作为用于治疗帕金森病的激酶lrrk2调节剂的2-(苯基或吡啶-3-基)氨基嘧啶衍生物的制作方法
【专利摘要】式(I)的化合物或其药用盐，其中m，n，X，R1，R2，R3，R4和R5如本文所定义。还公开了制备该化合物的方法和使用所述化合物用于治疗与LRRK2受体相关的疾病如帕金森病的方法。
【专利说明】作为用于治疗帕金森病的激酶LRRK2调节剂的2-(苯基或吡啶-3-基)氨基嘧啶衍生物
【技术领域】
[0001]本发明涉及调节LRRK2的功能并且可用于治疗LRRK2介导的疾病和病症如帕金森病的化合物。
【背景技术】
[0002] 神经变性疾病如帕金森病、雷维小体(Lewy body)痴呆和亨廷顿病影响数百万个体。帕金森病是一种慢性、进展性运动系统障碍，大约每1000个人中有一个遭受该病的痛苦，其中遗传性帕金森病占所有患者的5-10%。帕金森病由中脑多巴胺神经元的进展性损失引起，使得患者具有受损的指挥和控制他们的行动的能力。原发性帕金森病症状是发抖、僵硬、运动迟钝和受损的平衡力。许多帕金森病患者还经历其他症状如情绪变化、记忆丧失、说话问题和睡眠障碍。
[0003]编码富亮氨酸重复激酶2蛋白(LRRK2)的基因已被鉴别出与遗传性帕金森病相关(Paisan-Ruiz 等，Neuron, Vol.44 (4), 2004, pp595_600 ；Zimprich 等，Neuron,Vol.44 (4)，2004，601-607)。体外研究表明，相比于野生型，帕金森病相关的突变导致增高的LRRK2激酶活性以及降低的GTP水解速率(Guo等,Experimental Cell Research,Vol.313(16),2007, pp.3658-3670)。抗-LRRK2抗体已被用来标记与帕金森病相关的脑干Lewy体和与Lewis体痴呆相关的皮质抗体,表明LRRK2可以在Lewie体形成和与这些疾病相关的发病机制中起重要作用(Zhou等,MolecularDegeneration, 2006,1:17doi:
10.1186/1750-1326-1-17)。LRRK2还已被鉴别为潜在地与升高的对克罗恩氏病的易感性和对麻风病的易感性相关的基因(Zhang等，New England J.Med.Vol.361(2009)pp.2609-2618)。
[0004]LRRK2也与以下相关:轻度认知受损向阿尔茨海默病转变(W02007/149789)；L-多巴诱发的运动障碍(Hurley 等，Eur.J.Neurosc1., Vol.26, 2007, pp.171-177 ;与神经元前体分化相关的CNS障碍(Milosevic等，Neurodegen.，Vol.4,2009, p.25);癌症如肾癌、乳腺癌、前列腺癌、血癌和肺癌以及急性髓性白血病(W02011/038572);乳突状肾癌和甲状腺癌(Looyenga 等，www.pnas.0rR/cRi/doi/10.1073/pnas.1012500108);多发性骨髓瘤(Chapman 等,Nature Vol.471, 2011, pp.467-472);肌萎缩侧索硬化(Shtilbans等，Amyotrophic Lateral Sclerosis " Early 0nline2011, pp.1-7);类风湿性关节炎(Nakamura 等，DNARes.Vol.13(4), 2006, pp.169-183)；以及脊椎强直(ankylosingspondylytis)(Danoy 等，PLoS Genetics, Vol.6(12)，2010, e1001195, pp.1-5)。
[0005]因此，有效调节LRRK2活性的化合物和组合物可以提供对于以下疾病的治疗:神经变性疾病如帕金森病和Lewie小体痴呆，CNS障碍如阿尔茨海默病和L-多巴诱发的运动障碍，癌症如肾癌、乳癌、前列腺癌、血癌、乳突癌和肺癌、急性髓性白血病和多发性骨髓瘤，以及炎性疾病如麻风病、克劳恩氏病、肌萎缩侧索硬化、类风湿性关节炎和脊椎强直。特别地，需要具有LRRK2亲和力的化合物，该化合物相对于其他激酶如JAK2对于LRRK2是选择性的，并且其可以提供用于治疗神经变性疾病如帕金森病的有效药物。
【发明内容】
[0006]本发明提供式I化合物:
[0007]
【权利要求】
1.式I化合物:
2.权利要求1所述的化合物，其中X是-NH-或-O-。
3.权利要求1-2中的任一项所述的化合物，其中Rl是:Cl-6烷基；任选被C1-6烷基取代的C3-6环烷基；或C3-6环烷基-C1-6烷基，其中C3-6环烷基部分任选被C1-6烷基取代。
4.权利要求1-3中的任一项所述的化合物，其中Rl是C1-6烷基。
5.权利要求1-4中的任一项所述的化合物，其中Rl是甲基或乙基。
6.权利要求1-5中的任一项所述的化合物，其中R2是:卤代；卤代-C1-6烷基；或氰基。
7.权利要求1-6中的任一项所述的化合物，其中R2是氯或三氟甲基。
8.权利要求1-7中的任一项所述的化合物，其中R3是卤代或C1-6烷氧基。
9.权利要求1-8中的任一项所述的化合物，其中R3是甲氧基。
10.权利要求1-9中的任一项所述的化合物，其中m是O或I。
11.权利要求1-10中的任一项所述的化合物，其中R4是卤代或甲氧基。
12.权利要求1-11中的任一项所述的化合物，其中R5是:吡唑基；咪唑基；_二唑基；噻二唑基；三唑基；或四唑基；其各自任选被R6取代一次或多次。
13.权利要求1-12中的任一项所述的化合物，其中R5是:吡唑基;噁二唑基;三唑基；或四唑基；其各自任选被R6取代一次或多次。
14.权利要求1-13中的任一项所述的化合物，其中R5是:噁二唑基;三唑基；或四唑基；各自任选被R6取代一次或多次。
15.权利要求1-14中的任一项所述的化合物，其中R5是任选被R6取代一次或多次的吡唑基。
16.权利要求1-15中的任一项所述的化合物，其中R5是Ig二唑基；噻二唑基；三唑基；或四唑基；其任选被R6取代一次或多次。
17.权利要求1-16中的任一项所述的化合物，其中R5是任选被R6取代一次或多次的三唑基。
18.权利要求1-17中的任一项所述的化合物，其中R5是任选被R6取代一次或多次的四唑基。
19.权利要求1-18中的任一项所述的化合物，其中R5是:1_甲基-1H-咪唑-2-基；1-甲基-1H-咪唑-5-基；1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-基；1_甲基-1H-吡唑-5-基；1-甲基-1H-吡唑-4-基;1，3_ 二甲基-1H-吡唑-4-基；1，5-二甲基-1H-吡唑-4-基；5_( 二甲基氨基羰基)-1_甲基-1H-吡唑-4-基；1-(氧杂环丁烷-3-基)-1Η-吡唑-4-基；5-(甲氧基甲基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基；1-甲基-1H-1，2，3-三唑-5-基；1Η_1，2，4-三唑-1-基；4-甲基-4Η-1，2，4-三唑-3-基；5-甲基-1，3，4-P恶二唑-2-基；3_甲基_1，2，4-Pg二唑-5-基；1-甲基-1H-四唑-5-基；2-甲基-2Η-四唑-5-基；IH-四唑-1-基；2Η-四唑-5-基；5-甲基-1H-四唑-1-基；或5-(甲氧基甲基)-1H-四唑-1-基。
20.权利要求1-19中的任一项所述的化合物，其选自由以下各项组成的组: Ν2-(2-氯-4-(2Η-四唑-5-基)苯基)-Ν4-甲基_5_(三氟甲基)嘧啶_2，4-二胺， Ν2-(2-氯-4-(1-甲基-1H-四唑-5-基)苯基)-N4-甲基_5_(三氟甲基)嘧啶_2，4-二胺， 吧-(2-氯-4-(2_甲基-2H-四唑-5-基)苯基)-N4-甲基_5_(三氟甲基)嘧啶_2，4-二胺， N2-(2-甲氧基-4-(1Η-1，2，4-三唑-1-基)苯基)-N4-甲基_5_(三氟甲基)嘧啶_2，4-二胺， N2-(2-甲氧基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-N4-甲基_5_(三氟甲基)嘧啶-2，4-二胺， N2-(5-氟-2-甲氧基-4-(3-甲基-1，2，4-1悪二唑-5-基)苯基)-N4-甲基_5_(三氟甲基)嘧啶_2，4-二胺， N2-(2-氯-5-甲氧基-4-(5-甲基-1，3，4-_二唑-2-基)苯基)-N4-甲基_5_(三氟甲基)嘧啶_2，4-二胺，N2-(2-甲氧基-4-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯基)-N4-甲基_5_(三氟甲基)嘧啶-2，4-二胺，N2-(4-甲氧基-6-(噻唑-5-基)吡啶-3-基)-N4-甲基-5-(三氟甲基)嘧啶_2，4-二胺，5-氯-N2-(2-甲氧基-4-(1-甲基-1H-四唑_5_基)苯基)-N4-甲基嘧啶_2，4-二胺， N2-(2-氯-5-甲氧基-4-(1-甲基-1H-1，2，3-三唑-5-基)苯基)-N4-甲基_5_(三氟甲基)嘧啶-2，4-二胺，N2- (4-甲氧基-6-(噻唑-4-基)吡啶-3-基)-N4-甲基-5-(三氟甲基)嘧啶-2，4-二胺，N2- (4-甲氧基-6-(嗯唑-2-基)吡啶-3-基)-N4-甲基_5_ (三氟甲基)嘧啶-2，4-二胺， 5-氯-N2-(4-(异噁 唑-4-基)-2-甲氧基苯基)-N4-甲基嘧啶_2，4-二胺， 5-氯-N2-(2-甲氧基-4-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)苯基)-N4-甲基嘧啶_2，4_ 二胺，5-氯-N2-(2-甲氧基-4-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯基)-N4-甲基嘧啶_2，4_ 二胺， N2-(2-甲氧基-4-(1-甲基-1H-1，2，3-三唑-5-基)苯基)-N4-甲基_5_(三氟甲基)嘧啶-2，4-二胺， N2-(2-甲氧基-4-(2-甲基-2H-四唑_5_基)苯基)-N4-甲基_5_(三氟甲基)嘧啶-2，4-二胺， N2-(2-氯-5-甲氧基-4-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)苯基)-N4-甲基_5_(三氟甲基)嘧啶-2，4-二胺， N2-(2-甲氧基-4-(1-甲基-1H-四唑-5-基)苯基)-N4-甲基_5_(三氟甲基)嘧啶-2，4-二胺， N2-(2-氯-5-甲氧基-4-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯基)-N4-甲基_5_(三氟甲基)嘧啶-2，4-二胺， N2-(5-氟-2-甲氧基-4-(1-甲基-1H-四唑-5-基)苯基)-N4-甲基_5_(三氟甲基)嘧啶-2，4-二胺， 5-氯-N2-(2-甲氧基-4-(1-甲基-1H-1，2，3-三唑-5-基)苯基)-N4-甲基嘧啶_2，4-二胺， N2-(2-氯-5-甲氧基-4-(1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-N4-甲基_5_(三氟甲基)嘧啶-2，4-二胺， N2-(2-甲氧基-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯基)-N4-甲基_5_(三氟甲基)嘧啶-2，4-二胺， 吧-(4-(3，5-二甲基异1應唑-4-基)-2_甲氧基苯基)-N4-甲基_5_(三氟甲基)嘧啶-2，4-二胺， N2-(2-甲氧基-4-(1Η-四唑-1-基)苯基)-N4-甲基_5_(三氟甲基)嘧啶-2，4-二胺，N2-(2-氯-5-甲氧基-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯基)-N4-甲基_5_(三氟甲基)嘧啶-2，4-二胺， N4-乙基-N2-(5-氟-2-甲氧基-4-(5-甲基-1, 3,4-噁二唑-2-基)苯基)-5-(三氟甲基)嘧啶_2，4-二胺， N2-(5-氟-2-甲氧基-4-(5-甲基-1,3,4-?二唑-2-基)苯基)-N4-甲基_5_(三氟甲基)嘧啶_2，4-二胺， N2-(2-氯-5-甲氧基-4-(3-甲基-1，2，4-_二唑-5-基)苯基)-N4-甲基_5_(三氟甲基)嘧啶_2，4-二胺， N2-(2-氯-5-甲氧基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-N4-甲基_5_(三氟甲基)嘧啶-2，4-二胺， 5-氯-吧-(2-氯-4-(5_甲基-1，3，4-?二唑-2-基)苯基)-Ν4-甲基嘧啶_2，4-二胺， 5-氯-吧-(2-氯-4-(3_甲基-1，2，4-曝二唑-5-基)苯基)-Ν4-甲基嘧啶_2，4-二胺， 5-氯-Ν2-(2- 甲氧基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-N4-甲基嘧啶_2，4-二胺， 5-氯-N2-(2-氯-5-甲氧基-4-(3-甲基_1，2，4-1匪二唑-5-基)苯基)-N4-甲基嘧啶-2，4-二胺， 5-氯-N2-(2-氯-5-甲氧基-4-(5-甲基-1，3，4-囉二唑-2-基)苯基)-N4-甲基嘧啶-2，4-二胺， N2-(4-(I，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-2-甲氧基苯基)-N4-甲基_5_(三氟甲基)嘧啶-2，4-二胺， N2-(4-(I，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-2-甲氧基苯基)-N4-甲基_5_(三氟甲基)嘧啶-2，4-二胺， N2-(2-甲氧基-4-(4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)-N4-甲基_5_(三氟甲基)嘧啶-2，4-二胺， 4-(2-氟-5-甲氧基-4- (4-(甲基氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基氨基)苯基)-N，N，1-三甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺， N2-(5-氟-2-甲氧基-4-(5-甲基-1H-四唑-1-基)苯基)-N4-甲基_5_(三氟甲基)嘧啶-2，4-二胺， N2-(5-氟-2-甲氧基-4-(1-甲基-1H-1，2，3-三唑-5-基)苯基)-N4-甲基_5_(三氟甲基)嘧啶_2，4-二胺， N2-(5-氟-2-甲氧基-4-(1-(氧杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)苯基)-N4-甲基-5-(三氟甲基)嘧啶-2，4-二胺， N2-(2-甲氧基-5-甲基-4-(5-甲基-1H-四唑_1_基)苯基)-N4-甲基_5_(三氟甲基)嘧啶-2，4-二胺， N2-(2-甲氧基-4-(5-(甲氧基甲基)-1H-四唑-1-基)-5-甲基苯基)-N4-甲基-5-(三氟甲基)嘧啶_2，4-二胺，N2-(5-氟-2-甲氧基-4-(5-(甲氧基甲基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-N4-甲基-5-(三氟甲基)嘧啶-2，4-二胺， N2- (2-甲氧基-4- (5-(甲氧基甲基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-N4-甲基-5-(三氟甲基)嘧啶_2，4-二胺，和 N2-(5-氟-2-甲氧基-4-(5-(甲氧基甲基)-1H-四唑-1-基)苯基)-N4-甲基_5_(三氟甲基)11密卩定_2，4-二胺。
21.一种组合物,所述组合物包含: (a)药用载体；和 (b)权利要求1的化合物。
22.一种用于治疗帕金森病的方法，所述方法包括将有效量的权利要求1-19中任一项的化合物向需要其的受治者给药。
23.权利要求1至19中任一项的式I化合物，其用于预防或治疗帕金森病。
24.根据权利要求21的药物组合物，其中所述药物组合物用于预防或治疗帕金森病。
25.权利要求1至19中任一项的式I化合物在制备药物中的用途，所述药物用于预防或治疗帕金森病。
26.如上所述的本发明。
【文档编号】A61K31/506GK103958503SQ201280058780
【公开日】2014年7月30日 申请日期:2012年11月28日 优先权日:2011年11月29日
【发明者】查尔斯·贝克-格伦, 马克·钱伯斯, 布赖恩·K·尚, 安东尼·埃斯特拉德, 扎卡里·凯文·斯威尼 申请人:霍夫曼-拉罗奇有限公司