM～8nM的抗体结合位点，且β-二酮(ii)和(iii)的最终浓度分别为10-9～10-2M和10-10～10-4M。用100ng的β-二酮(i)的BSA偶联物的TBS溶液对Costar 3690 96孔板(Corning)的各孔进行涂布。然后加入50μL抗体/β-二酮混合物，接着加入50μL的与辣根过氧化物酶偶联的羊抗人Fc IgG多克隆抗体(Pierce)或兔抗小鼠Fc IgG多克隆抗体(Jackson ImmunoResearch Laboratories)的1∶1,000稀释液。随后加入50μL ABTS底物溶液。在每次加入之间，将板盖好并在37℃温育1小时，然后用去离子H2O洗涤5次。如上所述监测405nm处的吸光度直到没有β-二酮的反应达到适当值(0.5＜A405＜1.0)。对于各孔，用方程(a)计算ELISA信号的分式抑制(fractional inhibition) vi＝(Ao-Ai)/(Ao)(a) 其中Ao是在β-二酮不存在时获得的ELISA吸光度，而Ao是在β-二酮存在时获得的ELISA吸光度。对于单价的结合蛋白，与可溶性β-二酮(fi)结合的抗体的组分等于vi。然而，IgG抗体为二价，且ELISA信号仅受双配位的抗体的存在的抑制而不受单价结合的抑制。因此，使用了对二价抗体的Stevens校正， fi＝(vi)1/2 (b) 使用了以下关系来确定表观平衡解离常数 fi＝fmin+(fmax-fmin)(1+KD/a0)-1 (c) 其中a0对应于β-二酮的总浓度，KD是平衡解离常数，而fmin和fmax分别表示当抗体结合位点未被占据或饱和时的实验确定值。由于该方程仅在KD值比抗体浓度至少高10倍时有效，证实了从方程iii确定的KD值达到了这个标准。使用KaleidaGraph(版本3.0.5，Abelbeck software)的非线性最小二乘拟合法以KD、fmax和fmin作为可调参数来对数据进行拟合并用方程(d)归一化 fnorm＝(fi-fmin)/(fmax-fmin)(d) 实施例2620原子AZD马来酰亚胺接头的合成
提供于图29中。
实施例27 可以与图29所示的接头一同使用的侧链修饰的Lys的合成提供于图30中。
实施例28 在图3l中提供了GA靶向剂-接头偶联物的合成，该GA靶向剂-接头偶联物包含经由肽中的侧链修饰的Lys残基与图29所示的20原子AZD马来酰亚胺接头相连的SEQ ID NO22的GA靶向肽。
实施例29 在图32中提供了GA靶向剂-接头偶联物的合成，该GA靶向剂-接头偶联物包含经由肽中的侧链修饰的Lys残基与图29所示的20原子AZD马来酰亚胺接头相连的SEQ ID NO32的GA靶向肽。
实施例30GA靶向肽介导的体外胰岛素分泌的表征 用与实施例1和2中所述的用于SEQ ID NO1和SEQ ID NO2的GA靶向肽的相同一般方法生成了具有SEQ ID NO1～76描述的氨基酸序列的GA靶向肽类似物。
采用葡萄糖刺激的胰岛素分泌(GSIS)测试来测试SEQ IDNO1～13、32、35、40～47、49～51、53～55和57～63的GA靶向肽在体外刺激从胰腺β细胞的胰岛素分泌的能力。简言之，将葡萄糖和GA靶向肽以不同浓度加入胰腺β细胞培养物中，然后通过测定随时间进行的胰岛素水平来检测胰岛素分泌。对各个肽计算EC50。该测试结果列于下表III中。
表III GA靶向肽EC50(μM) SEQ ID NO1(GLP-17-36) ＜10 SEQ ID NO2(exendin-4) ＜10 SEQ ID NO3 ＜10 SEQ ID NO4 ＜10 SEQ ID NO5 ＜10 SEQ ID NO6 ＜10 SEQ ID NO7 ＜10 SEQ ID NO8 ＜10 SEQ ID NO9 ＜10 SEQ ID NO10 ＜10 SEQ ID NO11 ＜10 SEQ ID NO12 ＜10 SEQ ID NO13 ＜10 SEQ ID NO32 ＜10 SEQ ID NO35 ＜10 SEQ ID NO40 ＜10 SEQ ID NO41 ＜10 SEQ ID NO42 ＜10 SEQ ID NO43 ＜10 SEQ ID NO44 ＜10 SEQ ID NO45 ＜10 SEQ ID NO46 ＜10 SEQ ID NO47 ＜10 SEQ ID NO49 ＜10 SEQ ID NO50 ＜10 SEQ ID NO51 ＜10 SEQ ID NO53 ＜10 SEQ ID NO54 ＜10 SEQ ID NO55 ＜10 SEQ ID NO57 ＜10 SEQ ID NO58 ＜10 SEQ ID NO59 ＜10 SEQ ID NO60 ＜10 SEQ ID NO61 ＜10 SEQ ID NO62 ＜10 SEQ ID NO63＜10 实施例31GA靶向肽-接头偶联物介导的体外胰岛素分泌的表征 将SEQ ID NO1～76的GA靶向肽与不同接头连接以生成GA靶向肽-接头偶联物。将SEQ ID NO3～5、14～33、35～37、57和63～72的GA靶向肽与实施例26中合成的20原子AZD马来酰亚胺接头(“20-原子AZD”)连接，该接头具有如下结构
对于SEQ ID NO22和SEQ ID NO32的GA靶向肽的肽与20-原子AZD的连接反应分别如图26和图27中所示。
SEQ ID NO32和37的GA靶向肽与10-原子AZD马来酰亚胺接头“10-原子AZD”连接，该接头具有如下结构
SEQ ID NO37的GA靶向肽与13-原子AZD马来酰亚胺接头“13-原子AZD”连接，该接头具有如下结构
SEQ ID NO35和37的GA靶向肽与16-原子AZD马来酰亚胺接头“16-原子AZD”连接，该接头具有如下结构
SEQ ID NO35的GA靶向肽与26-原子AZD马来酰亚胺接头“26-原子AZD”连接，该接头具有如下结构
SEQ ID NO33和37的GA靶向肽与接头“Gly-AZD”连接，该接头具有如下结构
SEQ ID NO1、33、34和36～37的GA靶向肽与接头“PEG4-Glu-DK接头”连接，该接头具有如下结构
采用实施例30所述的GSIS测试对这些GA靶向剂-接头偶联物在体外刺激胰岛素分泌的能力进行测定。使用由与20-原子AZD相连的SEQ ID NOs4-5和14-31的GA靶向肽组成的那些偶联物进行系缚行走实验(tethered walk experiment)以确定连接GA靶向肽与接头的最佳位置。这些肽每个都在不同的位置含有根据图30所示的方案的侧链修饰的Lys残基。该实验结果列于下表IV中。
图IV GA靶向剂-接头偶联物EC50(μM) SEQ ID NO4-20原子AZD ＜10 SEQ ID NO5-20原子AZD ＜10 SEQ ID NO19-20原子AZD＜10 SEQ ID NO20-20原子AZD＜10 SEQ ID NO21-20原子AZD＜10 SEQ ID NO22-20原子AZD＜10 SEQ ID NO23-20原子AZD＜10 SEQ ID NO24-20原子AZD＜10 SEQ ID NO25-20原子AZD ＜10 SEQ ID NO26-20原子AZD ＜10 SEQ ID NO27-20原子AZD ＜10 SEQ ID NO28-20原子AZD ＜10 SEQ ID NO32-20原子AZD ＜10 SEQ ID NO37-20原子AZD ＜10 SEQ ID NO32-10原子AZD ＜10 SEQ ID NO37-10原子AZD ＜10 SEQ ID NO35-26原子AZD ＜10 SEQ ID NO33-Gly-AZD ＜10 SEQ ID NO1-PEG4-Glu-DK＜10 SEQ ID NO33-PEG4-Glu-DK ＜10 SEQ ID NO34-PEG4-Glu-DK(经K20连接)＜10 SEQ ID NO34-PEG4-Glu-DK(在N端连接)＜10 SEQ ID NO36-PEG4-G1u-DK ＜10 SEQ ID NO37-PEG4-Glu-DK ＜10 SEQ ID NO74(经K28与苯甲酰基封端相连) ＜10 SEQ ID NO75(与N端的反-3-乙酰基封端相连) ＜10 SEQ ID NO76(与N端的3-氨基苯基乙酰基封端相连) ＜10 实施例32葡萄糖耐受测试(GTT)、体重变化和食物摄入 使用单一剂量或重复剂量的葡萄糖耐受测试范式(图35)对本发明的示例性GA靶向化合物和试剂的体内药效进行评估。对年轻成年雄性ob/ob小鼠(Jackson Laboratories，Bar Harbor，ME)在中肩胛区采用简短手动约束(brief manual restraint.)用本发明的化合物以0.2mL～0.3mL的注射体积进行皮下(SC)给药。用载体(Vehicle)对瘦小的同窝生仔畜对照小鼠(n＝8/组，Jackson Laboratories，Bar Harbor，ME)相似地给药。每日早晨(08:00～09:00H；06:00H开灯，18:00H关灯)监测食物摄入(图36)和累积体重变化(图37)。
遵循标准方案使小鼠经受口服葡萄糖耐受测试(OGTT)。简言之，将种群中的小鼠在开灯期开始时禁食4小时～5小时。在该阶段结束时(下午早期)，在施以口服葡萄糖负荷(1.5g/kg)之前和其后以15分钟～120分钟的规则间隔对小鼠取尾血。将食物返回笼中并在120分钟时间点后收集。用自测试血糖仪确定葡萄糖水平，并用线性梯形方程对口服葡萄糖负荷后作为时间的函数的葡萄糖的曲线下面积(AUC)进行计算。
在位置23处的连接(SEQ ID NO21)没有降低体重或摄食量并且没有在48小时内改善葡萄糖耐受量。在位置17、24、38处和在C端的连接(SEQ ID NO25、20、14、131、132)降低了体重和摄食量但没有在72小时内改善葡萄糖耐受量。在位置26处的连接(SEQ ID NO19)没有降低体重或摄食量但没有在48小时内改善葡萄糖耐受量。所有实例采用K或K(SH)作为连接残基。在本发明的某些方面，在某些条件下表现良好的化合物可能适于某些应用。在本方面的其它方面，在多个测试条件下展现出优点的化合物可能是有利的。
数据以平均值±标准误差表示并且用Dunnett验后多重比较(Dunnett’s post-hoc test)通过单向ANOVA(GraphPad Prism 4.0，GraphPad Software Inc.，San Diego，CA)分析组间差异。
由此已经对本发明进行了广泛地公开并参考上述代表性实施方式进行了示例说明。本领域技术人员将认识到可以在不背离本发明的精神和范围下对本发明作出各种更改。本文中通过参考引入所有出版物、专利申请和公开专利，其程度如同具体且特定地表明了将各个单独出版物、专利申请或公开专利通过参考以整体引入。通过参考引入的正文所含的定义被排除在外以致于这些定义与本公开中的定义相抵触。
词语“comprises/comprising”和词语“having/including”用来指明所陈述的特征、整体、步骤或成分的存在但不排除一种或多种特征、整体、步骤、成分或它们的组的存在或添加。
可以理解，为明晰起见而在分开的实施方式的上下文中描述的本发明的某些特征也可以组合提供于单一实施方式中。反之，为简短起见而在单一实施方式的上下文中描述的本发明的不同特征也可以分别地或以任何适当的亚组合提供。
如上所述，显而易见可以有效地进行各种更改和变化而不背离本发明的新颖概念的真实精神和范围。可以理解本公开意在陈述本发明的范例，这些范例并非意在将本发明限定在所说明的具体实施方式
中。本公开意在通过后附权利要求囊括所有在权利要求范围内的更改。
当任何权利要求中提及的技术特征后带参考符号时，包括这些参考符号的目的仅在于增加该权利要求的清晰性，因此这些参考符号没有任何对由这些参考符号通过实例的方式确定的各个元素的范围的限制性效果。
序列表
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<120>胰高血糖素样蛋白-1受体GLP-1R激动剂化合物
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<170>PatentIn version 3.4
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<223>2-氨基异丁酸
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<223>2-氨基异丁酸
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<223>2-氨基异丁酸
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Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser
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<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>具有2位上Gly由Aib2替代、12位上K由K(Ac)替代和27位上K由K(Ac)替代的Exendin-4肽
<220>
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<220>
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<223>赖氨酸(Ac)
<400>12
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<213>人工序列
<220>
<223>具有2位上Gly由Aib2替代、12位上K由K(苯甲酰基)替代和27位上K由K(苯甲酰基)替代的Exendin-4肽
<220>
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<222>(2)..(2)
<223>2-氨基异丁酸
<220>
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<222>(12)..(12)
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<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(27)..(27)
<223>赖氨酸(苯甲酰基)
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Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser
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<213>人工序列
<220>
<223>具有2位上Gly由Aib2替代和38位上Pro由Lys替代的Exendin-4肽
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(2)..(2)
<223>2-氨基异丁酸
<400>14
His Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu
1 5 10 15
Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Lys Ser
35
<210>15
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<213>人工序列
<220>
<223>具有2位上Gly由Aib2替代和36位上Pro由Lys替代的Exendin-4肽
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(2)..(2)
<223>2-氨基异丁酸
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His Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu
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<223>具有2位上Gly由Aib2替代和34位上Gly由Lys替代的Exendin-4肽
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His Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu
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<220>
<223>具有2位上Gly由Aib2替代和32位上Ser由Lys替代的Exendin-4肽
<220>
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<220>
<221>MISC_FEATURE
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<223>2-氨基异丁酸
<400>18
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20 25 30
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<220>
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<220>
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<221>MISC_FEATURE
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<223>2-氨基异丁酸
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His Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu
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<220>
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<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(2)..(2)
<223>2-氨基异丁酸
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His Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu
1 5 10 15
Glu Ala Val Arg Leu Phe Lys Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser
20 25 30
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<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>具有2位上Gly由Aib2替代和21位上Leu由Lys替代的Exendin-4肽
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(2)..(2)
<223>2-氨基异丁酸
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His Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu
1 5 10 15
Glu Ala Val Arg Lys Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser
35
<210>23
<211>39
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>具有2位上Gly由Aib2替代和20位上Arg由Lys替代的Exendin-4肽
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(2)..(2)
<223>2-氨基异丁酸
<400>23
His Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu
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Glu Ala Val Lys Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser
35
<210>24
<211>39
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>具有2位上Gly由Aib2替代和19位上Val由Lys替代的Exendin-4肽
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(2)..(2)
<223>2-氨基异丁酸
<400>24
His Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu
1 5 10 15
Glu Ala Lys Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser
35
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<220>
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<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(2)..(2)
<223>2-氨基异丁酸
<400>25
His Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu
1 5 10 15
Lys Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser
35
<210>26
<211>39
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<213>人工序列
<220>
<223>具有2位上Gly由Aib2替代和16位上Glu由Lys替代的Exendin-4肽
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(2)..(2)
<223>2-氨基异丁酸
<400>26
His Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Lys
1 5 10 15
Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser
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<213>人工序列
<220>
<223>具有2位上Gly由Aib2替代和14位上Met由Lys替代的Exendin-4肽
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(2)..(2)
<223>2-氨基异丁酸
<400>27
His Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Lys Glu Glu
1 5 10 15
Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser
35
<210>28
<211>39
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>具有2位上Gly由Aib2替代和13位上Gln由Lys替代的Exendin-4肽
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(2)..(2)
<223>2-氨基异丁酸
<400>28
His Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Lys Met Glu Glu
1 5 10 15
Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser
35
<210>29
<211>39
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>具有2位上Gly由Aib2替代和11位上Ser由Lys替代的Exendin-4肽
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(2)..(2)
<223>2-氨基异丁酸
<400>29
His Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Lys Lys Gln Met Glu Glu
1 5 10 15
Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser
35
<210>30
<211>31
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>具有2位上Gly由Aib2替代、31位上Pro由Lys替代和8个氨基酸羧基截短的Exendin-4肽
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(2)..(2)
<223>2-氨基异丁酸
<400>30
His Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu
1 5 10 15
Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Lys
20 25 30
<210>31
<211>33
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>具有2位上Gly由Aib2替代、21位上Leu由Lys替代和6个氨基酸羧基截短的Exendin-4肽
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(2)..(2)
<223>2-氨基异丁酸
<400>31
His Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu
1 5 10 15
Glu Ala Val Arg Lys Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser
20 25 30
Ser
<210>32
<211>30
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>具有2位上Ala由Aib2替代的GLP-1(7-36)肽
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(2)..(2)
<223>2-氨基异丁酸
<400>32
His Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Gly
1 5 10 15
Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Val Lys Gly Arg
20 25 30
<210>33
<211>31
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>具有C-端添加赖氨酸的GLP-1(7-36)肽
<400>33
His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Gly
1 5 10 15
Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Val Lys Gly Arg Lys
20 25 30
<210>34
<211>31
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>具有2位上Ala由Aib2替代和C-端添加赖氨酸的GLP-1(7-36)肽
<400>34
His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Gly
1 5 10 15
Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Val Lys Gly Arg Lys
20 25 30
<210>35
<211>30
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>具有2位上Ala由Aib2替代和29位上Gly由Aib2替代的GLP-1(7-36)肽
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(2)..(2)
<223>2-氨基异丁酸
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(29)..(29)
<223>2-氨基异丁酸
<400>35
His Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Gly
1 5 10 15
Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Val Lys Xaa Arg
20 25 30
<210>36
<211>31
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>具有2位上Ala由Aib2替代、29位上Gly由Aib2替代和C-端添加赖氨酸的GLP-1(7-36)肽
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(2)..(2)
<223>2-氨基异丁酸
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(29)..(29)
<223>2-氨基异丁酸
<400>36
His Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Gly
1 5 10 15
Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Val Lys Xaa Arg Lys
20 25 30
<210>37
<211>31
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>具有2位上Ala由Aib2替代和C-端添加赖氨酸的GLP-1(7-36)肽
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(2)..(2)
<223>2-氨基异丁酸
<400>37
His Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Gly
1 5 10 15
Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Val Lys Gly Arg Lys
20 25 30
<210>38
<211>31
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>具有2位上Ala由Aib2替代和C-端添加赖氨酸(SH)的GLP-1(7-36)肽
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(2)..(2)
<223>2-氨基异丁酸
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(31)..(31)
<223>赖氨酸(SH)
<400>38
His Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Gly
1 5 10 15
Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Val Lys Gly Arg Xaa
20 25 30
<210>39
<211>30
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>具有2位上Ala由Aib2替代和20位上Lys由Lys(SH)替代的GLP-1(7-36)肽
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(2)..(2)
<223>2-氨基异丁酸
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(20)..(20)
<223>赖氨酸(SH)
<400>39
His Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Gly
1 5 10 15
Gln Ala Ala Xaa Glu Phe Ile Ala Trp Leu Val Lys Gly Arg
20 25 30
<210>40
<211>30
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>具有2位上Ala由Aib2替代、14位上Leu由Gly替代和29位上Gly由Aib2替代的GLP-1(7-36)肽
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(2)..(2)
<223>2-氨基异丁酸
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(29)..(29)
<223>2-氨基异丁酸
<400>40
His Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Gly Glu Gly
1 5 10 15
Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Val Lys Xaa Arg
20 25 30
<210>41
<211>30
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>具有2位上Ala由Aib2替代、14位上Leu由Cys替代和29位上Gly由Aib2替代的GLP-1(7-36)肽
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(2)..(2)
<223>2-氨基异丁酸
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(29)..(29)
<223>2-氨基异丁酸
<400>41
His Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Cys Glu Gly
1 5 10 15
Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Val Lys Xaa Arg
20 25 30
<210>42
<211>30
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>具有2位上Ala由Aib2替代、14位上Leu由Phe替代和29位上Gly由Aib2替代的GLP-1(7-36)肽
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(2)..(2)
<223>2-氨基异丁酸
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(29)..(29)
<223>2-氨基异丁酸
<400>42
His Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Phe Glu Gly
1 5 10 15
Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Val Lys Xaa Arg
20 25 30
<210>43
<211>30
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>具有2位上Ala由Aib2替代、14位上Leu由Tyr替代和29位上Gly由Aib2替代的GLP-1(7-36)肽
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(2)..(2)
<223>2-氨基异丁酸
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(29)..(29)
<223>2-氨基异丁酸
<400>43
His Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Tyr Glu Gly
1 5 10 15
Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Val Lys Xaa Arg
20 25 30
<210>44
<211>30
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>具有2位上Ala由Aib2替代、14位上Leu由Trp替代和29位上Gly由Aib2替代的GLP-1(7-36)肽
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(2)..(2)
<223>2-氨基异丁酸
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(29)..(29)
<223>2-氨基异丁酸
<400>44
His Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Trp Glu Gly
1 5 10 15
Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Val Lys Xaa Arg
20 25 30
<210>45
<211>30
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>具有2位上Ala由Aib2替代、16位上Gly由Glu替代和29位上Gly由Aib2替代的GLP-1(7-36)肽
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(2)..(2)
<223>2-氨基异丁酸
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(29)..(29)
<223>2-氨基异丁酸
<400>45
His Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Glu
1 5 10 15
Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Val Lys Xaa Arg
20 25 30
<210>46
<211>30
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>具有2位上Ala由Aib2替代、16位上Gly由Asp替代和29位上Gly由Aib2替代的GLP-1(7-36)肽
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(2)..(2)
<223>2-氨基异丁酸
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(29)..(29)
<223>2-氨基异丁酸
<400>46
His Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Asp
1 5 10 15
Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Val Lys Xaa Arg
20 25 30
<210>47
<211>30
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>具有2位上Ala由Aib2替代、16位上Gly由Lys替代和29位上Gly由Aib2替代的GLP-1(7-36)肽
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(2)..(2)
<223>2-氨基异丁酸
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(29)..(29)
<223>2-氨基异丁酸
<400>47
His Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Lys
1 5 10 15
Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Val Lys Xaa Arg
20 25 30
<210>48
<211>30
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>具有2位上Ala由Aib2替代、19位上Ala由Val替代和29位上Gly由Aib2替代的GLP-1(7-36)肽
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(2)..(2)
<223>2-氨基异丁酸
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(29)..(29)
<223>2-氨基异丁酸
<400>48
His Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Gly
1 5 10 15
Gln Ala Val Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Val Lys Xaa Arg
20 25 30
<210>49
<211>30
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>具有2位上Ala由Aib2替代、19位上Ala由Ile替代和29位上Gly由Aib2替代的GLP-1(7-36)肽
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(2)..(2)
<223>2-氨基异丁酸
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(29)..(29)
<223>2-氨基异丁酸
<400>49
His Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Gly
1 5 10 15
Gln Ala Ile Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Val Lys Xaa Arg
20 25 30
<210>50
<211>30
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>具有2位上Ala由Aib2替代、19位上Ala由Leu替代和29位上Gly由Aib2替代的GLP-1(7-36)肽
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(2)..(2)
<223>2-氨基异丁酸
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(29)..(29)
<223>2-氨基异丁酸
<400>50
His Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Gly
1 5 10 15
Gln Ala Leu Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Val Lys Xaa Arg
20 25 30
<210>51
<211>30
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>具有2位上Ala由Aib2替代、20位上Lys由Arg替代和29位上Gly由Aib2替代的GLP-1(7-36)肽
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(2)..(2)
<223>2-氨基异丁酸
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(29)..(29)
<223>2-氨基异丁酸
<400>51
His Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Gly
1 5 10 15
Gln Ala Ala Arg Glu Phe Ile Ala Trp Leu Val Lys Xaa Arg
20 25 30
<210>52
<211>30
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>具有2位上Ala由Aib2替代、20位上Lys由Orn替代和29位上Gly由Aib2替代的GLP-1(7-36)肽
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(2)..(2)
<223>2-氨基异丁酸
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(20)..(20)
<223>鸟氨酸
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(29)..(29)
<223>2-氨基异丁酸
<400>52
His Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Gly
1 5 10 15
Gln Ala Ala Xaa Glu Phe Ile Ala Trp Leu Val Lys Xaa Arg
20 25 30
<210>53
<211>30
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>具有2位上Ala由Aib2替代、25位上Trp由Phe替代和29位上Gly由Aib2替代的GLP-1(7-36)肽
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(2)..(2)
<223>2-氨基异丁酸
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(29)..(29)
<223>2-氨基异丁酸
<400>53
His Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Gly
1 5 10 15
Gln Ala Ala Lys Glu PheIle Ala Phe Leu Val Lys Xaa Arg
20 25 30
<210>54
<211>30
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>具有2位上Ala由Aib2替代、27位上Val由Ile替代和29位上Gly由Aib2替代的GLP-1(7-36)肽
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(2)..(2)
<223>2-氨基异丁酸
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(29)..(29)
<223>2-氨基异丁酸
<400>54
His Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Gly
1 5 10 15
Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Ile Lys Xaa Arg
20 25 30
<210>55
<211>30
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>具有2位上Ala由Aib2替代、28位上Lys由Arg替代和29位上Gly由Aib2替代的GLP-1(7-36)肽
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(2)..(2)
<223>2-氨基异丁酸
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(29)..(29)
<223>2-氨基异丁酸
<400>55
His Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Gly
1 5 10 15
Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Val Arg Xaa Arg
20 25 30
<210>56
<211>30
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>具有2位上Ala由Aib2替代、28位上Lys由Orn替代和29位上Gly由Aib2替代的GLP-1(7-36)肽
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(2)..(2)
<223>2-氨基异丁酸
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(28)..(28)
<223>鸟氨酸
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(29)..(29)
<223>2-氨基异丁酸
<400>56
His Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Gly
1 5 10 15
Gln Ala Ala Lys Glu PheIle Ala Trp Leu Val Xaa Xaa Arg
20 25 30
<210>57
<211>30
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>具有2位上Ala由Aib2替代、16位上Gly由Glu替代、19位上Ala由Val替代、27位上Val由Ile替代和29位上Gly由Aib2替代的GLP-1(7-36)肽
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(2)..(2)
<223>2-氨基异丁酸
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(29)..(29)
<223>2-氨基异丁酸
<400>57
His Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Glu
1 5 10 15
Gln Ala Val Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Ile Lys Xaa Arg
20 25 30
<210>58
<211>30
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>具有2位上Ala由Aib2替代、14位上Leu由Phe替代、16位上Gly由Glu替代、19位上Ala由Val替代、27位上Val由Ile替代和29位上Gly由Aib2替代的GLP-1(7-36)肽
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(2)..(2)
<223>2-氨基异丁酸
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(29)..(29)
<223>2-氨基异丁酸
<400>58
His Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Phe Glu Glu
1 5 10 15
Gln Ala Val Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Ile Lys Xaa Arg
20 25 30
<210>59
<211>30
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>具有2位上Ala由Aib2替代、14位上Leu由Tyr替代、16位上Gly由Glu替代、19位上Ala由Val替代、27位上Val由Ile替代和29位上Gly由Aib2替代的GLP-1(7-36)肽
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(2)..(2)
<223>2-氨基异丁酸
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(29)..(29)
<223>2-氨基异丁酸
<400>59
His Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Tyr Glu Glu
1 5 10 15
Gln Ala Val Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Ile Lys Xaa Arg
20 25 30
<210>60
<211>30
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>具有2位上Ala由Aib2替代、14位上Leu由Trp替代、16位上Gly由Glu替代、19位上Ala由Val替代、27位上Val由Ile替代和29位上Gly由Aib2替代的GLP-1(7-36)肽
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(2)..(2)
<223>2-氨基异丁酸
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(29)..(29)
<223>2-氨基异丁酸
<400>60
His Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Trp Glu Glu
1 5 10 15
Gln Ala Val Lys Glu PheIle Ala Trp Leu Ile Lys Xaa Arg
20 25 30
<210>61
<211>30
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>具有2位上Ala由Aib2替代、16位上Gly由Glu替代、19位上Ala由Val替代、27位上Val由Ile替代、28位上Lys由Arg替代和29位上Gly由Aib2替代的GLP-1(7-36)肽
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(2)..(2)
<223>2-氨基异丁酸
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(29)..(29)
<223>2-氨基异丁酸
<400>61
His Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Glu
1 5 10 15
Gln Ala Val Lys Glu PheIle Ala Trp LeuIle Arg Xaa Arg
20 25 30
<210>62
<211>30
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>具有分别于2、16、19、20、27、28和29位上Ala由Aib2替代、Gly由Glu替代、Ala由Val替代、Lys由Arg、Val由Ile、Lys由Arg和Gly由Aib2替代的GLP-1(7-36)肽
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(2)..(2)
<223>2-氨基异丁酸
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(29)..(29)
<223>2-氨基异丁酸
<400>62
His Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Glu
1 5 10 15
Gln Ala Val Arg Glu Phe Ile Ala Trp Leu Ile Arg Xaa Arg
20 25 30
<210>63
<211>39
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>GLP-1(7-36)/exendin-4融合肽
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(1)..(30)
<223>具有2位上Ala由Aib2替代、16位上Gly由Glu替代、19位上Ala由Val替代、27位上Val由Ile替代和29位上Gly由Aib2替代的GLP-1肽
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(2)..(2)
<223>2-氨基异丁酸
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(29)..(29)
<223>2-氨基异丁酸
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(31)..(39)
<223>对应于exendin-4的31-39残基
<400>63
His Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Glu
1 5 10 15
Gln Ala Val Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Ile Lys Xaa Arg Pro Ser
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser
35
<210>64
<211>30
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>具有2位上Ala由Aib2替代、10位上Val由Lys替代、16位上Gly由Glu替代、19位上Ala由Val替代、27位上Val由Ile替代和29位上Gly由Aib2替代的GLP-1(7-36)肽
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(2)..(2)
<223>2-氨基异丁酸
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(29)..(29)
<223>2-氨基异丁酸
<400>64
His Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Lys Ser Ser Tyr Leu Glu Glu
1 5 10 15
Gln Ala Val Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Ile Lys Xaa Arg
20 25 30
<210>65
<211>30
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>具有2位上Ala由Aib2替代、12位上Ser由Lys替代、16位上Gly由Glu替代、19位上Ala由Val替代、27位上Val由Ile替代和29位上Gly由Aib2替代的GLP-1(7-36)肽
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(2)..(2)
<223>2-氨基异丁酸
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(29)..(29)
<223>2-氨基异丁酸
<400>65
His Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Lys Tyr Leu Glu Glu
1 5 10 15
Gln Ala Val Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Ile Lys Xaa Arg
20 25 30
<210>66
<211>30
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>具有2位上Ala由Aib2替代、14位上Leu由Lys替代、16位上Gly由Glu替代、19位上Ala由Val替代、27位上Val由Ile替代和29位上Gly由Aib2替代的GLP-1(7-36)肽
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(2)..(2)
<223>2-氨基异丁酸
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(29)..(29)
<223>2-氨基异丁酸
<400>66
His Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Lys Glu Glu
1 5 10 15
Gln Ala Val Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Ile Lys Xaa Arg
20 25 30
<210>67
<211>30
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>具有2位上Ala由Aib2替代、16位上Gly由Lys替代、19位上Ala由Val替代、27位上Val由Ile替代和29位上Gly由Aib2替代的GLP-1(7-36)肽
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(2)..(2)
<223>2-氨基异丁酸
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(29)..(29)
<223>2-氨基异丁酸
<400>67
His Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Lys
1 5 10 15
Gln Ala Val Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Ile Lys Xaa Arg
20 25 30
<210>68
<211>30
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>具有2位上Ala由Aib2替代、16位上Gly由Glu替代、18位上Ala由Lys替代、19位上Ala由Val替代、27位上Val由Ile替代和29位上Gly由Aib2替代的GLP-1(7-36)肽
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(2)..(2)
<223>2-氨基异丁酸
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(29)..(29)
<223>2-氨基异丁酸
<400>68
His Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Glu
1 5 10 15
Gln Lys Val Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Ile Lys Xaa Arg
20 25 30
<210>69
<211>30
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>具有2位上Ala由Aib2替代、16位上Gly由Glu替代、19位上Ala由Val替代、22位上Phe由Lys替代、27位上Val由Ile替代和29位上Gly由Aib2替代的GLP-1(7-36)肽
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(2)..(2)
<223>2-氨基异丁酸
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(29)..(29)
<223>2-氨基异丁酸
<400>69
His Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Glu
1 5 10 15
Gln Ala Val Lys Glu Lys Ile Ala Trp Leu Ile Lys Xaa Arg
20 25 30
<210>70
<211>30
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>具有2位上Ala由Aib2替代、16位上Gly由Glu替代、19位上Ala由Val替代、24位上Ala由Lys替代、27位上Val由Ile替代和29位上Gly由Aib2替代的GLP-1(7-36)肽
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(2)..(2)
<223>2-氨基异丁酸
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(29)..(29)
<223>2-氨基异丁酸
<400>70
His Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Glu
1 5 10 15
Gln Ala Val Lys Glu Phe Ile Lys Trp Leu Ile Lys Xaa Arg
20 25 30
<210>71
<211>30
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>具有2位上Ala由Aib2替代、16位上Gly由Glu替代、19位上Ala由Val替代、26位上Leu由Lys替代、27位上Val由Ile替代和29位上Gly由Aib2替代的GLP-1(7-36)肽
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(2)..(2)
<223>2-氨基异丁酸
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(29)..(29)
<223>2-氨基异丁酸
<400>71
His Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Glu
1 5 10 15
Gln Ala Val Lys Glu Phe Ile Ala Trp Lys Ile Lys Xaa Arg
20 25 30
<210>72
<211>40
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>GLP-1(7-36)/exendin-4融合肽
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(1)..(30)
<223>具有2位上Ala由Aib2替代、16位上Gly由Glu替代、19位上Ala由Val替代、27位上Val由Ile替代和29位上Gly由Aib2替代的GLP-1肽
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(2)..(2)
<223>2-氨基异丁酸
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(29)..(29)
<223>2-氨基异丁酸
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(31)..(39)
<223>对应于Exendin-4的31-39残基
<400>72
His Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Glu
1 5 10 15
Gln Ala Val Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Ile Lys Xaa Arg Pro Ser
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Lys
35 40
<210>73
<211>30
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>具有2位上Ala由Aib2替代、16位上Gly由Glu替代、19位上Ala由Val替代、27位上Val由Ile替代、28位上Lys由Lys(Ac)替代和29位上Gly由Aib2替代的GLP-1(7-36)肽
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(2)..(2)
<223>2-氨基异丁酸
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(28)..(28)
<223>赖氨酸(Ac)
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(29)..(29)
<223>2-氨基异丁酸
<400>73
His Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Glu
1 5 10 15
Gln Ala Val Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Ile Xaa Xaa Arg
20 25 30
<210>74
<211>30
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>具有2位上Ala由Aib2替代、16位上Gly由Glu替代、19位上Ala由Val替代、27位上Val由Ile替代、28位上Lys由Lys(苯甲酰基)替代和29位上Gly由Aib2替代的GLP-1(7-36)肽
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(2)..(2)
<223>2-氨基异丁酸
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(28)..(28)
<223>赖氨酸(苯甲酰基)
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(29)..(29)
<223>2-氨基异丁酸
<400>74
His Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Glu
1 5 10 15
Gln Ala Val Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Ile Xaa Xaa Arg
20 25 30
<210>75
<211>30
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>具有通过His残基与N-端相连的反-3-己酰基、于2位上Ala由Aib2替代、16位上Gly由Glu替代、19位上Ala由Val替代、27位上Val由Ile替代和29位上Gly由Aib2替代的GLP-1(7-36)肽
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(1)..(1)
<223>与反-3-己酰基相连的组氨酸
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(2)..(2)
<223>2-氨基异丁酸
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(29)..(29)
<223>2-氨基异丁酸
<400>75
Xaa Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Glu
1 5 10 15
Gln Ala Val Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Ile Lys Xaa Arg
20 25 30
<210>76
<211>30
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>具有与N-端His残基相连的3-氨基苯基乙酰基、于2位上Ala由Aib2替代、16位上Gly由Glu替代、19位上Ala由Val替代、27位上Val由Ile替代和29位上Gly由Aib2替代的GLP-1(7-36)肽
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(1)..(1)
<223>与3-氨基苯基乙酰基相连的组氨酸
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(2)..(2)
<223>2-氨基异丁酸
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(29)..(29)
<223>2-氨基异丁酸
<400>76
Xaa Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Glu
1 5 10 15
Gln Ala Val Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Ile Lys Xaa Arg
20 25 30
<210>77
<211>112
<212>PRT
<213>小家鼠
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(1)..(23)
<223>FR1
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(24)..(39)
<223>CDR1
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(40)..(54)
<223>FR2
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(55)..(61)
<223>CDR2
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(62)..(93)
<223>FR3
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(94)..(102)
<223>CDR3
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(103)..(112)
<223>FR4
<400>77
Asp Val Val Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Pro Val Arg Leu Gly
1 5 10 15
Asp Gln Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Leu His Thr
20 25 30
Tyr Gly Ser Pro Tyr Leu Asn Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser
35 40 45
Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Lys Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro
50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Arg Ile
65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Leu Gly Val Tyr Phe Cys Ser Gln Gly
85 90 95
Thr His Leu Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105 110
<210>78
<211>118
<212>PRT
<213>小家鼠
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(1)..(30)
<223>FR1
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(31)..(35)
<223>CDR1
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(36)..(49)
<223>FR2
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(50)..(68)
<223>CDR2
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(69)..(100)
<223>FR3
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(101)..(107)
<223>CDR3
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(108)..(118)
<223>FR4
<400>78
Glu Val Lys Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Thr Met Lys Leu Ser Cys Glu Ile Ser Gly Leu Thr Phe Arg Asn Tyr
20 25 30
Trp Met Ser Trp Val Arg Gln Ser Pro Glu Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Glu Ile Arg Leu Arg Ser Asp Asn Tyr Ala Thr His Tyr Ala Glu
50 55 60
Ser Val Lys Gly Lys Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Ser Arg
65 70 75 80
Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Thr Glu Asp Thr Gly Ile Tyr
85 90 95
Tyr Cys Lys Thr Tyr Phe Tyr Ser Phe Ser Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100105 110
Leu Val Thr Val Ser Ala
115
<210>79
<211>112
<212>PRT
<213>智人
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(1)..(23)
<223>FR1
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(24)..(39)
<223>CDR1
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(40)..(54)
<223>FR2
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(55)..(61)
<223>CDR2
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(62)..(93)
<223>FR3
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(94)..(102)
<223>CDR3
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(103)..(112)
<223>FR4
<400>79
Glu Leu Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Leu His Thr
20 25 30
Tyr Gly Ser Pro Tyr Leu Asn Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser
35 40 45
Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Lys Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro
50 55 60
Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile
65 70 75 80
Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Phe Cys Ser Gln Gly
85 90 95
Thr His Leu Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105 110
<210>80
<211>118
<212>PRT
<213>智人
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(1)..(30)
<223>FR1
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(31)..(35)
<223>CDR1
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(36)..(49)
<223>FR2
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(50)..(68)
<223>CDR2
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(69)..(100)
<223>FR3
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(101)..(107)
<223>CDR3
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(108)..(118)
<223>FR4
<400>80
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr
20 25 30
Trp Met Ser Trp Val Arg Gln Ser Pro Glu Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Glu Ile Arg Leu Arg Ser Asp Asn Tyr Ala Thr His Tyr Ala Glu
50 55 60
Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr
65 70 75 80
Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Gly Ile Tyr
85 90 95
Tyr Cys Lys Thr Tyr Phe Tyr Ser Phe Ser Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Leu Val Thr Val Ser Ser
115
<210>81
<211>95
<212>PRT
<213>智人
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(1)..(23)
<223>FR1
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(24)..(34)
<223>CDR1
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(35)..(49)
<223>FR2
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(50)..(56)
<223>CDR2
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(57)..(88)
<223>FR3
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(89)..(95)
<223>CDR3
<400>81
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Tyr
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Ala Ser Ser LeuGln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Ser Thr Pro
85 90 95
<210>82
<211>98
<212>PRT
<213>智人
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(1)..(30)
<223>FR1
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(31)..(35)
<223>CDR1
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(36)..(49)
<223>FR2
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(50)..(66)
<223>CDR2
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(67)..(98)
<223>FR3
<400>82
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ala Ile Ser Gly Ser Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Lys
<210>83
<211>12
<212>PRT
<213>智人
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(1)..(2)
<223>CDR3
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(3)..(12)
<223>FR4
<400>83
Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
1 5 10
<210>84
<211>15
<212>PRT
<213>智人
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(1)..(4)
<223>CDR3
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(5)..(15)
<223>FR4
<400>84
Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
1 5 10 15
<210>85
<211>68
<212>DNA
<213>人工序列
<220>
<223>产生人源Vk的PCR引物
<400>85
gagctccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggtga ccgcgtcacc60
atcacttg 68
<210>86
<211>69
<212>DNA
<213>人工序列
<220>
<223>产生人源Vk的PCR引物
<400>86
attcagatat gggctgccat aagtgtgcag gaggctctga ctggagcggc aagtgatggt60
gacgcggtc69
<210>87
<211>66
<212>DNA
<213>人工序列
<220>
<223>产生人源Vk的PCR引物
<400>87
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atctat 66
<210>88
<211>65
<212>DNA
<213>人工序列
<220>
<223>产生人源Vk的PCR引物
<400>88
ctgaaacgtg atgggacacc actgaaacga ttggacactt tatagatcag gagcttagga60
gactg65
<210>89
<211>90
<212>DNA
<213>人工序列
<220>
<223>产生人源Vk的PCR引物
<400>89
agtggtgtcc catcacgttt cagtggcagt ggttctggca cagatttcac tctcaccatc60
agcagtctgc aacctgaaga ttttgcagtg 90
<210>90
<211>87
<212>DNA
<213>人工序列
<220>
<223>产生人源Vk的PCR引物
<400>90
gatctccacc ttggtccctc cgccgaaagt ataagggagg tgggtgccct gactacagaa60
gtacactgca aaatcttcag gttgcag87
<210>91
<211>79
<212>DNA
<213>人工序列
<220>
<223>产生人源VH的PCR引物
<400>91
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tcctgtgcag cctctggct 79
<210>92
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<212>DNA
<213>人工序列
<220>
<223>产生人源VH的PCR引物
<400>92
ctccaggccc ttctctggag actggcggac ccagctcatc caatagttgc taaaggtgaa60
gccagaggct gcacaggaga g 81
<210>93
<211>81
<212>DNA
<213>人工序列
<220>
<223>产生人源VH的PCR引物
<400>93
tctccagaga agggcctgga gtgggtctca gagattcgtc tgcgcagtga caactacgcc60
acgcactatg cagagtctgt c 81
<210>94
<211>73
<212>DNA
<213>人工序列
<220>
<223>产生人源VH的PCR引物
<400>94
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tgcatagtgc gtg 73
<210>95
<211>76
<212>DNA
<213>人工序列
<220>
<223>产生人源VH的PCR引物
<400>95
caattccaag aacacgctgt atctgcaaat gaacagcctg cgcgccgagg acacgggcat60
ttattactgt aaaacg76
<210>96
<211>79
<212>DNA
<213>人工序列
<220>
<223>产生人源VH的PCR引物
<400>96
tgaggagacg gtgaccaggg tgccctggcc ccagtagctg aaactgtaga agtacgtttt60
acagtaataa atgcccgtg 79
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<212>DNA
<213>人工序列
<220>
<223>用于扩增h38C2 VH编码序列的PCR引物
<400>97
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<211>72
<212>DNA
<213>人工序列
<220>
<223>PCR primer for amplifying h38C2 VL coding sequence
<400>98
gaggaggagg aggagaagct tgttgctctg gatctctggt gcctacgggg agctccagat60
gacccagtct cc72
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<211>39
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>具有2位上Gly由Aib2替代和38位上Pro由K(SH)替代的Exendin-4肽
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(2)..(2)
<223>2-氨基异丁酸
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(38)..(38)
<223>赖氨酸(SH)
<400>99
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Ser Gly Ala Pro Pro Xaa Ser
35
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<211>39
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>具有2位上Gly由Aib2替代和36位上Pro由K(SH)替代的Exendin-4肽
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(2)..(2)
<223>2-氨基异丁酸
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(36)..(36)
<223>赖氨酸(SH)
<400>100
His Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu
1 5 10 15
Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser
20 25 30
Ser Gly Ala Xaa Pro Pro Ser
35
<210>101
<211>39
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>具有2位上Gly由Aib2替代和34位上Gly由K(SH)替代的Exendin-4肽
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(2)..(2)
<223>2-氨基异丁酸
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(34)..(34)
<223>赖氨酸(SH)
<400>101
His Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu
1 5 10 15
Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser
20 25 30
Ser Xaa Ala Pro Pro Pro Ser
35
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<211>39
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>具有2位上Gly由Aib2替代和28位上Asn由K(SH)替代的Exendin-4肽
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(2)..(2)
<223>2-氨基异丁酸
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(28)..(28)
<223>赖氨酸(SH)
<400>102
His Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu
1 5 10 15
Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Xaa Gly Gly Pro Ser
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser
35
<210>103
<211>39
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>具有2位上Gly由Aib2替代和26位上Leu由K(SH)替代的Exendin-4肽
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(2)..(2)
<223>2-氨基异丁酸
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(26)..(26)
<223>赖氨酸(SH)
<400>103
His Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu
1 5 10 15
Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Xaa Lys Asn Gly Gly Pro Ser
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser
35
<210>104
<211>39
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>具有2位上Gly由Aib2替代和24位上Glu由K(SH)替代的Exendin-4肽
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(2)..(2)
<223>2-氨基异丁酸
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(24)..(24)
<223>赖氨酸(SH)
<400>104
His Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu
1 5 10 15
Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Xaa Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser
35
<210>105
<211>39
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>具有2位上Gly由Aib2替代和23位上Ile由K(SH)替代的Exendin-4肽
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(2)..(2)
<223>2-氨基异丁酸
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(23)..(23)
<223>赖氨酸(SH)
<400>105
His Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu
1 5 10 15
Glu Ala Val Arg Leu Phe Xaa Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser
35
<210>106
<211>39
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>具有2位上Gly由Aib2替代和21位上Leu由K(SH)替代的Exendin-4肽
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(2)..(2)
<223>2-氨基异丁酸
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(21)..(21)
<223>赖氨酸(SH)
<400>106
His Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu
1 5 10 15
Glu Ala Val Arg Xaa Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser
35
<210>107
<211>39
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>具有2位上Gly由Aib2替代和20位上Arg由K(SH)替代的Exendin-4肽
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(2)..(2)
<223>2-氨基异丁酸
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(20)..(20)
<223>赖氨酸(SH)
<400>107
His Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu
1 5 10 15
Glu Ala Val Xaa Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser
35
<210>108
<211>39
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>具有2位上Gly由Aib2替代和19位上Val由K(SH)替代的Exendin-4肽
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(2)..(2)
<223>2-氨基异丁酸
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(19)..(19)
<223>赖氨酸(SH)
<400>108
His Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu
1 5 10 15
Glu Ala Xaa Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser
35
<210>109
<211>39
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>具有2位上Gly由Aib2替代和17位上Glu由K(SH)替代的Exendin-4肽
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(2)..(2)
<223>2-氨基异丁酸
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(17)..(17)
<223>赖氨酸(SH)
<400>109
His Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu
1 5 10 15
Xaa Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser
35
<210>110
<211>39
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>具有2位上Gly由Aib2替代和16位上Glu由K(SH)替代的Exendin-4肽
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(2)..(2)
<223>2-氨基异丁酸
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(16)..(16)
<223>赖氨酸(SH)
<400>110
His Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Xaa
1 5 10 15
Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser
35
<210>111
<211>39
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>具有2位上Gly由Aib2替代和14位上Met由K(SH)替代的Exendin-4肽
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(2)..(2)
<223>2-氨基异丁酸
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(14)..(14)
<223>赖氨酸(SH)
<400>111
His Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Xaa Glu Glu
1 5 10 15
Glu Ala Val Arg Leu PheIle Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser
35
<210>112
<211>39
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>具有2位上Gly由Aib2替代和13位上Gln由K(SH)替代的Exendin-4肽
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(2)..(2)
<223>2-氨基异丁酸
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(13)..(13)
<223>赖氨酸(SH)
<400>112
His Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Xaa Met Glu Glu
1 5 10 15
Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser
35
<210>113
<211>39
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>具有2位上Gly由Aib2替代和11位上Ser由K(SH)替代的Exendin-4肽
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(2)..(2)
<223>2-氨基异丁酸
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(11)..(11)
<223>赖氨酸(SH)
<400>113
His Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Xaa Lys Gln Met Glu Glu
1 5 10 15
Glu Ala Val Arg Leu PheIle Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser
35
<210>114
<211>31
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>具有2位上Gly由Aib2替代、31位上Pro由Lys(SH)替代和8个氨基酸羧基截短的Exendin-4肽
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(2)..(2)
<223>2-氨基异丁酸
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(31)..(31)
<223>赖氨酸(SH)
<400>114
His Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu
1 5 10 15
Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Xaa
20 25 30
<210>115
<211>33
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>具有2位上Gly由Aib2替代、21位上leu由Lys替代、27位上Lys由Lys(SH)替代
和6个氨基酸羧基截短的Exendin-4肽
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(2)..(2)
<223>2-氨基异丁酸
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(27)..(27)
<223>赖氨酸(SH)
<400>115
His Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu
1 5 10 15
Glu Ala Val Arg Lys PheIle Glu Trp Leu Xaa Asn Gly Gly Pro Ser
20 25 30
Ser
<210>116
<211>30
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>具有2位上Ala由Aib2替代、10位上Val由Lys(SH)替代、16位上Gly由Glu替代、19位上Ala由Val替代、27位上Val由Ile替代和29位上Gly由Aib2替代的GLP-1(7-36)肽
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(2)..(2)
<223>2-氨基异丁酸
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(10)..(10)
<223>赖氨酸(SH)
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(29)..(29)
<223>2-氨基异丁酸
<400>116
His Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Xaa Ser Ser Tyr Leu Glu Glu
1 5 10 15
Gln Ala Val Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Ile Lys Xaa Arg
20 25 30
<210>117
<211>30
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>具有2位上Ala由Aib2替代、12位上Ser由Lys(SH)替代、16位上Gly由Glu替代、19位上Ala由Val替代、27位上Val由Ile替代和29位上Gly由Aib2替代的GLP-1(7-36)肽
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(2)..(2)
<223>2-氨基异丁酸
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(12)..(12)
<223>赖氨酸(SH)
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(29)..(29)
<223>2-氨基异丁酸
<400>117
His Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Xaa Tyr Leu Glu Glu
1 5 10 15
Gln Ala Val Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Ile Lys Xaa Arg
20 25 30
<210>118
<211>30
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>具有2位上Ala由Aib2替代、14位上Leu由Lys(SH)替代、16位上Gly由Glu替代、19位上Ala由Val替代、27位上Val由Ile替代和29位上Gly由Aib2替代的GLP-1(7-36)肽
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(2)..(2)
<223>2-氨基异丁酸
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(14)..(14)
<223>赖氨酸(SH)
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(29)..(29)
<223>2-氨基异丁酸
<400>118
His Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Xaa Glu Glu
1 5 10 15
Gln Ala Val Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Ile Lys Xaa Arg
20 25 30
<210>119
<211>30
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>具有2位上Ala由Aib2替代、16位上Gly由Lys(SH)替代、19位上Ala由Val替代、27位上Val由Ile替代和29位上Gly由Aib2替代的GLP-1(7-36)肽
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(2)..(2)
<223>2-氨基异丁酸
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(16)..(16)
<223>赖氨酸(SH)
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(29)..(29)
<223>2-氨基异丁酸
<400>119
His Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Xaa
1 5 10 15
Gln Ala Val Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Ile Lys Xaa Arg
20 25 30
<210>120
<211>30
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>具有2位上Ala由Aib2替代、16位上Gly由Glu替代、18位上Ala由Lys(SH)替代、19位上Ala由Val替代、27位上Val由Ile替代和29位上Gly由Aib2替代的GLP-1(7-36)肽
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(2)..(2)
<223>2-氨基异丁酸
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(18)..(18)
<223>赖氨酸(SH)
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(29)..(29)
<223>2-氨基异丁酸
<400>120
His Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Glu
1 5 10 15
Gln Xaa Val Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Ile Lys Xaa Arg
20 25 30
<210>121
<211>30
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>具有2位上Ala由Aib2替代、16位上Gly由Glu替代、19位上Ala由Val替代、20位上Lys由Lys(SH)替代、22位上Phe由Lys替代、27位上Val由Ile替代和29位上Gly由Aib2替代的GLP-1(7-36)肽
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(2)..(2)
<223>2-氨基异丁酸
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(20)..(20)
<223>赖氨酸(SH)
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(29)..(29)
<223>2-氨基异丁酸
<400>121
His Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Glu
1 5 10 15
Gln Ala Val Xaa Glu Lys Ile Ala Trp Leu Ile Lys Xaa Arg
20 25 30
<210>122
<211>30
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>具有2位上Ala由Aib2替代、16位上Gly由Glu替代、19位上Ala由Val替代、24位上Ala由Lys(SH)替代、27位上Val由Ile替代和29位上Gly由Aib2替代的GLP-1(7-36)肽
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(2)..(2)
<223>2-氨基异丁酸
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(24)..(24)
<223>赖氨酸(SH)
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(29)..(29)
<223>2-氨基异丁酸
<400>122
His Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Glu
1 5 10 15
Gln Ala Val Lys Glu Phe Ile Xaa Trp Leu Ile Lys Xaa Arg
20 25 30
<210>123
<211>30
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>具有2位上Ala由Aib2替代、16位上Gly由Glu替代、19位上Ala由Val替代、26位上Leu由Lys(SH)替代、27位上Val由Ile替代和29位上Gly由Aib2替代的GLP-1(7-36)肽
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(2)..(2)
<223>2-氨基异丁酸
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(26)..(26)
<223>赖氨酸(SH)
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(29)..(29)
<223>2-氨基异丁酸
<400>123
His Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Glu
1 5 10 15
Gln Ala Val Lys Glu Phe Ile Ala Trp Xaa Ile Lys Xaa Arg
20 25 30
<210>124
<211>40
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>GLP-1(7-36)/exendin-4融合肽
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(1)..(30)
<223>具有2位上Ala由Aib2替代、16位上Gly由Glu替代、19位上Ala由Val替代、27位上Val由Ile替代和29位上Gly由Aib2替代的GLP-1(7-36)肽
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(2)..(2)
<223>2-氨基异丁酸
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(29)..(29)
<223>2-氨基异丁酸
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(31)..(39)
<223>对应于exendin-4的31-39残基
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(40)..(40)
<223>赖氨酸(SH)
<400>124
His Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Glu
1 5 10 15
Gln Ala Val Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Ile Lys Xaa Arg Pro Ser
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Xaa
35 40
<210>125
<211>30
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>具有28位上Lys由Arg替代的GLP-1(7-36)肽
<400>125
His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Gly
1 5 10 15
Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Val Arg Gly Arg
20 25 30
<210>126
<211>31
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>具有20位上Lys由Arg替代、28位上Lys由Arg替代和C-端添加Lys的GLP-1(7-36)肽
<400>126
His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Gly
1 5 10 15
Gln Ala Ala Arg Glu Phe Ile Ala Trp Leu Val Arg Gly Arg Lys
20 25 30
<210>127
<211>30
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>具有20位上Lys由Arg替代、28位上Lys由Arg替代和30位上Arg由Lys替代的GLP-1(7-36)肽
<400>127
His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Gly
1 5 10 15
Gln Ala Ala Arg Glu Phe Ile Ala Trp Leu Val Arg Gly Lys
20 25 30
<210>128
<211>30
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>具有2位上Ala由Aib2替代、16位上Gly由Aib2替代和29位上Gly由Aib2替代的GLP-1(7-36)肽
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(2)..(2)
<223>2-氨基异丁酸
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(16)..(16)
<223>2-氨基异丁酸
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(29)..(29)
<223>2-氨基异丁酸
<400>128
His Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Xaa
1 5 10 15
Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Val Lys Xaa Arg
20 25 30
<210>129
<211>30
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>具有2位上Ala由Aib2替代和16位上Gly由Aib2替代的GLP-1(7-36)肽
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(2)..(2)
<223>2-氨基异丁酸
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(16)..(16)
<223>2-氨基异丁酸
<400>129
His Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Xaa
1 5 10 15
Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Val Lys Gly Arg
20 25 30
<210>130
<211>31
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>具有2位上Ala由Aib2替代、16位上Gly由Aib2替代、20位上Lys由Arg替代、28位上Lys由Arg替代、29位上Gly由Aib2替代和C-端添加Lys的GLP-1(7-36)肽
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(2)..(2)
<223>2-氨基异丁酸
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(16)..(16)
<223>2-氨基异丁酸
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(29)..(29)
<223>2-氨基异丁酸
<400>130
His Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Xaa
1 5 10 15
Gln Ala Ala Arg Glu Phe Ile Ala Trp Leu Val Arg Xaa Arg Lys
20 25 30
<210>131
<211>31
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>具有2位上Ala由Aib2替代、20位上Lys由Arg替代、28位上Lys由Arg替代、29位上Gly由Aib2替代和C-端添加Lys的GLP-1(7-36)肽
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(2)..(2)
<223>2-氨基异丁酸
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(29)..(29)
<223>2-氨基异丁酸
<400>131
His Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Gly
1 5 10 15
Gln Ala Ala Arg Glu Phe Ile Ala Trp Leu Val Arg Xaa Arg Lys
20 25 30
<210>132
<211>31
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>具有2位上Ala由Aib2替代、16位上Gly由Aib2替代、20位上Lys由Arg替代、28位上Lys由Arg替代和C-端添加Lys的GLP-1(7-36)肽
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(2)..(2)
<223>2-氨基异丁酸
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(16)..(16)
<223>2-氨基异丁酸
<400>132
His Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Xaa
1 5 10 15
Gln Ala Ala Arg Glu Phe Ile Ala Trp Leu Val Arg Gly Arg Lys
20 25 30
<210>133
<211>30
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>具有2位上Ala由Aib2替代、16位上Gly由Aib2替代、20位上Lys由Arg替代和29位上Gly由Aib2替代的GLP-1(7-36)肽
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(2)..(2)
<223>2-氨基异丁酸
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(16)..(16)
<223>2-氨基异丁酸
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(29)..(29)
<223>2-氨基异丁酸
<400>133
His Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Xaa
1 5 10 15
Gln Ala Ala Arg Glu Phe Ile Ala Trp Leu Val Lys Xaa Arg
20 25 30
<210>134
<211>31
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>具有2位上Ala由Aib2替代、20位上Lys由Arg替代和和C-端添加Lys的GLP-1(7-36)肽
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(2)..(2)
<223>2-氨基异丁酸
<400>134
His Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Gly
1 5 10 15
Gln Ala Ala Arg Glu Phe Ile Ala Trp Leu Val Lys Gly Arg Lys
20 25 30
<210>135
<211>31
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>具有2位上Ala由Aib2替代、16位上Gly由Aib2替代、20位上Lys由Arg替代和C-端添加Lys的GLP-1(7-36)肽
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(2)..(2)
<223>2-氨基异丁酸
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(16)..(16)
<223>2-氨基异丁酸
<400>135
His Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Xaa
1 5 10 15
Gln Ala Ala Arg Glu Phe Ile Ala Trp Leu Val Lys Gly Arg Lys
20 25 30
<210>136
<211>30
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>具有2位上Ala由Aib2替代、16位上Gly由Aib2替代、28位上Lys由Arg替代和29位上Gly由Aib2替代的GLP-1(7-36)肽
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(2)..(2)
<223>2-氨基异丁酸
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(16)..(16)
<223>2-氨基异丁酸
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(29)..(29)
<223>2-氨基异丁酸
<400>136
His Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Xaa
1 5 10 15
Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Val Arg Xaa Arg
20 25 30
<210>137
<211>31
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>具有2位上Ala由Aib2替代、28位上Lys由Arg替代、29位上Gly由Aib2替代和C-端添加Lys的GLP-1(7-36)肽
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(2)..(2)
<223>2-氨基异丁酸
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(29)..(29)
<223>2-氨基异丁酸
<400>137
His Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Gly
1 5 10 15
Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Val Arg Xaa Arg Lys
20 25 30
<210>138
<211>31
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>具有2位上Ala由Aib2替代、16位上Gly由Aib2替代、28位上Lys由Arg替代和C-端添加Lys的GLP-1(7-36)肽
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(2)..(2)
<223>2-氨基异丁酸
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(16)..(16)
<223>2-氨基异丁酸
<400>138
His Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Xaa
1 5 10 15
Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Val Arg Gly Arg Lys
20 25 30
<210>139
<211>32
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>具有2位上Ala由Aib2替代、16位上Gly由Aib2替代、29位上Gly由Aib2替代和C-端添加Lys的GLP-1(7-36)肽
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(2)..(2)
<223>2-氨基异丁酸
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(16)..(16)
<223>2-氨基异丁酸
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(29)..(29)
<223>2-氨基异丁酸
<400>139
His Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Xaa
1 5 10 15
Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Val Lys Xaa Arg Ala Lys
20 25 30
<210>140
<211>32
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>具有2位上Ala由Aib2替代、29位上Gly由Aib2替代和C-端添加Ala-Lys的GLP-1(7-36)肽
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(2)..(2)
<223>2-氨基异丁酸
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(29)..(29)
<223>2-氨基异丁酸
<400>140
His Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Gly
1 5 10 15
Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Val Lys Xaa Arg Ala Lys
20 25 30
<210>141
<211>32
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>具有2位上Ala由Aib2替代、16位上Gly由Aib2替代和C-端添加Ala-Lys的GLP-1(7-36)肽
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(2)..(2)
<223>2-氨基异丁酸
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(16)..(16)
<223>2-氨基异丁酸
<400>141
His Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Xaa
1 5 10 15
Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Val Lys Gly Arg Ala Lys
20 25 30
<210>142
<211>31
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>具有2位上Ala由Aib2替代、16位上Gly由Aib2替代、29位上Gly由Aib2替代和C-端添加Lys的GLP-1(7-36)肽
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(2)..(2)
<223>2-氨基异丁酸
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(16)..(16)
<223>2-氨基异丁酸
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(29)..(29)
<223>2-氨基异丁酸
<400>142
His Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Xaa
1 5 10 15
Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Val Lys Xaa Arg Lys
20 25 30
<210>143
<211>31
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>具有2位上Ala由Aib2替代、16位上Gly由Aib2替代和C-端添加Lys的GLP-1(7-36)肽
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(2)..(2)
<223>2-氨基异丁酸
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(16)..(16)
<223>2-氨基异丁酸
<400>143
His Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Xaa
1 5 10 15
Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Val Lys Gly Arg Lys
20 25 30
<210>144
<211>31
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>具有2位上Ala由D-Ala替代和C-端添加Lys的GLP-1(7-36)肽
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(2)..(2)
<223>D-Alanine
<400>144
His Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Gly
1 5 10 15
Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Val Lys Gly Arg Lys
20 25 30
<210>145
<211>31
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>具有2位上Ala由Aib2替代、16位上Gly由Aib2替代、19位上Ala由Aib2替代和C-端添加Lys的GLP-1(7-36)肽
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(2)..(2)
<223>2-氨基异丁酸
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(16)..(16)
<223>2-氨基异丁酸
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(19)..(19)
<223>2-氨基异丁酸
<400>145
His Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Xaa
1 5 10 15
Gln Ala Xaa Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Val Lys Gly Arg Lys
20 25 30
<210>146
<211>31
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>具有分别于2、16、17、20、24和28位上Ala由Aib2替代、Gly由Glu替代、Gln由Glu替代、Lys由Arg、Ala由Glu和Lys由Arg替代的GLP-1(7-36)肽
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(2)..(2)
<223>2-氨基异丁酸
<400>146
His Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Glu
1 5 10 15
Glu Ala Ala Arg Glu Phe Ile Glu Trp Leu Val Arg Gly Arg Lys
20 25 30
<210>147
<211>45
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>具有C-端添加六个Lys的Exendin-4肽
<400>147
His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu
1 5 10 15
Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Lys Lys Lys Lys Lys Lys
35 40 45
<210>148
<211>39
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>具有2位上Gly由Aib2替代和27位上Lys与接头L相连的Exendin-4肽
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(2)..(2)
<223>2-氨基异丁酸
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(27)..(27)
<223>与接头L相连的赖氨酸
<400>148
His Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu
1 5 10 15
Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Xaa Asn Gly Gly Pro Ser
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser
35
<210>149
<211>39
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>具有2位上Gly由Aib2替代和21位上Leu由Lys替代的Exendin-4肽，其中21位上的Lys与接头L相连
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(2)..(2)
<223>2-氨基异丁酸
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(21)..(21)
<223>与接头L相连的赖氨酸
<400>149
His Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu
1 5 10 15
Glu Ala Val Arg Xaa Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser
35
<210>150
<211>39
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>具有2位上Gly由Aib2替代和20位上Arg由Lys替代的Exendin-4肽，其中20位上的Lys与接头L相连
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(2)..(2)
<223>2-氨基异丁酸
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(20)..(20)
<223>与接头L相连的赖氨酸
<400>150
His Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu
1 5 10 15
Glu Ala Val Xaa Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser
35
<210>151
<211>39
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>具有2位上Gly由Aib2替代和19位上Val由Lys替代的Exendin-4肽，其中19位上的Lys与接头L相连
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(2)..(2)
<223>2-氨基异丁酸
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(19)..(19)
<223>与接头L相连的赖氨酸
<400>151
His Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu
1 5 10 15
Glu Ala Xaa Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser
35
<210>152
<211>39
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>具有2位上Gly由Aib2替代和14位上Met由Lys替代的Exendin-4肽，其中14位上的Lys与接头L相连
<220>
<221>MISC_FEAIURE
<222>(2)..(2)
<223>2-氨基异丁酸
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(14)..(14)
<223>与接头L相连的赖氨酸
<400>152
His Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Xaa Glu Glu
1 5 10 15
Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser
35
<210>153
<211>40
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>GLP-1(7-36)/exendin-4融合肽
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(1)..(30)
<223>具有2位上Gly由Aib2替代、16位上Gly由Glu替代、19位上Val由Lys替代、27位上Val由Ile替代和29位上Gly由Aib2替代的Exendin-4肽
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(2)..(2)
<223>2-氨基异丁酸
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(29)..(29)
<223>2-氨基异丁酸
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(31)..(39)
<223>对应于exendin-4的31-39残基
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(40)..(40)
<223>与接头L相连的赖氨酸
<400>153
His Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Glu
1 5 10 15
Gln Ala Val Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Ile Lys Xaa Arg Pro Ser
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Xaa
35 40
<210>154
<211>39
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>GLP-1(7-36)/exendin-4融合肽
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(1)..(30)
<223>具有2位上Ala由Aib2替代、16位上Gly由Glu替代、19位上Ala由Val替代的、27位上Val由Ile替代、29位上Gly由Aib2替代和20位上的Lys与接头L相连的GLP-1肽
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(2)..(2)
<223>2-氨基异丁酸
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(20)..(20)
<223>与接头L相连的赖氨酸
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(29)..(29)
<223>2-氨基异丁酸
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(31)..(39)
<223>对应于exendin-4的31-39残基
<400>154
His Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Glu
1 5 10 15
Gln Ala Val Xaa Glu Phe Ile Ala Trp Leu Ile Lys Xaa Arg Pro Ser
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser
35
<210>155
<211>30
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>具有2位上Ala由Aib2替代和20位上Lys与接头L相连的GLP-1(7-36)肽
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(2)..(2)
<223>2-氨基异丁酸
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(20)..(20)
<223>与接头L相连的赖氨酸
<400>155
His Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Gly
1 5 10 15
Gln Ala Ala Xaa Glu Phe Ile Ala Trp Leu Val Lys Gly Arg
20 25 30
<210>156
<211>39
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>具有2位上Gly由Aib2替代和27位上Lys与接头L′相连的Exendin-4肽
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(2)..(2)
<223>2-氨基异丁酸
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(27)..(27)
<223>与接头L′相连的赖氨酸
<400>156
His Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu
1 5 10 15
Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Xaa Asn Gly Gly Pro Ser
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser
35
<210>157
<211>39
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>具有2位上Gly由Aib2替代和21位上Lys与接头L′相连的Exendin-4肽
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(2)..(2)
<223>2-氨基异丁酸
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(21)..(21)
<223>与接头L′相连的赖氨酸
<400>157
His Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu
1 5 10 15
Glu Ala Val Arg Xaa Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser
35
<210>158
<211>39
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>具有2位上Gly由Aib2替代和20位上Lys与接头L′相连的Exendin-4肽
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(2)..(2)
<223>2-氨基异丁酸
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(20)..(20)
<223>与接头L′相连的赖氨酸
<400>158
His Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu
1 5 10 15
Glu Ala Val Xaa Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser
35
<210>159
<211>39
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>具有2位上Gly由Aib2替代和19位上Lys与接头L ′相连的Exendin-4肽
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(2)..(2)
<223>2-氨基异丁酸
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(19)..(19)
<223>与接头L′相连的赖氨酸
<400>159
His Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu
1 5 10 15
Glu Ala Xaa Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser
35
<210>160
<211>39
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>具有2位上Gly由Aib2替代和14位上Lys与接头L′相连的Exendin-4肽
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(2)..(2)
<223>2-氨基异丁酸
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(14)..(14)
<223>与接头L′相连的赖氨酸
<400>160
His Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Xaa Glu Glu
1 5 10 15
Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser
35
<210>161
<211>40
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>GLP-1(7-36)/exendin-4融合肽
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(1)..(30)
<223>具有2位上Ala由Aib2替代、16位上Gly由Glu替代、19位上Ala由Val替代、27位上Val由Ile替代和29位上Gly由Aib2替代的GLP-1肽
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(2)..(2)
<223>2-氨基异丁酸
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(29)..(29)
<223>2-氨基异丁酸
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(31)..(39)
<223>对应于exendin-4的31-39残基
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(40)..(40)
<223>与接头L相连的赖氨酸
<400>161
His Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Glu
1 5 10 15
Gln Ala Val Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Ile Lys Xaa Arg Pro Ser
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Xaa
35 40
<210>162
<211>39
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>GLP-1(7-36)/exendin-4融合肽
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(1)..(30)
<223>具有2位上Ala由Aib2替代、16位上Gly由Glu替代、19位上Ala由Val替代、27位上Val由Ile替代、29位上Gly由Aib2替代和20位上Lys与L′相连的GLP-1肽
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(2)..(2)
<223>2-氨基异丁酸
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(20)..(20)
<223>与接头L′相连的赖氨酸
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(29)..(29)
<223>2-氨基异丁酸
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(31)..(39)
<223>对应于exendin-4的31-39残基
<400>162
His Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Glu
1 5 10 15
Gln Ala Val Xaa Glu Phe Ile Ala Trp Leu Ile Lys Xaa Arg Pro Ser
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser
35
<210>163
<211>30
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>具有2位上Gly由Aib2替代和20位上Lys与接头L′相连的GLP-1(7-36)肽
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(2)..(2)
<223>2-氨基异丁酸
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(20)..(20)
<223>与接头L′相连的赖氨酸
<400>163
His Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Gly
1 5 10 15
Gln Ala Ala Xaa Glu Phe Ile Ala Trp Leu Val Lys Gly Arg
20 25 30
<210>164
<211>39
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>具有2位上Gly由Aib2替代和16位上Glu由Lys替代的Exendin-4肽，其中16位上的Lys与接头L相连
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(2)..(2)
<223>2-氨基异丁酸
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(16)..(16)
<223>与接头L相连的赖氨酸
<400>164
His Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Xaa
1 5 10 15
Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser
35
<210>165
<211>39
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>具有2位上Gly由Aib2替代和16位上Glu由Lys替代的Exendin-4肽，其中16位上的Lys与接头L′相连
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(2)..(2)
<223>2-氨基异丁酸
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(16)..(16)
<223>与接头L′相连的赖氨酸
<400>165
His Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Xaa
1 5 10 15
Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser
35
<210>166
<211>40
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>具有C-端添加Lys的Exendin-4肽，其中40位上的Lys与接头L相连
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(40)..(40)
<223>与接头L相连的赖氨酸
<400>166
His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu
1 5 10 15
Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Xaa
35 40
<210>167
<211>40
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>具有2位上Gly由Aib2替代和C-端添加Lys的Exendin-4肽，其中40位上的Lys与接头L相连
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(2)..(2)
<223>2-氨基异丁酸
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(40)..(40)
<223>与接头L相连的赖氨酸
<400>167
His Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu
1 5 10 15
Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Xaa
35 40
<210>168
<211>39
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>具有2位上Gly由Aib2替代和32位上Ser由K(SH)替代的Exendin-4肽
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(2)..(2)
<223>2-氨基异丁酸
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(32)..(32)
<223>赖氨酸(SH)
<400>168
His Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu
1 5 10 15
Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Xaa
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser
35
<210>169
<211>39
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>具有2位上Gly由Aib2替代和12位上Lys由K(SH)替代的Exendin-4肽
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(2)..(2)
<223>2-氨基异丁酸
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(12)..(12)
<223>赖氨酸(SH)
<400>169
His Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Xaa Gln Met Glu Glu
1 5 10 15
Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser
35
<210>170
<211>39
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>具有2位上Gly由Aib2替代和27位上Lys由K(SH)替代的Exendin-4肽
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(2)..(2)
<223>2-氨基异丁酸
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(27)..(27)
<223>赖氨酸(SH)
<400>170
His Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu
1 5 10 15
Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Xaa Asn Gly Gly Pro Ser
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser
35
<210>171
<211>39
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>GLP-1(7-36)/exendin-4融合肽
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(1)..(30)
<223>具有2位上Ala由Aib2替代、16位上Gly由Glu替代、19位上Ala由Val替代的、27位上Val由Ile替代、29位上Gly由Aib2替代和20位上的Lys(SH)的GLP-1肽
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(2)..(2)
<223>2-氨基异丁酸
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(20)..(20)
<223>赖氨酸(SH)
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(29)..(29)
<223>2-氨基异丁酸
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(31)..(39)
<223>对应于exendin-4的31-39残基
<400>171
His Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Glu
1 5 10 15
Gln Ala Val Xaa Glu Phe Ile Ala Trp Leu Ile Lys Xaa Arg Pro Ser
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser
35
<210>172
<211>40
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>具有C-端添加Lys(SH)的Exendin-4肽
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(40)..(40)
<223>Lys(SH)
<400>172
His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu
1 5 10 15
Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Xaa
35 40
<210>173
<211>40
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>具有2位上Gly由Aib2替代和C-端添加Lys(SH)的Exendin-4肽
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(2)..(2)
<223>2-氨基异丁酸
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(40)..(40)
<223>赖氨酸(SH)
<400>173
His Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu
1 5 10 15
Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser
20 25 30
Ser G1y Ala Pro Pro Pro Ser Xaa
35 40
权利要求
1.一种GA靶向剂，其中该GA靶向剂是GLP-1受体的肽激动剂，所述GA靶向剂包括包含与下列序列基本同源的序列的肽
R1-H1x2E3G4T5F6T7S8D9x10S11x12x13x14E15x16x17A18x19x20x21F22x23x24x25x26x27x28x29x30x31x32x33x34x35x36x37x38x39-R2，其中
R1缺失，或者是CH3、C(O)CH3、C(O)CH2CH3、C(O)CH2CH2CH3或C(O)CH(CH3)CH3；
R2缺失，或者是OH、NH2、NH(CH3)、NHCH2CH3、NHCH2CH2CH3、NHCH(CH3)CH3、NHCH2CH2CH2CH3、NHCH(CH3)CH2CH3、NHC6H5、NHCH2CH2OCH3、NHOCH3、NHOCH2CH3、羧基保护基、脂类脂肪酸基或糖；
x2是诸如Aib、A、S、T、V、L、I、D-Ala等阻断基团；
x10是V、L、I或A；
x12是S或K；
x13是Q或Y；
x14是G、C、F、Y、W、M或L；
x16是K、D、E或G；
x17是E或Q；
x19是L、I、V或A；
x20是Orn、K(SH)、R或K；
x21是L或E；
x23是I或L；
x24是A或E；
x25是W或F；
x26是L或I；
x27是I、K或V；
x28是R、Orn、N或K；
x29是Aib或G；
x30是任何氨基酸，优选为G或R；
x31是P或缺失；
x32是S或缺失；
x33是S或缺失；
x34是G或缺失；
x35是A或缺失；
x36是P或缺失；
x37是P或缺失；
x38是P或缺失；
x39是S或缺失；和
x40是连接残基或缺失；
其中x10、x11、x12、x13、x14、x16、x17、x19、x20、x21、x24、x26、x27、x28、x32、x33、x34、x35、x36、x37、x38、x39或x40之一由连接残基-[LR]-取代，所述连接残基包含可与抗体结合位点直接或经中间接头共价连接的亲核侧链，且其中所述连接残基是K(SH)。
2.如权利要求1所述的GA靶向剂，其中x2是Aib。
3.如前述权利要求中任一项所述的GA靶向剂，其包括包含与下列序列基本同源的序列的肽
R1-H1Aib2E3G4T5F6T7S8D9V10S11S12Y13x14E15x16Q17A18x19x20E21F22I23A24x25L26x27x28x29R30-R2，其中
x14是G、C、F、Y、W或L；
x16是K、D、E或G；
x19是L、I、V或A；
x20是Orn、R或K；
x25是W或F；
x27是I或V；
x28是R或K；和
x29是Aib或G。
4.如前述权利要求中任一项所述的GA靶向剂，其包括包含与下列序列基本同源的序列的肽
R1-H1Aib2E3G4T5F6T7S8D9L10S11K12Q13M14E15E16E17A18V19R20L21F22I23E24W25L26K27N28G29G30P31S32S33G34A35P36P37P38S39-R2。
5.如前述权利要求中任一项所述的GA靶向剂，其中所述连接残基选自x11、x12、x13、x14、x16、x17、x19、x20、x21、x24、x27、x28、x32、x34、x38和C端。
6.如前述权利要求中任一项所述的GA靶向剂，其中所述连接残基选自x11、x12、x13、x14、x16、x19、x20、x21、x27、x28、x32和x34。
7.如前述权利要求中任一项所述的GA靶向剂，其中所述连接残基选自x11、x12、x13、x14、x16、x19、x20和x21。
8.如前述权利要求中任一项所述的GA靶向剂，其中所述连接残基选自x13、x14、x16、x19、x20和x21。
9.如前述权利要求中任一项所述的GA靶向剂，其中所述连接残基是x14。
10.如前述权利要求中任一项所述的GA靶向剂，其中R1是C(O)CH3。
11.如前述权利要求中任一项所述的GA靶向剂，其中R2是NH2。
12.如权利要求1所述的GA靶向剂，其中所述GA靶向剂包括包含与选自下列化合物的一个或多个化合物基本同源的序列的肽
R1-HGEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPSK(SH)-R2(SEQ ID NO172)，
R1-HAIBEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPSK(SH)-R2(SEQ ID NO173)，
R1-HAIBEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPK(SH)S-R2(SEQ ID NO99)，
R1-HAIBEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAK(SH)PPS-R2(SEQ ID NO100)，
R1-HAIBEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSK(SH)APPPS-R2(SEQ ID NO101)，
R1-HAIBEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPK(SH)SGAPPPS-R2(SEQ ID NO168)，
R1-HAIBEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKK(SH)GGPSSGAPPPS-R2(SEQ ID NO102)，
R1-HAIBEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLK(SH)NGGPSSGAPPPS-R2(SEQ ID NO170)，
R1-HAIBEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWK(SH)KNGGPSSGAPPPS-R2(SEQ ID NO103)，
R1-HAIBEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIK(SH)WLKNGGPSSGAPPPS-R2(SEQ ID NO104)，
R1-HAIBEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFK(SH)EWLKNGGPSSGAPPPS-R2(SEQ ID NO105)，
R1-HAIBEGTFTSDLSKQMEEEAVRK(SH)FIEWLKNGGPSSGAPPPS-R2(SEQ ID NO106)，
R1-HAIBEGTFTSDLSKQMEEEAVK(SH)LFIEWLKNGGPSSGAPPPS-R2(SEQ ID NO107)，
R1-HAIBEGTFTSDLSKQMEEEAK(SH)RLFIEWLKNGGPSSGAPPPS-R2(SEQ ID NO108)，
R1-HAIBEGTFTSDLSKQMEEK(SH)AVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPS-R2(SEQ ID NO109)，
R1-HAIBEGTFTSDLSKQMEK(SH)EAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPS-R2(SEQ ID NO110)，
R1-HAIBEGTFTSDLSKQK(SH)EEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPS-R2(SEQ ID NO111)，
R1-HAIBEGTFTSDLSKK(SH)MEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPS-R2(SEQ ID NO112)，
R1-HAIBEGTFTSDLSK(SH)QMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPS-R2(SEQ ID NO169)，
R1-HAIBEGTFTSDLK(SH)KQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPS-R2(SEQ ID NO113)，
R1-HAIBEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGK(SH)-R2(SEQ ID NO114)，
R1-HAIBEGTFTSDLSKQMEEEAVRKFIEWLK(SH)NGGPSS-R2(SEQ ID NO115)，
R1-HAIBEGTFTSDVSSYLEGQAAKEFIAWLVKGRK(SH)-R2(SEQ ID NO38)，
R1-HAIBEGTFTSDVSSYLEGQAAK(SH)EFIAWLVKGR-R2(SEQ ID NO39)，
R1-HAIBEGTFTSDVSSYLEEQAVK(SH)EFIAWLIKAIBRPSSGAPPPS-R2(SEQ ID NO171)，
R1-HAIBEGTFTSDK(SH)SSYLEEQAVKEFIAWLIKAIBR-R2(SEQ ID NO116)，
R1-HAIBEGTFTSDVSK(SH)YLEEQAVKEFIAWLIKAIBR-R2(SEQ ID NO117)，
R1-HAIBEGTFTSDVSSYK(SH)EEQAVKEFIAWLIKAIBR-R2(SEQ ID NO118)，
R1-HAIBEGTFTSDVSSYLEK(SH)QAVKEFIAWLIKAIBR-R2(SEQ ID NO119)，
R1-HAIBEGTFTSDVSSYLEEQK(SH)VKEFIAWLIKAIBR-R2(SEQ ID NO120)，
R1-HAIBEGTFTSDVSSYLEEQAVK(SH)EKIAWLIKAIBR-R2(SEQ ID NO121)，
R1-HAIBEGTFTSDVSSYLEEQAVKEFIK(SH)WLIKAIBR-R2(SEQ ID NO122)，
R1-HAIBEGTFTSDVSSYLEEQAVKEFIAWK(SH)IKAIBR-R2(SEQ ID NO123)和
R1-HAIBEGTFTSDVSSYLEEQAVKEFIAWLIKAIBRPSSGAPPPSK(SH)-R2(SEQ ID NO124)。
13.如权利要求1所述的GA靶向剂，其中所述GA靶向剂包括包含与选自下列化合物的一个或多个化合物基本同源的序列的肽
R1-HAIBEGTFTSDVSSYLEGQAAKEFIAWLVKGRK(SH)-R2(SEQ ID NO38)，
R1-HAIBEGTFTSDVSSYLEGQAAK(SH)EFIAWLVKGR-R2(SEQ ID NO39)，
R1-HAIBEGTFTSDK(SH)SSYLEEQAVKEFIAWLIKAIBR-R2(SEQ ID NO116)，
R1-HAIBEGTFTSDVSK(SH)YLEEQAVKEFIAWLIKAIBR-R2(SEQ ID NO117)，
R1-HAIBEGTFTSDVSSYK(SH)EEQAVKEFIAWLIKAIBR-R2(SEQ ID NO118)，
R1-HAIBEGTFTSDVSSYLEK(SH)QAVKEFIAWLIKAIBR-R2(SEQ ID NO119)，
R1-HAIBEGTFTSDVSSYLEEQK(SH)VKEFIAWLIKAIBR-R2(SEQ ID NO120)，
R1-HAIBEGTFTSDVSSYLEEQAVK(SH)EKIAWLIKAIBR-R2(SEQ ID NO121)，
R1-HAIBEGTFTSDVSSYLEEQAVKEFIK(SH)WLIKAIBR-R2(SEQ ID NO122)和
R1-HAIBEGTFTSDVSSYLEEQAVKEFIAWK(SH)IKAIBR-R2(SEQ ID NO123)。
14.如权利要求1所述的GA靶向剂，其中所述GA靶向剂包括包含与选自下列化合物的一个或多个化合物基本同源的序列的肽
R1-HGEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPSK(SH)-R2(SEQ ID NO172)，
R1-HAIBEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPSK(SH)-R2(SEQ ID NO173)，
R1-HAIBEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPK(SH)S-R2(SEQ ID NO99)，
R1-HAIBEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAK(SH)PPS-R2(SEQ ID NO100)，
R1-HAIBEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSK(SH)APPPS-R2(SEQ ID NO101)，
R1-HAIBEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPK(SH)SGAPPPS-R2(SEQ ID NO168)，
R1-HAIBEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKK(SH)GGPSSGAPPPS-R2(SEQ ID NO102)，
R1-HAIBEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLK(SH)NGGPSSGAPPPS-R2(SEQ ID NO170)，
R1-HAIBEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWK(SH)KNGGPSSGAPPPS-R2(SEQ ID NO103)，
R1-HAIBEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIK(SH)WLKNGGPSSGAPPPS-R2(SEQ ID NO104)，
R1-HAIBEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFK(SH)EWLKNGGPSSGAPPPS-R2(SEQ ID NO105)，
R1-HAIBEGTFTSDLSKQMEEEAVRK(SH)FIEWLKNGGPSSGAPPPS-R2(SEQ ID NO106)，
R1-HAIBEGTFTSDLSKQMEEEAVK(SH)LFIEWLKNGGPSSGAPPPS-R2(SEQ ID NO107)，
R1-HAIBEGTFTSDLSKQMEEEAK(SH)RLFIEWLKNGGPSSGAPPPS-R2(SEQ ID NO108)，
R1-HAIBEGTFTSDLSKQMEEK(SH)AVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPS-R2(SEQ ID NO109)，
R1-HAIBEGTFTSDLSKQMEK(SH)EAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPS-R2(SEQ ID NO110)，
R1-HAIBEGTFTSDLSKQK(SH)EEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPS-R2(SEQ ID NO111)，
R1-HAIBEGTFTSDLSKK(SH)MEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPS-R2(SEQ ID NO112)，
R1-HAIBEGTFTSDLSK(SH)QMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPS-R2(SEQ ID NO169)，
R1-HAIBEGTFTSDLK(SH)KQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPS-R2(SEQ ID NO113)，
R1-HAIBEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGK(SH)-R2(SEQ ID NO114)和
R1-HAIBEGTFTSDLSKQMEEEAVRKFIEWLK(SH)NGGPSS-R2(SEQ ID NO115)。
15.如权利要求14所述的GA靶向剂，其中所述GA靶向剂包括包含与选自下列化合物的一个或多个化合物基本同源的序列的肽
R1-HGEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPSK(SH)-R2(SEQ ID NO172)，
R1-HAIBEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPSK(SH)-R2(SEQ ID NO173)，
R1-HAIBEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPK(SH)S-R2(SEQ ID NO99)，
R1-HAIBEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAK(SH)PPS-R2(SEQ ID NO100)，
R1-HAIBEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSK(SH)APPPS-R2(SEQ ID NO101)，
R1-HAIBEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPK(SH)SGAPPPS-R2(SEQ ID NO168)，
R1-HAIBEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKK(SH)GGPSSGAPPPS-R2(SEQ ID NO102)，
R1-HAIBEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLK(SH)NGGPSSGAPPPS-R2(SEQ ID NO170)，
R1-HAIBEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWK(SH)KNGGPSSGAPPPS-R2(SEQ ID NO103)，
R1-HAIBEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIK(SH)WLKNGGPSSGAPPPS-R2(SEQ ID NO104)，
R1-HAIBEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFK(SH)EWLKNGGPSSGAPPPS-R2(SEQ ID NO105)，
R1-HAIBEGTFTSDLSKQMEEEAVRK(SH)FIEWLKNGGPSSGAPPPS-R2(SEQ ID NO106)，
R1-HAIBEGTFTSDLSKQMEEEAVK(SH)LFIEWLKNGGPSSGAPPPS-R2(SEQ ID NO107)，
R1-HAIBEGTFTSDLSKQMEEEAK(SH)RLFIEWLKNGGPSSGAPPPS-R2(SEQ ID NO108)，
R1-HAIBEGTFTSDLSKQMEEK(SH)AVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPS-R2(SEQ ID NO109)，
R1-HAIBEGTFTSDLSKQMEK(SH)EAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPS-R2(SEQ ID NO110)，
R1-HAIBEGTFTSDLSKQK(SH)EEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPS-R2(SEQ ID NO111)，
R1-HAIBEGTFTSDLSKK(SH)MEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPS-R2(SEQ ID NO112)，
R1-HAIBEGTFTSDLSK(SH)QMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPS-R2(SEQ ID NO169)，
R1-HAIBEGTFTSDLK(SH)KQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPS-R2(SEQ ID NO113)，
R1-HAIBEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGK(SH)-R2(SEQ ID NO114)和
R1-HAIBEGTFTSDLSKQMEEEAVRKFIEWLK(SH)NGGPSS-R2(SEQ ID NO115)。
16.如权利要求1所述的GA靶向剂，其中所述GA靶向剂包括包含选自以下序列的肽
R1-HAIBEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPK(SH)S-R2(SEQ ID NO99)，
R1-HAIBEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAK(SH)PPS-R2(SEQ ID NO100)，
R1-HAIBEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSK(SH)APPPS-R2(SEQ ID NO101)，
R1-HAIBEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPK(SH)SGAPPPS-R2(SEQ ID NO168)，
R1-HAIBEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKK(SH)GGPSSGAPPPS-R2(SEQ ID NO102)，
R1-HAIBEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLK(SH)NGGPSSGAPPPS-R2(SEQ ID NO170)，
R1-HAIBEGTFTSDLSKQMEEEAVRK(SH)FIEWLKNGGPSSGAPPPS-R2(SEQ ID NO106)，
R1-HAIBEGTFTSDLSKQMEEEAVK(SH)LFIEWLKNGGPSSGAPPPS-R2(SEQ ID NO107)，
R1-HAIBEGTFTSDLSKQMEEEAK(SH)RLFIEWLKNGGPSSGAPPPS-R2(SEQ ID NO108)，
R1-HAIBEGTFTSDLSKQMEK(SH)EAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPS-R2(SEQ ID NO110)，
R1-HAIBEGTFTSDLSKQK(SH)EEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPS-R2(SEQ ID NO111)，
R1-HAIBEGTFTSDLSKK(SH)MEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPS-R2(SEQ ID NO112)，
R1-HAIBEGTFTSDLSK(SH)QMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPS-R2(SEQ ID NO169)，
R1-HAIBEGTFTSDLK(SH)KQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPS-R2(SEQ ID NO113)和
R1-HAIBEGTFTSDLSKQMEEEAVRKFIEWLK(SH)NGGPSS-R2(SEQ ID NO115)。
17.如权利要求1所述的GA靶向剂，其中所述GA靶向剂包括包含选自以下序列的肽
R1-HAIBEGTFTSDLSKQMEEEAVRK(SH)FIEWLKNGGPSSGAPPPS-R2(SEQ ID NO106)，
R1-HAIBEGTFTSDLSKQMEEEAVK(SH)LFIEWLKNGGPSSGAPPPS-R2(SEQ ID NO107)，
R1-HAIBEGTFTSDLSKQMEEEAK(SH)RLFIEWLKNGGPSSGAPPPS-R2(SEQ ID NO108)，
R1-HAIBEGTFTSDLSKQMEK(SH)EAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPS-R2(SEQ ID NO110)和
R1-HAIBEGTFTSDLSKQK(SH)EEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPS-R2(SEQ ID NO111)。
18.一种结构如下的化合物
19.一种具有下式的化合物
L-[GA靶向剂]或L’-[GA靶向剂]
其中
[GA靶向剂]是如前述权利要求中任一项所述的GA靶向剂；
L是具有式-X-Y-Z-的接头；
L’是具有式-X-Y-Z’的接头部分；
L或L’与所述连接残基共价连接；
X任选地存在且是包含选自C、H、N、O、P、S、F、Cl、Br和I的任何原子的生物相容性连接链，并且能包含聚合物或嵌段共聚物；
Y是任选地存在的包括至少一个环结构的识别基团；
Z是能与抗体结合位点中的氨基酸侧链形成共价键的反应性基团；知
Z’是包含与抗体结合位点中的氨基酸侧链相连的共价连接的附着部分。
20.如权利要求19所述的化合物，其中
X与所述GA靶向剂的连接残基相连，其被取代或未被取代，且选自-R22-[CH2-CH2-O]t-R23-、-R22-环烷基-R23-、-R22-芳基-R23-和R22-杂环基-R23-，其中
R22和R23各自独立地选自共价键、-O-、-S-、-NRb-、取代或未取代的直链或支链C1-50亚烷基、取代或未取代的直链或支链C1-50杂亚烷基、取代或未取代的直链或支链C2-50亚烯基或者取代或未取代的C2-50杂亚烯基；
Rb在出现时独立地选自氢、取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C3-7环烷基-C0-6烷基或取代及未取代的芳基-C0-6烷基；
t＝2～50；和
R22和R23的尺寸使得X的主链长度保持在约200个原子或约200个原子以下。
21.如权利要求20所述的化合物，其中
R22选自-(CH2)v-、-(CH2)u-C(O)-(CH2)v-、-(CH2)u-C(O)-O-(CH2)v-、-(CH2)u-C(O)-NRb-(CH2)v-、-(CH2)u-C(S)-NRb-(CH2)v-、-(CH2)u-NRb-(CH2)v-、-(CH2)u-O-(CH2)v-、-(CH2)u-S(O)0-2-(CH2)v-、-(CH2)u-S(O)0-2-NRb-(CH2)v-和-(CH2)u-P(O)(ORb)-O-(CH2)v-，其中u和v独立地为0～20；
R23选自-O-、-S-、-NRb-、取代或未取代的直链或支链C1-50亚烷基、取代或未取代的直链或支链C1-50杂亚烷基、取代或未取代的直链或支链C2-50亚烯基和取代或未取代的C2-50杂亚烯基，且能够具有结构
其中p是2～45；w是1～20；r是1～20；s是0～20；且Rb在出现时独立地选自氢、取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C3-7环烷基-C0-6烷基或取代及未取代的芳基-C0-6烷基；和
R22和R23的尺寸使得X的主链长度保持在约200个原子或约200个原子以下。
22.如权利要求21所述的化合物，其中X的结构选自
其中X的主链长度是1～100个原子。
23.如权利要求22所述的化合物，其中X的主链长度是1～50个原子。
24.如权利要求23所述的化合物，其中X的主链长度是1～25个原子。
25.如权利要求24所述的化合物，其中X的主链长度是1～15个原子。
26.如权利要求19～21中任一项所述的化合物，其中X是
其中选择v和w从而使得X的主链长度是6～12个原子。
27.如权利要求26所述的化合物，其中X-Y是
其中
V是1或2；w是1或2；且Rb是氢。
28.如权利要求19所述的GA靶向剂，其中与所述接头相连的连接残基的结构是
29.如权利要求19～28中任一项所述的化合物，其中环结构Y存在且具有如下任选取代的结构
其中
a、b、c、d和e各自独立地为碳或氮；f是碳、氮、氧或硫；Y独立地与X和Z或Z’在足够价态的任何两个环位置处相连；且a、b、c、d、e和f中不超过四个同时为氮，且优选环结构中的a、b、c、d和e各自为碳。
30.如权利要求19～29中任一项所述的化合物，其中所述环结构Y是苯基。
31.如权利要求19～30中任一项所述的化合物，其中
Z如果存在时选自取代烷基、取代环烷基、取代芳基、取代芳基烷基、取代杂环基或取代杂环基烷基，其中至少一个取代基是1，3-二酮部分、酰基-β-内酰胺、活性酯、α-卤代酮、醛、马来酰亚胺、内酯、酸酐、α-卤代乙酰胺、胺、肼或环氧化物；和
Z’如果存在时选自取代烷基、取代环烷基、取代芳基、取代芳基烷基、取代杂环基或取代杂环基烷基，其中至少一个取代基是1，3-二酮部分、酰基-β-内酰胺、活性酯、α-卤代酮、醛、马来酰亚胺、内酯、酸酐、α-卤代乙酰胺、胺、肼或环氧化物，或者通过抗体结合位点中的氨基酸侧链上的氨基与1，3-二酮部分、酰基-β-内酰胺、活性酯、α-卤代酮、醛、马来酰亚胺、内酯、酸酐、α-卤代乙酰胺、胺、肼或环氧化物的加成所形成的产物。
32.如权利要求31所述的化合物，其中至少一个取代基选自取代1，3-二酮或酰基-β-内酰胺，以及通过抗体结合位点中的氨基酸侧链上的氨基与1，3-二酮部分或酰基-β-内酰胺的加成所形成的产物。
33.如权利要求31和32任一项所述的化合物，其中
Z如果存在时选自取代1，3-二酮、酰基-β-内酰胺、烷基取代的1，3-二酮和烷基取代的酰基-β-内酰胺；和
Z’如果存在时是通过抗体结合位点中的氨基酸侧链上的氨基与一个部分加成所形成的产物，所述部分选自取代1，3-二酮、酰基-β-内酰胺、烷基取代的1，3-二酮和烷基取代的酰基-β-内酰胺。
34.如权利要求19～33中任一项所述的化合物，其中Z如果存在时具有结构
且其中Z’如果存在时具有结构
其中q＝0～5且抗体如果存在时是与抗体结合位点侧链相连的共价键。
35.如权利要求19～34中任一项所述的GA靶向化合物，其中结构L当与所述连接残基相连时是
u是1、2或3；v是1或2，t是1、2或3，r是1或2；s是0且q是1或2。
36.如权利要求35所述的GA靶向化合物，其中u是2，v是2，t是2，r是2且q是2。
37.一种下式的化合物
38.一种下式的化合物
39.一种下式的化合物
40.一种下式的化合物
41.一种下式的化合物
42.一种下式的化合物
43.一种下式的化合物
44.一种下式的化合物
45.一种下式的化合物
46.一种下式的化合物
47.如权利要求19～46中任一项所述的化合物，其中Z基团与抗体结合位点共价连接。
48.一种GA靶向剂，其中所述GA靶向剂是GLP-1受体的肽激动剂，所述GA靶向剂包括包含与下列序列基本同源的序列的肽
R1-H1x2E3G4T5F6T7S8D9x10S11x12x13x14E15x16x17A18x19x20x21F22x23x24x25x26x27x28x29x30x31x32x33x34x35x36x37x38x39-R2，
其中
R1缺失，或者是CH3、C(O)CH3、C(O)CH2CH3、C(O)CH2CH2CH3或C(O)CH(CH3)CH3；
R2缺失，或者是OH、NH2、NH(CH3)、NHCH2CH3、NHCH2CH2CH3、NHCH(CH3)CH3、NHCH2CH2CH2CH3、NHCH(CH3)CH2CH3、NHC6H5、NHCH2CH2OCH3、NHOCH3、NHOCH2CH3、羧基保护基、脂类脂肪酸基或糖；
x2是诸如Aib、A、S、T、V、L、I、D-Ala等阻断基；
x10是V、L、I，或A；
x12是S或K；
x13是Q或Y；
x14是G、C、F、Y、W、M，或L；
x16是K、D、E，或G；
x17是E或Q；
x19是L、I、V，或A；
x20是Orn、K(SH)、R，或K；
x21是L或E；
x23是I或L；
x24是A或E；
x25是W或F；
x26是L或I；
x27是I、K，或V；
x28是R、Orn、N，或K；
x29是Aib或G；
x30是任何氨基酸，优选为G或R；
x31是P或缺失；
x32是S或缺失；
x33是S或缺失；
x34是G或缺失；
x35是A或缺失；
x36是P或缺失；
x37是P或缺失；
x38是P或缺失；
x39是S或缺失；和
x40是连接残基或缺失；
其中所述肽经中间接头L’与抗体结合位点共价连接，且L’与C端或连接残基-[LR]-的亲核侧链共价连接，
从而使得-[LR]-选自K、R、Y、C、T、S、包括K(SH)在内的赖氨酸同系物、高半胱氨酸和高丝氨酸，且当其存在时将取代x10、x11、x12、x13、x14、x16、x17、x19、x20、x21、x24、x26、x27、x28、x32、x33、x34、x35、x36、x37、x38、x39或x40之一。
49.如权利要求48所述的GA靶向剂，其中x2是Aib。
50.如权利要求48～49中任一项所述的GA靶向剂，其中所述GA靶向剂包括包含与下列序列基本同源的序列的肽
R1-H1Aib2E3G4T5F6T7S8D9V10S11S12Y13x14E15x16Q17A18x19x20E21F22I23A24x25L26x27x28x29R30-R2，
其中x14是G、C、F、Y、W或L；
x16是K、D、E或G；
x19是L、I、V或A；
x20是Orn、R或K；
x25是W或F；
x27是I或V；
x28是R或K；和
x29是Aib或G。
51.如权利要求48～50中任一项所述的GA靶向剂，其中所述GA靶向剂包括包含与下列序列基本同源的序列的肽
R1-H1Aib2E3G4T5F6T7S8D9L10S11K12Q13M14E15E16E17A18V19R20L21F22I23E24W25L26K27N28G29G30P31S32S33G34A35P36P37P38S39-R2。
52.如权利要求48～51中任一项所述的GA靶向剂，其中所述连接残基选自K、Y、T和包括K(SH)在内的赖氨酸同系物。
53.如权利要求52所述的GA靶向剂，其中所述连接残基是K。
54.如权利要求52所述的GA靶向剂，其中所述连接残基是K(SH)。
55.如权利要求52所述的GA靶向剂，其中所述连接残基是K(L’)，其中K(L’)是与接头L相连的赖氨酸残基，所述接头L已经与抗体结合位点的氨基酸侧链形成共价键。
56.如权利要求55所述的GA靶向剂，其中K(L’)是
其中u是1、2或3；和
-L’-是具有式-X-Y-Z’的接头，其中
X是
其中v是0、1、2或3；t是1、2或3，r是1或2；s是0、1或2；
Rb是氢、取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C3-7环烷基-C0-6烷基或取代或未取代的芳基-C0-6烷基；
Y是任选地存在的包含至少一个环结构的识别基团；和
Z’是包含与抗体结合位点中的氨基酸侧链的共价链接的的连接部分。
57.一种具有下式的化合物
L’-[GA靶向剂]
其中
[GA靶向剂]是如权利要求48～56中任一项所述的GA靶向剂；和
L’是具有式-X-Y-Z’的接头部分，从而L’与所述连接残基共价连接；
其中
X任选地存在且是包含选自C、H、N、O、P、S、F、Cl、Br和I的任何原子的生物相容性连接链，并且能够包含聚合物或嵌段共聚物；
Y是任选地存在的包括至少一个环结构的识别基团；和
Z’是包含与抗体结合位点中的氨基酸侧链相连的共价连接的附着部分。
58.如权利要求57所述的化合物，其中
X与所述GA靶向剂的连接残基相连，其被取代或未被取代，且选自-R22-[CH2-CH2-O]t-R23-、-R22-环烷基-R23-、-R22-芳基-R23-和-R22-杂环基-R23-；其中
R22和R23独立地选自共价键、-O-、-S-、-NRb-、取代或未取代的直链或支链C1-50亚烷基、取代或未取代的直链或支链C1-50杂亚烷基、取代或未取代的直链或支链C2-50亚烯基和取代或未取代的C2-50杂亚烯基；
Rb在出现时独立地选自氢、取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C3-7环烷基-C0-6烷基和取代或未取代的芳基-C0-6烷基；
t＝2～50；和
R22和R23的尺寸使得X的主链长度保持在约200个原子或约200个原子以下。
59.如权利要求58所述的化合物，其中
R22选自-(CH2)v-、-(CH2)u-C(O)-(CH2)v-、-(CH2)u-C(O)-O-(CH2)v-、-(CH2)u-C(O)-NRb-(CH2)v-、-(CH2)u-C(S)-NRb-(CH2)v-、-(CH2)u-NRb-(CH2)v-、-(CH2)u-O-(CH2)v-、-(CH2)u-S(O)0-2-(CH2)v-、-(CH2)u-S(O)0-2-NRb-(CH2)v-和-(CH2)u-P(O)(ORb)-O-(CH2)v-，其中u和v独立地为0～20；
R23选自-O-、-S-、-NRb-、取代或未取代的直链或支链C1-50亚烷基、取代或未取代的直链或支链C1-50杂亚烷基、取代或未取代的直链或支链C2-50亚烯基和取代或未取代的C2-50杂亚烯基；且能够选自
其中p是2～45；w是1～20；r是1～20；s是0～20；且Rb在出现时独立地选自氢、取代或未取代的C1-10烷基；取代或未取代的C3-7环烷基-C0-6烷基和取代或未取代的芳基-C0-6烷基；且
R22和R23的尺寸使得X的主链长度保持在约200个原子或约200个原子以下。
60.如权利要求59所述的化合物，其中X的结构选自
其中X的主链长度是1～100个原子。
61.如权利要求60所述的化合物，其中X的主链长度是1～50个原子。
62.如权利要求61所述的化合物，其中X的主链长度是1～25个原子。
63.如权利要求62所述的化合物，其中X的主链长度是1～15个原子。
64.如权利要求57-63中任一项所述的化合物，其中X是
其中选择v和w从而使得X的主链长度是6～12个原子。
65.如权利要求64所述的化合物，其中X-Y是
其中
v＝1或2；w＝1或2；Rb是氢。
66.如权利要求57～65中任一项所述的化合物，其中环结构Y存在且具有如下任选取代的结构
其中a、b、c、d和e各自独立地为碳或氮；f是碳、氮、氧或硫；Y独立地与X和Z或Z’在足够价态的任何两个环位置处相连；且a、b、c、d、e和f中不超过四个同时为氮，且优选环结构中的a、b、c、d和e各自为碳。
67.如权利要求57～66中任一项所述的化合物，其中所述环结构Y是苯基。
68.如权利要求57～67中任一项所述的化合物，其中Z’是取代烷基、取代环烷基、取代芳基、取代芳基烷基、取代杂环基或取代杂环基烷基，其中至少一个取代基是1，3-二酮部分、酰基-β-内酰胺、活性酯、α-卤代酮、醛、马来酰亚胺、内酯、酸酐、α-卤代乙酰胺、胺、肼或环氧化物，或者通过抗体结合位点中的氨基酸侧链上的氨基与1，3-二酮部分、酰基-β-内酰胺、活性酯、α-卤代酮、醛、马来酰亚胺、内酯、酸酐、α-卤代乙酰胺、胺、肼或环氧化物的加成所形成的产物。
69.如权利要求68所述的化合物，其中Z是通过抗体结合位点中的氨基酸侧链上的氨基与1，3-二酮部分或酰基-β-内酰胺加成所形成的产物。
70.如权利要求68或69任一项所述的化合物，其中Z’是通过抗体结合位点中的氨基酸侧链上的氨基与一个部分加成所形成的产物，所述部分选自取代1，3-二酮、酰基-β-内酰胺、烷基取代的1，3-二酮或烷基取代的酰基-β-内酰胺。
71.如权利要求57～70中任一项所述的化合物，其中Z’具有结构
且其中q是0～5，且抗体如果存在时是与抗体结合位点侧链相连的共价键。
72.如权利要求48～71中任一项所述的GA靶向剂，其包括包含与选自下列化合物的一个或多个化合物基本同源的序列的肽
R1-HGEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPS-R2(SEQ ID NO2)
R1-HGEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPSK-R2(SEQ ID NO3)
R1-HGEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPS-R2(SEQ ID NO4)
R1-HAibEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWKKNGGPSSGAPPPS-R2(SEQ ID NO19)
R1-HAibEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIKWLKNGGPSSGAPPPS-R2(SEQ ID NO20)
R1-HAibEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFKEWLKNGGPSSGAPPPS-R2(SEQ ID NO21)
R1-HAibEGTFTSDLSKQMEEKAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPS-R2(SEQ ID NO25)
R1-HAibEGTFTSDLKKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPS-R2(SEQ ID NO29)
R1-HAibEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGK-R2(SEQ ID NO30)
R1-HAibEGTFTSDLSKQMEEEAVRKFIEWLKNGGPK-R2(SEQ ID NO31)
R1-HAibEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWK(SH)KNGGPSSGAPPPS-R2(SEQ ID NO103)
R1-HAibEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIK(SH)WLKNGGPSSGAPPPS-R2(SEQ ID NO104)
R1-HAibEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFK(SH)EWLKNGGPSSGAPPPS-R2(SEQ ID NO105)
R1-HAibEGTFTSDLSKQMEEK(SH)AVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPS-R2(SEQ ID NO109)
R1-HAibEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGK(SH)SSGAPPPS-R2(SEQ ID NO114)
R1-HAibEGTFTSDLSK(SH)QMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPS-R2(SEQ ID NO169)
R1-HAibEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLK(SH)NGGPSSGAPPPS-R2(SEQ ID NO170)
R1-HAibEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPSK(SH)-R2(SEQ ID NO173)
R1-HAibEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPSK-R2(SEQ ID NO4)，
R1-HAibEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPS-R2(SEQ ID NO5)，
R1-HAibEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGG-R2(SEQ ID NO6)，
R1-HAibEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKN-R2(SEQ ID NO7)，
R1-HAibEGTFTSDLSKQLEEEAVRLFIEFLKN-R2(SEQ ID NO8)，
R1-HAibEGTFTSDLSKQLEEEAVRLAIEFLKN-R2(SEQ ID NO9)，
R1-HAibEGTFTSDLSKQLEEEAVRLAIEFLKNGGPSSGAPPPS-R2(SEQ ID NO10)，
R1-HAibEGTFTSDLSKQLEEEAVRLFIEFLKNGGPSSGAPPPS-R2(SEQ ID NO11)，
R1-HAibEGTFTSDLSK(Ac)QMEEEAVRLFIEWLK(Ac)NGGPSSGAPPPS-R2(SEQ ID
NO12)，
R1-HAibEGTFTSDLSK(苯甲酰基)QMEEEAVRLFIEWLK(苯甲酰基)NGGPSSGAPPPS-R2
(SEQ ID NO13)，
R1-HAibEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPKS-R2(SEQ ID NO14)，
R1-HAibEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPK(SH)S-R2(SEQ ID NO99)，
R1-HAibEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAKPPS-R2(SEQ ID NO15)，
R1-HAibEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAK(SH)PPS-R2(SEQ ID NO100)，
R1-HAibEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSKAPPPS-R2(SEQ ID NO16)，
R1-HAibEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSK(SH)APPPS-R2(SEQ ID NO101)，
R1-HAibEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPKSGAPPPS-R2(SEQ ID NO17)，
R1-HAibEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSK(SH)APPPS-R2(SEQ ID NO101)，
R1-HAibEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKKGGPSSGAPPPS-R2(SEQ ID NO18)，
R1-HAibEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKK(SH)GGPSSGAPPPS-R2(SEQ ID NO102)，
R1-HAibEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWKKNGGPSSGAPPPS-R2(SEQ ID NO19)，
R1-HAibEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWK(SH)KNGGPSSGAPPPS-R2(SEQ ID NO103)，
R1-HAibEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIKWLKNGGPSSGAPPPS-R2(SEQ ID NO20)，
R1-HAibEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIK(SH)WLKNGGPSSGAPPPS-R2(SEQ ID NO104)，
R1-HAibEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFKEWLKNGGPSSGAPPPS-R2(SEQ ID NO21)，
R1-HAibEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFK(SH)EWLKNGGPSSGAPPPS-R2(SEQ ID NO105)，
R1-HAibEGTFTSDLSKQMEEEAVRKFIEWLKNGGPSSGAPPPS-R2(SEQ ID NO22)，
R1-HAibEGTFTSDLSKQMEEEAVRK(SH)FIEWLKNGGPSSGAPPPS-R2(SEQ ID NO106)，
R1-HAibEGTFTSDLSKQMEEEAVKLFIEWLKNGGPSSGAPPPS-R2(SEQ ID NO23)，
R1-HAibEGTFTSDLSKQMEEEAVK(SH)LFIEWLKNGGPSSGAPPPS-R2(SEQ ID NO107)，
R1-HAibEGTFTSDLSKQMEEEAKRLFIEWLKNGGPSSGAPPPS-R2(SEQ ID NO24)，
R1-HAibEGTFTSDLSKQMEEEAK(SH)RLFIEWLKNGGPSSGAPPPS-R2(SEQ ID NO108)，
R1-HAibEGTFTSDLSKQMEEKAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPS-R2(SEQ ID NO25)，
R1-HAibEGTFTSDLSKQMEEK(SH)AVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPS-R2(SEQ ID NO109)，
R1-HAibEGTFTSDLSKQMEKEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPS-R2(SEQ ID NO26)，
R1-HAibEGTFTSDLSKQMEK(SH)EAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPS-R2(SEQ ID NO110)，
R1-HAibEGTFTSDLSKQKEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPS-R2(SEQ ID NO27)，
R1-HAibEGTFTSDLSKQK(SH)EEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPS-R2(SEQ ID NO111)，
R1-HAibEGTFTSDLSKKMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPS-R2(SEQ ID NO28)，
R1-HAibEGTFTSDLSKK(SH)MEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPS-R2(SEQ ID NO112)，
R1-HAibEGTFTSDLKKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPS-R2(SEQ ID NO29)，
R1-HAibEGTFTSDLK(SH)KQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPS-R2(SEQ ID NO113)，
R1-HAibEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGK-R2(SEQ ID NO30)，
R1-HAibEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGK(SH)-R2(SEQ ID NO114)，
R1-HAibEGTFTSDLSKQMEEEAVRKFIEWLKNGGPSS-R2(SEQ ID NO31)，
R1-HAibEGTFTSDLSKQMEEEAVRKFIEWLK(SH)NGGPSS-R2(SEQ ID NO115)，
R1-HAibEGTFTSDVSSYLEGQAAKEFIAWLVKGR-R2(SEQ ID NO32)，
R1-HAEGTFTSDVSSYLEGQAAKEFIAWLVKGRK-R2(SEQ ID NO33)，
R1-HGEGTFTSDVSSYLEGQAAKEFIAWLVKGRK-R2(SEQ ID NO34)，
R1-HAibEGTFTSDVSSYLEGQAAKEFIAWLVKAibR-R2(SEQ ID NO35)，
R1-HAibEGTFTSDVSSYLEGQAAKEFIAWLVKAibRK-R2(SEQ ID NO36)，
R1-HAibEGTFTSDVSSYLEGQAAKEFIAWLVKGRK-R2(SEQ ID NO37)，
R1-HAibEGTFTSDVSSYLEGQAAKEFIAWLVKGRK(SH)-R2(SEQ ID NO38)，
R1-HAibEGTFTSDVSSYLEGQAAK(SH)EFIAWLVKGR-R2(SEQ ID NO39)，
R1-HAibEGTFTSDVSSYGEGQAAKEFIAWLVKAibR-R2(SEQ ID NO40)，
R1-HAibEGTFTSDVSSYCEGQAAKEFIAWLVKAibR-R2(SEQ ID NO41)，
R1-HAibEGTFTSDVSSYFEGQAAKEFIAWLVKAibR-R2(SEQ ID NO42)，
R1-HAibEGTFTSDVSSYYEGQAAKEFIAWLVKAibR-R2(SEQ ID NO43)，
R1-HAibEGTFTSDVSSYWEGQAAKEFIAWLVKAibR-R2(SEQ ID NO44)，
R1-HAibEGTFTSDVSSYLEEQAAKEFIAWLVKAibR-R2(SEQ ID NO45)，
R1-HAibEGTFTSDVSSYLEDQAAKEFIAWLVKAibR-R2(SEQ ID NO46)，
R1-HAibEGTFTSDVSSYLEKQAAKEFIAWLVKAibR-R2(SEQ ID NO47)，
R1-HAibEGTFTSDVSSYLEGQAVKEFIAWLVKAibR-R2(SEQ ID NO48)，
R1-HAibEGTFTSDVSSYLEGQAIKEFIAWLVKAibR-R2(SEQ ID NO49)，
R1-HAibEGTFTSDVSSYLEGQALKEFIAWLVKAibR-R2(SEQ ID NO50)，
R1-HAibEGTFTSDVSSYLEGQAAREFIAWLVKAibR-R2(SEQ ID NO51)，
R1-HAibEGTFTSDVSSYLEGQAAOrnEFIAWLVKAibR-R2(SEQ ID NO52)，
R1-HAibEGTFTSDVSSYLEGQAAKEFIAFLVKAibR-R2(SEQ ID NO53)，
R1-HAibEGTFTSDVSSYLEGQAAKEFIAWLIKAibR-R2(SEQ ID NO54)，
R1-HAibEGTFTSDVSSYLEGQAAKEFIAWLVRAibR-R2(SEQ ID NO55)，
R1-HAibEGTFTSDVSSYLEGQAAKEFIAWLVOrnAibR-R2(SEQ ID NO56)，
R1-HAibEGTFTSDVSSYLEEQAVKEFIAWLIKAibR-R2(SEQ ID NO57)，
R1-HAibEGTFTSDVSSYFEEQAVKEFIAWLIKAibR-R2(SEQ ID NO58)，
R1-HAibEGTFTSDVSSYYEEQAVKEFIAWLIKAibR-R2(SEQ ID NO59)，
R1-HAibEGTFTSDVSSYWEEQAVKEFIAWLIKAibR-R2(SEQ ID NO60)，
R1-HAibEGTFTSDVSSYLEEQAVKEFIAWLIRAibR-R2(SEQ ID NO61)，
R1-HAibEGTFTSDVSSYLEEQAVREFIAWLIRAibR-R2(SEQ ID NO62)，
R1-HAibEGTFTSDVSSYLEEQAVKEFIAWLIKAibRPSSGAPPPS-R2(SEQ ID NO63)，
R1-HAibEGTFTSDKSSYLEEQAVKEFIAWLIKAibR-R2(SEQ ID NO64)，
R1-HAibEGTFTSDK(SH)SSYLEEQAVKEFIAWLIKAibR-R2(SEQ ID NO116)，
R1-HAibEGTFTSDVSKYLEEQAVKEFIAWLIKAibR-R2(SEQ ID NO65)，
R1-HAibEGTFTSDVSK(SH)YLEEQAVKEFIAWLIKAibR-R2(SEQ ID NO117)，
R1-HAibEGTFTSDVSSYKEEQAVKEFIAWLIKAibR-R2(SEQ ID NO66)，
R1-HAibEGTFTSDVSSYK(SH)EEQAVKEFIAWLIKAibR-R2(SEQ ID NO118)，
R1-HAibEGTFTSDVSSYLEKQAVKEFIAWLIKAibR-R2(SEQ ID NO67)，
R1-HAibEGTFTSDVSSYLEK(SH)QAVKEFIAWLIKAibR-R2(SEQ ID NO119)，
R1-HAibEGTFTSDVSSYLEEQKVKEFIAWLIKAibR-R2(SEQ ID NO68)，
R1-HAibEGTFTSDVSSYLEEQK(SH)VKEFIAWLIKAibR-R2(SEQ ID NO120)，
R1-HAibEGTFTSDVSSYLEEQAVKEKIAWLIKAibR-R2(SEQ ID NO69)，
R1-HAibEGTFTSDVSSYLEEQAVK(SH)EKIAWLIKAibR-R2(SEQ ID NO121)，
R1-HAibEGTFTSDVSSYLEEQAVKEFIKWLIKAibR-R2(SEQ ID NO70)，
R1-HAibEGTFTSDVSSYLEEQAVKEFIK(SH)WLIKAibR-R2(SEQ ID NO122)，
R1-HAibEGTFTSDVSSYLEEQAVKEFIAWKIKAibR-R2(SEQ ID NO71)，
R1-HAibEGTFTSDVSSYLEEQAVKEFIAWK(SH)IKAibR-R2(SEQ ID NO123)，
R1-HAibEGTFTSDVSSYLEEQAVKEFIAWLIKAibRPSSGAPPPSK-R2(SEQ ID NO72)，
R1-HAibEGTFTSDVSSYLEEQAVKEFIAWLIKAibRPSSGAPPPSK(SH)-R2(SEQ ID NO124)，
R1-HAibEGTFTSDVSSYLEEQAVKEFIAWLIK(Ac)AibR-R2(SEQ ID NO73)，
R1-HAibEGTFTSDvSSYLEEQAvKEFIAWLIK(苯甲酰基)AibR-R2(SEQ ID NO74)，
R1-H(反-3-己酰基)AibEGTFTSDVSSYLEEQAVKEFIAWLIKAibR-R2(SEQ ID NO75)和
R1-H(3-氨基苯基乙酰基)AibEGTFTSDVSSYLEEQAVKEFIAWLIK AibR-R2(SEQ IDNO76)。
73.如权利要求48～71中任一项所述的GA靶向剂，其包括包含与选自下列化合物的一个或多个化合物基本同源的序列的肽
R1-HAibEGTFTSDVSSYLEGQAAKEFIAWLVKGR-R2(SEQ ID NO32)
R1-HAEGTFTSDVSSYLEGQAAKEFIAWLVKGRK-R2(SEQ ID NO33)
R1-HGEGTFTSDVSSYLEGQAAKEFIAWLVKGRK-R2(SEQ ID NO34)
R1-HAibEGTFTSDVSSYLEGQAAKEFIAWLVKAibR-R2(SEQ ID NO35)
R1-HAibEGTFTSDVSSYLEGQAAKEFIAWLVKAibRK-R2(SEQ ID NO36)
R1-HAibEGTFTSDVSSYLEGQAAKEFIAWLVKGRK-R2(SEQ ID NO37)
R1-HAibEGTFTSDVSSYLEGQAAKEFIAWLVKGRK(SH)-R2(SEQ ID NO38)
R1-HAibEGTFTSDVSSYLEGQAAK(SH)EFIAWLVKGR-R2(SEQ ID NO39)
R1-HAibEGTFTSDVSSYGEGQAAKEFIAWLVKAibR-R2(SEQ ID NO40)
R1-HAibEGTFTSDVSSYCEGQAAKEFIAWLVKAibR-R2(SEQ ID NO41)
R1-HAibEGTFTSDVSSYFEGQAAKEFIAWLVKAibR-R2(SEQ ID NO42)
R1-HAibEGTFTSDVSSYYEGQAAKEFIAWLVKAibR-R2(SEQ ID NO43)
R1-HAibEGTFTSDVSSYWEGQAAKEFIAWLVKAibR-R2(SEQ ID NO44)
R1-HAibEGTFTSDVSSYLEEQAAKEFIAWLVKAibR-R2(SEQ ID NO45)
R1-HAibEGTFTSDVSSYLEDQAAKEFIAWLVKAibR-R2(SEQ ID NO46)
R1-HAibEGTFTSDVSSYLEKQAAKEFIAWLVKAibR-R2(SEQ ID NO47)
R1-HAibEGTFTSDVSSYLEGQAVKEFIAWLVKAibR-R2(SEQ ID NO48)
R1-HAibEGTFTSDVSSYLEGQAIKEFIAWLVKAibR-R2(SEQ ID NO49)
R1-HAibEGTFTSDVSSYLEGQALKEFIAWLVKAibR-R2(SEQ ID NO50)
R1-HAibEGTFTSDVSSYLEGQAAREFIAWLVKAibR-R2(SEQ ID NO51)
R1-HAibEGTFTSDVSSYLEGQAAOrnEFIAWLVKAibR-R2(SEQ ID NO52)
R1-HAibEGTFTSDVSSYLEGQAAKEFIAFLVKAibR-R2(SEQ ID NO53)
R1-HAibEGTFTSDVSSYLEGQAAKEFIAWLIKAibR-R2(SEQ ID NO54)
R1-HAibEGTFTSDVSSYLEGQAAKEFIAWLVRAibR-R2(SEQ ID NO55)
R1-HAibEGTFTSDVSSYLEGQAAKEFIAWLVOrnAibR-R2(SEQ ID NO56)
R1-HAibEGTFTSDVSSYLEEQAVKEFIAWLIKAibR-R2(SEQ ID NO57)
R1-HAibEGTFTSDVSSYFEEQAVKEFIAWLIKAibR-R2(SEQ ID NO58)
R1-HAibEGTFTSDVSSYYEEQAVKEFIAWLIKAibR-R2(SEQ ID NO59)
R1-HAibEGTFTSDVSSYWEEQAVKEFIAWLIKAibR-R2(SEQ ID NO60)
R1-HAibEGTFTSDVSSYLEEQAVKEFIAWLIRAibR-R2(SEQ ID NO61)
R1-HAibEGTFTSDVSSYLEEQAVREFIAWLIRAibR-R2(SEQ ID NO62)
R1-HAibEGTFTSDVSSYLEEQAVKEFIAWLIKAibRPSSGAPPPS-R2(SEQ ID NO63)
R1-HAibEGTFTSDKSSYLEEQAVKEFIAWLIKAibR-R2(SEQ ID NO64)
R1-HAibEGTFTSDK(SH)SSYLEEQAVKEFIAWLIKAibR-R2(SEQ ID NO116)
R1-HAibEGTFTSDVSKYLEEQAVKEFIAWLIKAibR-R2(SEQ ID NO65)
R1-HAibEGTFTSDVSK(SH)YLEEQAVKEFIAWLIKAibR-R2(SEQ ID NO117)
R1-HAibEGTFTSDVSSYKEEQAVKEFIAWLIKAibR-R2(SEQ ID NO66)
R1-HAibEGTFTSDVSSYK(SH)EEQAVKEFIAWLIKAibR-R2(SEQ ID NO118)
R1-HAibEGTFTSDVSSYLEKQAVKEFIAWLIKAibR-R2(SEQ ID NO67)
R1-HAibEGTFTSDVSSYLEK(SH)QAVKEFIAWLIKAibR-R2(SEQ ID NO119)
R1-HAibEGTFTSDVSSYLEEQKVKEFIAWLIKAibR-R2(SEQ ID NO68)
R1-HAibEGTFTSDVSSYLEEQK(SH)VKEFIAWLIKAibR-R2(SEQ ID NO120)
R1-HAibEGTFTSDVSSYLEEQAVKEKIAWLIKAibR-R2(SEQ ID NO69)
R1-HAibEGTFTSDVSSYLEEQAVK(SH)EKIAWLIKAibR-R2(SEQ ID NO121)
R1-HAibEGTFTSDVSSYLEEQAVKEFIKWLIKAibR-R2(SEQ ID NO70)
R1-HAibEGTFTSDVSSYLEEQAVKEFIK(SH)WLIKAibR-R2(SEQ ID NO122)
R1-HAibEGTFTSDVSSYLEEQAVKEFIAWKIKAibR-R2(SEQ ID NO71)
R1-HAibEGTFTSDVSSYLEEQAVKEFIAWK(SH)IKAibR-R2(SEQ ID NO123)
R1-HAibEGTFTSDVSSYLEEQAVKEFIAWLIKAibRPSSGAPPPSK-R2(SEQ ID NO72)
R1-HAibEGTFTSDVSSYLEEQAVKEFIAWLIKAibRPSSGAPPPSK(SH)-R2(SEQ ID NO124)
R1-HAibEGTFTSDVSSYLEEQAVKEFIAWLIK(Ac)AibR-R2(SEQ ID NO73)
R1-H(反-3-己酰基)AibEGTFTSDVSSYLEEQAVKEFIAWLIKAibR-R2(SEQ ID NO75)
R1-H(3-氨基苯基乙酰基)AibEGTFTSDVSSYLEEQAVKEFIAWLIK AibR-R2(SEQ ID NO76)
R1-HAibEGTFTSDVSSYLEEQAVKEFIAWLIK(苯甲酰基)AibR-R2(SEQ ID NO74)
R1-HAEGTFTSDVSSYLEGQAAKEFIAWLVKGR-R2(SEQ ID NO1)，
R1-HAEGTFTSDVSSYLEGQAAKEFIAWLVKGRK-R2(SEQ ID NO125)，
R1-HAibEGTFTSDVSSYLEGQAAKEFIAWLVKGRK-R2(SEQ ID NO126)，
R1-HAibEGTFTSDVSSYLEGQAAKEFIAWLVKGR-R2(SEQ ID NO127)，
R1-HAibEGTFTSDVSSYLEEQAVKEFIAWLIKAibR-R2(SEQ ID NO128)和
R1-HAibEGTFTSDVSSYLEEQAVKEFIAWLIKAibRPSSGAPPPS-R2(SEQ ID NO129)。
74.如权利要求48～71中任一项所述的GA靶向剂，其包括包含与选自下列化合物的一个或多个化合物基本同源的序列的肽
R1-HGEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPS-R2(SEQ ID NO2)
R1-HGEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPSK-R2(SEQ ID NO3)
R1-HGEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPS-R2(SEQ ID NO4)
R1-HAIBEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWKKNGGPSSGAPPPS-R2(SEQ ID NO19)
R1-HAIBEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIKWLKNGGPSSGAPPPS-R2(SEQ ID NO20)
R1-HAIBEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFKEWLKNGGPSSGAPPPS-R2(SEQ ID NO21)
R1-HAIBEGTFTSDLSKQMEEKAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPS-R2(SEQ ID NO25)
R1-HAIBEGTFTSDLKKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPS-R2(SEQ ID NO29)
R1-HAIBEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGK-R2(SEQ ID NO30)
R1-HAIBEGTFTSDLSKQMEEEAVRKFIEWLKNGGPK-R2(SEQ ID NO31)
R1-HAIBEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWK(SH)KNGGPSSGAPPPS-R2(SEQ ID NO103)
R1-HAIBEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIK(SH)WLKNGGPSSGAPPPS-R2(SEQ ID NO104)
R1-HAIBEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFK(SH)EWLKNGGPSSGAPPPS-R2(SEQ ID NO105)
R1-HAIBEGTFTSDLSKQMEEK(SH)AVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPS-R2(SEQ ID NO109)
R1-HAIBEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGK(SH)SSGAPPPS-R2(SEQ ID NO114)
R1-HAIBEGTFTSDLSK(SH)QMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPS-R2(SEQ ID NO169)
R1-HAIBEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLK(SH)NGGPSSGAPPPS-R2(SEQ ID NO170)
R1-HAIBEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPSK(SH)-R2(SEQ ID NO173)
R1-HGEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPSK(SH)-R2(SEQ ID NO172)
R1-HAIBEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGG-R2(SEQ ID NO6)
R1-HAIBEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKN-R2(SEQ ID NO7)
R1-HAIBEGTFTSDLSKQLEEEAVRLFIEFLKN-R2(SEQ ID NO8)
R1-HAIBEGTFTSDLSKQLEEEAVRLAIEFLKN-R2(SEQ ID NO9)
R1-HAIBEGTFTSDLSKQLEEEAVRLAIEFLKNGGPSSGAPPPS-R2(SEQ ID NO10)
R1-HAIBEGTFTSDLSKQLEEEAVRLFIEFLKNGGPSSGAPPPS-R2(SEQ ID NO11)
R1-HAIBEGTFTSDLSK(AC)QMEEEAVRLFIEWLK(AC)NGGPSSGAPPPS-R2 (SEQ ID
NO12)
R1-HAIBEGTFTSDLSK(苯甲酰基)QMEEEAVRLFIEWLK(苯甲酰基)NGGPSSGAPPPS-R2
(SEQ ID NO13)
R1-HAIBEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPSK-R2(SEQ ID NO132)
R1-HAIBEGTFTSDLK(SH)KQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPSK(SH)-R2(SEQ ID
NO147)
R1-HAIBEGTFTSDLK(SH)KQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPS-R2(SEQ ID NO113)
R1-HAIBEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPS-R2(SEQ ID NO5)
R1-HAIBEGTFTSDLSKKMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPS-R2(SEQ ID NO28)
R1-HAIBEGTFTSDLSKK(SH)MEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPS-R2(SEQ ID NO112)
R1-HAIBEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPS-R2(SEQ ID NO113)
R1-HAIBEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLK(SH)NGGPSSGAPPPS-R2(SEQ ID NO115)
R1-HAIBEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLK(L’)NGGPSSGAPPPS-R2(SEQ ID NO156)
R1-HAIBEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKKGGPSSGAPPPS-R2(SEQ ID NO18)
R1-HAIBEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKK(SH)GGPSSGAPPPS-R2(SEQ ID NO102)
R1-HAIBEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPKSGAPPPS-R2(SEQ ID NO17)
R1-HAIBEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPK(SH)SGAPPPS-R2(SEQ ID NO168)
R1-HAIBEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSKAPPPS-R2(SEQ ID NO16)
R1-HAIBEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSK(SH)APPPS-R2(SEQ ID NO101)
R1-HAIBEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAKPPS-R2(SEQ ID NO15)
R1-HAIBEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAK(SH)PPS-R2(SEQ ID NO100)
R1-HAIBEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPKS-R2(SEQ ID NO14)
R1-HAIBEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPK(SH)S-R2(SEQ ID NO99)
R1-HAIBEGTFTSDLSKQMEEEAVRK(L)FIEWLKNGGPSSGAPPPS-R2(SEQ ID NO22)，
R1-HAIBEGTFTSDLSKQMEEEAVK(L)LFIEWLKNGGPSSGAPPPS-R2(SEQ ID NO23)，
R1-HAIBEGTFTSDLSKQMEEEAK(L)RLFIEWLKNGGPSSGAPPPS-R2(SEQ ID NO24)，
R1-HAIBEGTFTSDLSKQMEK(L)EAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPS-R2(SEQ ID NO26)，
R1-HAIBEGTFTSDLSKQK(L)EEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPS-R2(SEQ ID NO27)，
R1-HAIBEGTFTSDLSKQMEEEAVRK(L)FIEWLKNGGPSSGAPPPS-R2(SEQ ID NO106)，
R1-HAIBEGTFTSDLSKQMEEEAVK(L)LFIEWLKNGGPSSGAPPPS-R2(SEQ ID NO107)，
R1-HAIBEGTFTSDLSKQMEEEAK(L)RLFIEWLKNGGPSSGAPPPS-R2(SEQ ID NO108)，
R1-HAIBEGTFTSDLSKQMEK(L)EAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPS-R2(SEQ ID NO110)，
R1-HAIBEGTFTSDLSKQK(L)EEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPS-R2(SEQ ID NO111)，
R1-HAIBEGTFTSDLSKQMEEEAVRK(L)FIEWLKNGGPSSGAPPPS-R2(SEQ ID NO157)，
R1-HAIBEGTFTSDLSKQMEEEAVK(L)LFIEWLKNGGPSSGAPPPS-R2(SEQ ID NO158)，
R1-HAIBEGTFTSDLSKQMEEEAK(L)RLFIEWLKNGGPSSGAPPPS-R2(SEQ ID NO159)，
R1-HAIBEGTFTSDLSKQMEK(L)EAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPS-R2(SEQ ID NO165)和
R1-HAIBEGTFTSDLSKQK(L)EEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPS-R2(SEQ ID NO160)。
75.如权利要求74所述的GA靶向剂，其包括包含与选自下列化合物的一个或多个化合物基本同源的序列的肽
R1-HAIBEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPSK-R2(SEQ ID NO132)，
R1-HAIBEGTFTSDLK(SH)KQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPSK(SH)-R2(SEQ ID
NO147)，
R1-HAIBEGTFTSDLK(SH)KQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPS-R2(SEQ ID NO113)，
R1-HAIBEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPS-R2(SEQ ID NO5)，
R1-HAIBEGTFTSDLSKKMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPS-R2(SEQ ID NO28)，
R1-HAIBEGTFTSDLSKK(SH)MEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPS-R2(SEQ ID NO112)，
R1-HAIBEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPS-R2(SEQ ID NO113)，
R1-HAIBEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLK(SH)NGGPSSGAPPPS-R2(SEQ ID NO115)，
R1-HAIBEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLK(L’)NGGPSSGAPPPS-R2(SEQ ID NO156)，
R1-HAIBEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKKGGPSSGAPPPS-R2(SEQ ID NO18)，
R1-HAIBEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKK(SH)GGPSSGAPPPS-R2(SEQ ID NO102)，
R1-HAIBEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPKSGAPPPS-R2(SEQ ID NO17)，
R1-HAIBEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPK(SH)SGAPPPS-R2(SEQ ID NO168)，
R1-HAIBEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSKAPPPS-R2(SEQ ID NO16)，
R1-HAIBEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSK(SH)APPPS-R2(SEQ ID NO101)，
R1-HAIBEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAKPPS-R2(SEQ ID NO15)，
R1-HAIBEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAK(SH)PPS-R2(SEQ ID NO100)，
R1-HAIBEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPKS-R2(SEQ ID NO14)，
R1-HAIBEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPK(SH)S-R2(SEQ ID NO99)，
R1-HAIBEGTFTSDLSKQMEEEAVRK(L)FIEWLKNGGPSSGAPPPS-R2(SEQ ID NO22)，
R1-HAIBEGTFTSDLSKQMEEEAVK(L)LFIEWLKNGGPSSGAPPPS-R2(SEQ ID NO23)，
R1-HAIBEGTFTSDLSKQMEEEAK(L)RLFIEWLKNGGPSSGAPPPS-R2(SEQ ID NO24)，
R1-HAIBEGTFTSDLSKQMEK(L)EAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPS-R2(SEQ ID NO26)，
R1-HAIBEGTFTSDLSKQK(L)EEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPS-R2(SEQ ID NO27)，
R1-HAIBEGTFTSDLSKQMEEEAVRK(L)FIEWLKNGGPSSGAPPPS-R2(SEQ ID NO106)，
R1-HAIBEGTFTSDLSKQMEEEAVK(L)LFIEWLKNGGPSSGAPPPS-R2(SEQ ID NO107)，
R1-HAIBEGTFTSDLSKQMEEEAK(L)RLFIEWLKNGGPSSGAPPPS-R2(SEQ ID NO108)，
R1-HAIBEGTFTSDLSKQMEK(L)EAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPS-R2(SEQ ID NO110)，
R1-HAIBEGTFTSDLSKQK(L)EEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPS-R2(SEQ ID NO111)，
R1-HAIBEGTFTSDLSKQMEEEAVRK(L)FIEWLKNGGPSSGAPPPS-R2(SEQ ID NO157)，
R1-HAIBEGTFTSDLSKQMEEEAVK(L)LFIEWLKNGGPSSGAPPPS-R2(SEQ ID NO158)，
R1-HAIBEGTFTSDLSKQMEEEAK(L)RLFIEWLKNGGPSSGAPPPS-R2(SEQ ID NO159)，
R1-HAIBEGTFTSDLSKQMEK(L)EAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPS-R2(SEQ ID NO165)，
R1-HAIBEGTFTSDLSKQK(L)EEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPS-R2(SEQ ID NO160)，
R1-HAIBEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPK(SH)S-R2(SEQ ID NO99)，
R1-HAIBEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAK(SH)PPS-R2(SEQ ID NO100)，
R1-HAIBEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSK(SH)APPPS-R2(SEQ ID NO101)，
R1-HAIBEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPK(SH)SGAPPPS-R2(SEQ ID NO168)，
R1-HAIBEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKK(SH)GGPSSGAPPPS-R2(SEQ ID NO102)，
R1-HAIBEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLK(SH)NGGPSSGAPPPS-R2(SEQ ID NO170)，
R1-HAIBEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWK(SH)KNGGPSSGAPPPS-R2(SEQ ID NO103)，
R1-HAIBEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIK(SH)WLKNGGPSSGAPPPS-R2(SEQ ID NO104)，
R1-HAIBEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFK(SH)EWLKNGGPSSGAPPPS-R2(SEQ ID NO105)，
R1-HAIBEGTFTSDLSKQMEEEAVRK(SH)FIEWLKNGGPSSGAPPPS-R2(SEQ ID NO106)，
R1-HAIBEGTFTSDLSKQMEEEAVK(SH)LFIEWLKNGGPSSGAPPPS-R2(SEQ ID NO107)，
R1-HAIBEGTFTSDLSKQMEEEAK(SH)RLFIEWLKNGGPSSGAPPPS-R2(SEQ ID NO108)，
R1-HAIBEGTFTSDLSKQMEEK(SH)AVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPS-R2(SEQ ID NO109)，
R1-HAIBEGTFTSDLSKQMEK(SH)EAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPS-R2(SEQ ID NO110)，
R1-HAIBEGTFTSDLSKQK(SH)EEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPS-R2(SEQ ID NO111)，
R1-HAIBEGTFTSDLSKK(SH)MEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPS-R2(SEQ ID NO112)，
R1-HAIBEGTFTSDLSK(SH)QMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPS-R2(SEQ ID NO169)，
R1-HAIBEGTFTSDLK(SH)KQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPS-R2(SEQ ID NO113)和
R1-HAIBEGTFTSDLSKQMEEEAVRKFIEWLK(SH)NGGPSS-R2(SEQ ID NO115)。
76.如权利要求75所述的GA靶向剂，其包括包含选自以下序列的肽
R1-HAIBEGTFTSDLKKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPS-R2(SEQ ID NO29)，
R1-HAIBEGTFTSDLK(SH)KQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPS-R2(SEQ ID NO113)，
R1-HAIBEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPS-R2(SEQ ID NO5)，
R1-HAIBEGTFTSDLSKKMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPS-R2(SEQ ID NO28)，
R1-HAIBEGTFTSDLSKK(SH)MEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPS-R2(SEQ ID NO112)，
R1-HAIBEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPS-R2(SEQ ID NO113)，
R1-HAIBEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLK(SH)NGGPSSGAPPPS-R2(SEQ ID NO115)，
R1-HAIBEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLK(L’)NGGPSSGAPPPS-R2(SEQ ID NO156)
R1-HAIBEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKKGGPSSGAPPPS-R2(SEQ ID NO18)，
R1-HAIBEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKK(SH)GGPSSGAPPPS-R2(SEQ ID NO102)，
R1-HAIBEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPKSGAPPPS-R2(SEQ ID NO17)，
R1-HAIBEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPK(SH)SGAPPPS-R2(SEQ ID NO168)，
R1-HAIBEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSKAPPPS-R2(SEQ ID NO16)，
R1-HAIBEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSK(SH)APPPS-R2(SEQ ID NO101)，
R1-HAIBEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAKPPS-R2(SEQ ID NO15)，
R1-HAIBEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAK(SH)PPS-R2(SEQ ID NO100)，
R1-HAIBEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPKS-R2(SEQ ID NO14)，
R1-HAIBEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPK(SH)S-R2(SEQ ID NO99)，
R1-HAIBEGTFTSDLSKQMEEEAVRK(L)FIEWLKNGGPSSGAPPPS-R2(SEQ ID NO22)，
R1-HAIBEGTFTSDLSKQMEEEAVK(L)LFIEWLKNGGPSSGAPPPS-R2(SEQ ID NO23)，
R1-HAIBEGTFTSDLSKQMEEEAK(L)RLFIEWLKNGGPSSGAPPPS-R2(SEQ ID NO24)，
R1-HAIBEGTFTSDLSKQMEK(L)EAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPS-R2(SEQ ID NO26)，
R1-HAIBEGTFTSDLSKQK(L)EEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPS-R2(SEQ ID NO27)，
R1-HAIBEGTFTSDLSKQMEEEAVRK(L)FIEWLKNGGPSSGAPPPS-R2(SEQ ID NO106)，
R1-HAIBEGTFTSDLSKQMEEEAVK(L)LFIEWLKNGGPSSGAPPPS-R2(SEQ ID NO107)，
R1-HAIBEGTFTSDLSKQMEEEAK(L)RLFIEWLKNGGPSSGAPPPS-R2(SEQ ID NO108)，
R1-HAIBEGTFTSDLSKQMEK(L)EAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPS-R2(SEQ ID NO110)，
R1-HAIBEGTFTSDLSKQK(L)EEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPS-R2(SEQ ID NO111)，
R1-HAIBEGTFTSDLSKQMEEEAVRK(L)FIEWLKNGGPSSGAPPPS-R2(SEQ ID NO157)，
R1-HAIBEGTFTSDLSKQMEEEAVK(L)LFIEWLKNGGPSSGAPPPS-R2(SEQ ID NO158)，
R1-HAIBEGTFTSDLSKQMEEEAK(L)RLFIEWLKNGGPSSGAPPPS-R2(SEQ ID NO159)，
R1-HAIBEGTFTSDLSKQMEK(L)EAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPS-R2(SEQ ID NO165)，
R1-HAIBEGTFTSDLSKQK(L)EEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPS-R2(SEQ ID NO160)，
R1-HAIBEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPK(SH)S-R2(SEQ ID NO99)，
R1-HAIBEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAK(SH)PPS-R2(SEQ ID NO100)，
R1-HAIBEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSK(SH)APPPS-R2(SEQ ID NO101)，
R1-HAIBEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPK(SH)SGAPPPS-R2(SEQ ID NO168)，
R1-HAIBEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKK(SH)GGPSSGAPPPS-R2(SEQ ID NO102)，
R1-HAIBEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLK(SH)NGGPSSGAPPPS-R2(SEQ ID NO170)，
R1-HAIBEGTFTSDLSKQMEEEAVRK(SH)FIEWLKNGGPSSGAPPPS-R2(SEQ ID NO106)，
R1-HAIBEGTFTSDLSKQMEEEAVK(SH)LFIEWLKNGGPSSGAPPPS-R2(SEQ ID NO107)，
R1-HAIBEGTFTSDLSKQMEEEAK(SH)RLFIEWLKNGGPSSGAPPPS-R2(SEQ ID NO108)，
R1-HAIBEGTFTSDLSKQMEK(SH)EAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPS-R2(SEQ ID NO110)，
R1-HAIBEGTFTSDLSKQK(SH)EEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPS-R2(SEQ ID NO111)，
R1-HAIBEGTFTSDLSKK(SH)MEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPS-R2(SEQ ID NO112)，
R1-HAIBEGTFTSDLSK(SH)QMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPS-R2(SEQ ID NO169)，
R1-HAIBEGTFTSDLK(SH)KQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPS-R2(SEQ ID NO113)和
R1-HAIBEGTFTSDLSKQMEEEAVRKFIEWLK(SH)NGGPSS-R2(SEQ ID NO115)。
77.如权利要求76所述的GA靶向剂，其包括包含选自以下序列的肽
R1-HAIBEGTFTSDLSKQMEEEAVRK(L)FIEWLKNGGPSSGAPPPS-R2(SEQ ID NO22)，
R1-HAIBEGTFTSDLSKQMEEEAVK(L)LFIEWLKNGGPSSGAPPPS-R2(SEQ ID NO23)，
R1-HAIBEGTFTSDLSKQMEEEAK(L)RLFIEWLKNGGPSSGAPPPS-R2(SEQ ID NO24)，
R1-HAIBEGTFTSDLSKQMEK(L)EAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPS-R2(SEQ ID NO26)，
R1-HAIBEGTFTSDLSKQK(L)EEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPS-R2(SEQ ID NO27)，
R1-HAIBEGTFTSDLSKQMEEEAVRK(L)FIEWLKNGGPSSGAPPPS-R2(SEQ ID NO106)，
R1-HAIBEGTFTSDLSKQMEEEAVK(L)LFIEWLKNGGPSSGAPPPS-R2(SEQ ID NO107)，
R1-HAIBEGTFTSDLSKQMEEEAK(L)RLFIEWLKNGGPSSGAPPPS-R2(SEQ ID NO108)，
R1-HAIBEGTFTSDLSKQMEK(L)EAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPS-R2(SEQ ID NO110)，
R1-HAIBEGTFTSDLSKQK(L)EEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPS-R2(SEQ ID NO111)，
R1-HAIBEGTFTSDLSKQMEEEAVRK(L)FIEWLKNGGPSSGAPPPS-R2(SEQ ID NO157)，
R1-HAIBEGTFTSDLSKQMEEEAVK(L)LFIEWLKNGGPSSGAPPPS-R2(SEQ ID NO158)，
R1-HAIBEGTFTSDLSKQMEEEAK(L)RLFIEWLKNGGPSSGAPPPS-R2(SEQ ID NO159)，
R1-HAIBEGTFTSDLSKQMEK(L)EAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPS-R2(SEQ ID NO165)，
R1-HAIBEGTFTSDLSKQK(L)EEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPS-R2(SEQ ID NO160)，
R1-HAIBEGTFTSDLSKQMEEEAVRK(SH)FIEWLKNGGPSSGAPPPS-R2(SEQ ID NO106)，
R1-HAIBEGTFTSDLSKQMEEEAVK(SH)LFIEWLKNGGPSSGAPPPS-R2(SEQ ID NO107)，
R1-HAIBEGTFTSDLSKQMEEEAK(SH)RLFIEWLKNGGPSSGAPPPS-R2(SEQ ID NO108)，
R1-HAIBEGTFTSDLSKQMEK(SH)EAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPS-R2(SEQ ID NO110)，
R1-HAIBEGTFTSDLSKQK(SH)EEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPS-R2(SEQ ID NO111)和
R1-HAIBEGTFTSDLSKK(SH)MEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPS-R2(SEQ ID NO112)。
78.一种下式的化合物
其中-MAb是与抗体结合位点相连的共价连接。
79.一种下式的化合物
其中-MAb是与抗体结合位点相连的共价连接。
80.一种下式的化合物
其中-MAb是与抗体结合位点相连的共价连接。
81.一种下式的化合物
其中-MAb是与抗体结合位点相连的共价连接。
82.一种下式的化合物
其中-MAb是与抗体结合位点相连的共价连接。
83.一种下式的化合物
其中-MAb是与抗体结合位点相连的共价连接。
84.一种下式的化合物
其中-MAb是与抗体结合位点相连的共价连接。
85.一种下式的化合物
其中-MAb是与抗体结合位点相连的共价连接。
86.一种下式的化合物
其中-MAb是与抗体结合位点相连的共价连接。
87.一种下式的化合物
其中-MAb是与抗体结合位点相连的共价连接。
88.如权利要求47～87中任一项所述的化合物，其中所述抗体是催化抗体。
89.如权利要求88所述的化合物，其中所述抗体是醛缩酶抗体。
90.如权利要求47～89中任一项所述的化合物，其中所述抗体是全长抗体、Fab、Fab’、F(ab’)2、Fv、dsFv、scFv、VH、双链抗体或包含来自h38c2的VH和VL域的微型抗体。
91.如权利要求47～90中任一项所述的化合物，其中所述抗体是全长抗体。
92.如权利要求47～91中任一项所述的化合物，其中所述抗体是包含来自h38c2的VH和VL域以及选自IgG1、IgG2、IgG3和IgG4的恒定域的抗体。
93.如权利要求47～92中任一项所述的化合物，其中所述抗体是具有SEQ ID NO79所表述的可变轻链序列和SEQ ID NO80所表述的可变重链序列的h38c2。
94.一种药物组合物，所述药物组合物包含治疗有效量的如权利要求1～93中任一项所述的化合物。
95.如权利要求94所述的药物组合物，其中所述药物组合物还包含治疗有效量的选自磺酰脲、双胍、噻唑烷二酮、α葡萄糖苷酶抑制剂和美格替奈的化合物。
96.如权利要求1～66中任一项所述的GA靶向剂或如权利要求94～95中任一项所述的药物组合物在增加个体的血糖水平的方法中的应用。
97.一种增加个体的血糖水平的方法，所述方法包括以治疗有效量的如权利要求1～93中任一项所述的化合物或如权利要求94～95中任一项所述的药物组合物来治疗所述个体。
98.一种制造GA靶向化合物的方法，所述方法包括将如权利要求1～93中任一项所述的化合物与h38c2IgG1的至少一个结合位点共价连接。
99.一种基本如本文中参考附图和序列列表所述的肽。
100.一种基本如本文中参考附图和序列列表所述的化合物。
101.一种基本如本文中参考附图和序列列表所述的药物组合物。
102.一种基本如本文中参考附图和序列列表所述的方法。
103.一种基本如本文中参考附图和序列列表所述的应用。
全文摘要
本发明提供了胰高血糖素样蛋白1受体靶向化合物，该化合物包含与抗体结合位点相连的胰高血糖素样蛋白1受体靶向剂-接头偶联物。本发明提供了所述化合物的各种用途，包括预防或治疗糖尿病或糖尿病相关病症的方法。
文档编号C07K14/435GK101663317SQ200880007364
公开日2010年3月3日 申请日期2008年1月7日 优先权日2007年1月5日
发明者柯特·布拉德肖, 萨库马·萨卡穆里, 傅彦文, 布赖恩·奥茨, 乔尔·德沙奈斯, 戴维·图梅尔蒂 申请人:CovX科技爱尔兰有限公司