聚合药物递送材料、其制造方法及递送药物递送组合物的方法

聚合药物递送材料、其制造方法及递送药物递送组合物的方法
【专利摘要】制造药物递送组合物的方法包括提供至少一种药学活性化合物、至少包含聚合物的干燥粉末和水溶液。将干燥粉末、药学活性化合物和水溶液混合以形成糊状或半固态药物递送组合物，其中水溶液以小于或等于干燥粉末的总干燥质量的两倍的量加入。
【专利说明】聚合药物递送材料、其制造方法及递送药物递送组合物的 方法 发明领域
[0001] 本发明属于控制药物释放领域，特别涉及制造包含药学活性物质或化合物的药物 递送组合物的方法和其为了治疗目的而控制递送到活生物体和组织。
[0002] 发明背景 大多数治疗剂型包含一或多种活性药物成分（API)与称为赋形剂的另外组分的混合 物。API为对活组织或生物体发挥药理学作用的物质，不管是用于预防、治疗疾病，还是用于 治愈疾病。API可天然存在、可合成生成或通过重组方法或这些方法的任何组合来生成。
[0003] 已经设计了许多方法来递送API到活生物体，其各自具有或多或少的成功。传统 的口服治疗剂型包括固体（片剂、胶囊、丸剂等）和液体（溶液、混悬剂、乳剂等）。肠胃外 剂型包括固体和液体以及气溶胶（通过吸入器等给予）、注射剂（用注射器、显微针阵列等 给予）、局部药剂（泡沫体、软膏等）和栓剂，以及其它剂型。虽然这些剂型可能有效递送 低分子量API,但这些方法各自都遭受一个或多个缺点，这些缺点包括当涉及高分子量API 时缺乏生物利用度以及不能完全控制API分配的空间分量或时间分量。这些缺点对于给予 生物治疗剂，即药学活性肽（例如，生长因子）、蛋白质（例如，酶、抗体）、低聚核苷酸（例 如，RNA、DNA、PNA)、激素及其它天然物质或类似的合成物质特别具有挑战性，因为这些药理 活性生物分子中的许多通过消化道或者在血液系统中至少部分地分解并随后以次优剂量 递送到目标部位。
[0004] 因此，在包括但不限于人类医学和兽医学的生命科学中存在改善药物递送方法的 持续需要。任何新药物递送方法的一个重要目标在于经特定且可控制的时间递送所要的 治疗剂到体内的特定位置，即在随时间控制位置和释放的情况下控制一种或多种物质向体 内的特定器官和组织的递送。实现该局部化和时间控制递送的方法称为控制释放药物递送 方法。递送API到体内的特定器官和组织提供多个潜在的优点，包括增加患者顺应性、延长 活性、降低所需要的剂量、使系统副作用减至最小和容许使用更有效的治疗剂。在一些情况 下，控制释放药物递送方法甚至可允许给予在其它方面毒性太大或使用无效的治疗剂。
[0005] 存在五种广泛类型的用于控制递送口服给药的固体剂型：贮藏库和基质扩散溶解 剂型（matrix diffusive dissolution)、渗透剂型、离子交换树脂和前药。对于肠胃外给 药，可使用大部分上述剂型以及注射剂（静脉内、肌肉内等）、经皮系统和植入物。对于口服 给药和肠胃外给药，已经研发了许多产品，包括贮库（depot)、泵、微颗粒和纳米颗粒。
[0006] 将API并入充当核心贮藏库的聚合物基质是控制其递送的一种方法。配制所述药 物递送系统的现代方法取决于技术能力以及施用的特定需求。对于持续递送系统，存在两 种主要的结构方法：通过经诸如外壳、包衣或膜的屏障扩散而控制释放和通过API与核心 或在核心贮藏库中的其它成分的固有局部结合强度而控制释放。
[0007] 控制递送治疗剂、特别是递送生物治疗剂的另一策略包括通过共价或可裂解键或 通过捕集或吸附在多孔网络结构内将它们并入聚合微颗粒和纳米颗粒。可设计各种颗粒构 造，例如核/壳结构。典型地，一种或多种API包含在核心中、在外壳中或在两种组件中。为 了改进其释放模式，其浓度在相应组件中可不同。虽然聚合纳米球在控制递送API方面可 能有效，但它们也遭受若干缺点。例如，它们的小尺寸可能允许它们扩散到目标组织中和从 目标组织中扩散出来。静脉内纳米颗粒的使用还可由于通过网状内皮系统或巨噬细胞的迅 速清除而受到限制。尽管如此，聚合微球仍然是重要的递送载体。
[0008] 鉴于上述，需要改善药物递送方法和组合物。
[0009] 发明概述 根据一个实施方案，提供制造药物递送组合物的方法。所述方法包括提供至少一种药 学活性化合物、至少包含聚合物的干燥粉末和水溶液；和混合干燥粉末、药学活性化合物和 水溶液以形成糊状或半固态药物递送组合物，其中水溶液以小于或等于干燥粉末的总干燥 质量的两倍的总量加入。
[0010] 根据一个实施方案，提供药物递送组合物，其包含至少含有聚合物、药学活性化合 物和水溶液的糊状或半固态混合物，其中在糊状或半固态混合物中水溶液的总量小于或等 于混合物的总干燥质量的两倍。
[0011] 根据一个实施方案，提供递送药物递送组合物的方法。所述方法包括提供包含至 少具有聚合物、药学活性化合物和水溶液的糊状或半固态混合物的药物递送组合物，其中 在糊状或半固态混合物中水溶液的总量小于或等于混合物的总干燥质量的两倍；和将药物 递送组合物施用到人类或动物身体中。
[0012] 本领域的技术人员在阅读以下详述时和在参看附图时将了解另外的特征和优点。
[0013] 附图简述 包括附图以提供并入本说明书中并构成本说明书的一部分的实施方案的进一步理解。 附图图示各实施方案且与描述一起用来解释各实施方案的原理。将容易地了解其它实施方 案和实施方案的许多预期优点，因为参考以下详述将更好地理解它们。附图的要素并不一 定相对于彼此按比例。相同的参考数字指定相应的类似部分。
[0014] 图1图示根据一个实施方案的制造方法的加工步骤。
[0015] 图2图示根据一个实施方案的制造方法的加工步骤。
[0016] 图3显示根据一个实施方案且根据图2的程序获得的稳定明胶体的照片。
[0017] 图4a和图4b显示根据在图2中图示的程序且由图3的实验所描述的明胶-水混 合物的水基制剂的照片。
[0018] 图5显示组合羧甲基纤维素（CMC)与壳聚糖的干燥路径制剂（如在图2中制备） 的一系列8张照片。
[0019] 图6呈现根据图2用（a)乙酸和（b)植物油作为湿润剂开始组合羧甲基纤维素与 壳聚糖的干燥路径制剂的一系列6张照片。
[0020] 图7呈现来自根据图示各实施方案的多个实施例制备的药物递送组合物的抗体 释放曲线。
[0021] 发明详述 提供本发明的某些优选实施方案的以下语言和描述，以进一步理解本发明的原理。然 而，应理解，并非想要限制本发明，并且还包括本发明原理的其它变更、改进和应用。
[0022] 根据一个实施方案，药物递送组合物通过提供至少一种药学活性化合物、至少包 含聚合物的干燥粉末和水溶液来制造。随后将干燥粉末、药学活性化合物和水溶液混合以 形成糊状或半固态药物递送组合物，其中水溶液以小于或等于干燥粉末的总干燥质量的两 倍的量加入。药学活性化合物在下文中称为活性药物成分（API)。
[0023] 对于本说明书的目的，术语"混合"旨在描述各组分的机械加工或机械处理。例如， 混合可在进行挤压和折叠的重复循环或引起所提供的缺水或准干组合物和混合物的强烈 压缩和混合的相当过程步骤的含义内。根据一个实施方案，混合包括挤压并折叠包含API、 赋形剂和诸如水的水溶液的缺水组合物。实施方案还包括冷挤出组合物。
[0024] 药物递送组合物包含通过以下方法由干燥的混合物形成的聚合递送材料，根据一 个实施方案，所述方法可包括充分混合干燥粉末混合物且随后以受控制的方式在没有间歇 干燥步骤的情况下连续地润湿并混合粉末，以获得具有优异的控制递送性质的含有API的 半固态材料。认为在持续混合各组分（例如，算法挤压-折叠循环）的情况下逐步加入仅 少量的诸如水、复合液体或溶剂的水溶液允许通过在界面处、特别是在所涉及大分子的官 能团和结构元素附近的溶质屏蔽层引起的特定分子相互作用，其否则将被在游离溶液或悬 浮液中的自组织或自组装抑制。所述相互作用涉及赋形剂与所包含的API两者的分子内相 互作用，而且涉及在赋形剂与API两者及赋形剂与API的分子间相互作用。
[0025] 通过缓慢水合并混合固态混合物，认为API与赋形剂（彼此同样缓慢水合并混合） 的接触更好且更受控制。这产生不同相互作用机制的起始，这些不同相互作用机制否则将 不会被触发。所提出的方法特别适合配制生物化合物。生物聚合物类蛋白质、肽、聚核苷酸 和低聚核苷酸对它们环境的改变特别敏感且可能比小分子API更易于损失它们的比活性。 合成API和模拟生物大分子的赋形剂可在相关介质中携带阴离子基团和阳离子基团两者， 或者在分子骨架上可具有以可变密度的不同官能团。已知这些分子，即生物聚合物和聚两 性电解质根据分子环境而具有不同的构型，即不同的折叠模式、三级和四级结构。因为某一 活性可与某一空间构型密切相关，所以这些分子在根据所提出的方法配制时倾向于改变释 放特性。因此，认为本文所述的方法对API的天然构象具有最小的影响，且因此对于稳定配 制通过控制释放的生物治疗剂特别有利。
[0026] 所提出的方法组合了初始充分干燥混合的益处与聚合微球的控制释放优点，但不 遭受单独应用时这些制剂中任一种的缺点。
[0027] 通过聚合物形成的基质通常为亲水基质，但也可包含少量的疏水物质。
[0028] 所得聚合药物递送材料随后可直接或在任选的后期步骤之后转换成最终剂型，所 述后期步骤借助于胶体形成技术及其它技术程序形成所要形状、尺寸和尺寸分布的半固态 颗粒、体或微颗粒。显著地，可以避免超过API和所包括的赋形剂的200重量％的任何溶质 或分散剂以及溶质或分散剂从半固态材料的任何间歇干燥或蒸发，从而实现并维持所形成 的API-赋形剂复合物的特定性质。根据一个实施方案，在药物递送组合物的形成期间没有 加入另外的溶质，使得组合物并不转变成更加液态的形式。根据一个实施方案，药物递送组 合物不是干燥的，而是保持糊状。这确保可维持特定的释放特性。
[0029] 通过本文所述的方法形成的组合物可维持药物释放性质历时延长的时间，诸如数 周和数月。API保持保护在糊状或半固态混合物中，从而可以维持它们的生物利用度。如果 需要，则可围绕糊状或半固态混合物形成另外的屏障层。
[0030] 所提出的方法与其它方法的不同之处在于糊状或半固态组合物通过将溶液加到 聚合物的干燥粉末中来形成，其形成其中分配并混合了 API的组合物的基质。根据一个实 施方案，糊状或半固态组合物通过捏合如算法挤压-折叠循环形成。
[0031] 根据一个实施方案，API作为干燥的药学活性化合物粉末提供。将干燥的聚合物 粉末与干燥的药学活性化合物均质地混合以在加入水溶液之前制备干燥的预粉末混合物。 溶液可逐步或连续地加入。对于混合干燥的预混合物与缓慢或逐步加入的溶液可能需要诸 如捏合的强烈机械加工以形成糊。认为在溶液的缓慢或逐步加入下的强烈机械相互作用引 起如上所述在聚合物基质本身之间以及在聚合物基质和API及任选的赋形剂之间的特定 分子相互作用。
[0032] 根据一个实施方案，水溶液的加入量小于或等于干燥粉末混合物的总干燥质量的 两倍。根据另一实施方案，水溶液的加入量小于或等于干燥粉末混合物的总干燥质量。
[0033] 加工可包括重复挤压和折叠干燥粉末、药学活性化合物和水溶液的混合物以形成 糊状或半固态药物递送组合物。例如，将少量的溶液加到聚合物粉末或聚合物与API的预 混合物中。机械加工可从挤压开始以使团块（mass)形成更平坦的形状且随后例如通过桨 叶或其它合适的设备折叠团块。随后将折叠的团块再次挤压。通过重复这些程序，可以实现 溶液和API在粉末团块中的分配。在该机械加工期间，加入更多的溶液，使得越来越多的粉 末物质被"润湿"以形成糊。在制备方法的所有阶段期间可进行API向所处理系统的加入， 而根据一个实施方案，在后期在形成确立的赋形剂基质系统之后可进行API向所处理系统 的加入。这保证对API的机械/混合影响最小。
[0034] 根据一个实施方案，团块的机械加工还可包括其它过程，诸如辊轧。
[0035] 可限制作用在团块上的力以避免可能影响API的过度机械冲击。根据一个实施方 案，将不超过1〇 6Ν·πΓ2的压力应用到团块。根据其它实施方案，将不超过5X 105Ν·πΓ2的压力 应用到团块。
[0036] 根据一个实施方案，在与干燥聚合物粉末混合之前将药学活性化合物（API)溶解 于水溶液中。API并不作为干燥组分提供，而是作为溶解于溶液中的组分提供。然而，因为 溶液以有限的量加入，所以认为上述特定分子相互作用也发生。
[0037] 根据一个实施方案，将干燥粉末与水溶液混合以形成糊状或半固态团块且随后将 药学活性化合物（API)加到糊状或半固态团块中以形成糊状或半固态药物递送组合物。 API可以干燥或液态形式如溶解于溶液中的形式加入。当以液态形式加入时，液体的加入量 应该考虑加到干燥粉末中的溶液的量，以保持药物递送组合物呈糊状或半固态形式。加到 干燥粉末中的溶液与溶解API的溶液可相同或者可不同。
[0038] 根据一个实施方案，API可以诸如微颗粒或纳米颗粒的微粒形式提供。合适的粒度 范围为约l〇〇nm-约50 μ m，特别为为约500nm_约30 μ m且更特别为为约1 μ m-约10 μ m。
[0039] 根据一个实施方案，用于亲水基质的聚合物为当与水溶液混合时溶胀的亲水聚合 物。合适的聚合物为聚乙烯醇（PVA)、聚乙烯吡咯烷酮（PVP)、聚乙二醇（PEG)、明胶、胶原蛋 白、海藻酸盐、淀粉、纤维素、壳聚糖、羧甲基纤维素、纤维素衍生物、果胶、阿拉伯胶、角叉菜 胶、透明质酸、白蛋白、纤维蛋白、纤维蛋白原、合成聚电解质、聚乙烯亚胺、阿拉伯胶、黄原 胶、琼脂、聚乙烯醇、硼砂、包括衍生物的聚丙烯酸、硫酸鱼精蛋白、酪蛋白及其衍生物。根据 一个实施方案，对于亲水基质，还可使用诸如粘土和二氧化硅的无机聚合物。根据一个实施 方案，聚合物具有至少l〇kDa的分子量。另外，可将聚两性电解质用作聚合物组分。根据一 个实施方案，使用来自生物聚合物组的聚合物。根据一个实施方案，使用来自水凝胶形成物 质（例如明胶）的组的聚合物。根据一个实施方案，使用来自聚电解质复合物形成物质的 组的聚合物。所述物质通常包括相反电荷的两种组分，其选自相反电荷的两种聚电解质及 相反电荷的聚电解质和小离子例如海藻酸盐和钙。根据一个实施方案，使用来自聚两性电 解质的组的聚合物。根据一个实施方案，使用来自无机凝胶形成物质的组的聚合物。
[0040] 假定本文所述方法导致非常特定的分子相互作用，其限定聚合药物递送组合物的 释放特性。与在游离溶液中的大分子不同，在本文所述方法中所加入溶液的量太少以致于 不能将所得组合物视为游离溶液。通常，溶液的量仅等于初始的干燥粉末团块或甚至仅为 初始的干燥粉末团块的一部分，使得预期配制路径根据不足量的溶解水（其支持所有可能 的分子间相互作用点的密切接触）来操作。基质赋形剂彼此和与API的该早期密切且控制 的接触确立各种稳定且功能改善或功能保持的分子内相互作用和分子间相互作用，从而获 得更受控制的程序。本文所述方法可采用0. 1-2、优选0. 3-1. 2且最优选0. 5-1的水溶液与 干燥基质组分的质量分数比率。因此，不能将各组分视为完全溶解或分散，而代之应该认为 是其它系统组分所竞争的结合配偶体。因此，必须将介质视为处于与API和大分子赋形剂 相同水平的配偶体。并且，必须考虑释放介质条件以获得释放动力学的定量估算。最终，相 对于理想热力学平衡的能量差和激活屏障的存在决定API从所配制结构的释放条件。这是 特别相关的，因为较低的活性结合自由能和较低的激活屏障将有利于较快的释放动力学。
[0041] 在本文所述的新方法中，液体（主要是水溶液或水或复合液体或溶剂）的控制加 入将制剂转换为糊状或团（dough)状稠度，这适合生成缓慢释放的组合物。根据一个实施 方案的方法包括在第一步骤中混合所有以干燥形式的成分，接着润湿这些混合物且以控制 方式加入液体介质以将润湿的混合物转换为糊状或半固态稠度。因此，在整个方法中控制 配制/制造程序的相互作用。
[0042] 如本文所述，复合聚合递送材料可通过从过程的开始维持对不同API-赋形剂相 互作用的强度和顺序的控制来形成。因此，即使在初始干燥粉末混合期间，相互作用也在基 本不润湿的条件下发生。这些相互作用通过逐步加入有限量的液体介质例如水、质子溶剂 (例如乙酸）或水溶液来开启或关闭或改进。该方法还帮助使赋形剂和水或溶剂的使用减 至最少，因为这些配制路径在最少水/溶剂条件下进行。因此，本文所述方法的一方面能够 从最大浓度的API开始。例如，明胶凝胶通过在整个自组织凝胶中以指定浓度分配的或多 或少的疏水点而稳定。点浓度取决于所溶解的明胶的浓度。所提出的新方法通过加入少量 的水和克服排斥屏障的机械处理两者而增加明胶稳定性疏水点浓度或等价地使每个点的 材料浓度远高于该平衡值，以便在整个凝胶/水团块中形成高浓度的稳定点。意想不到地， 该新构造显示通过与自组织或自组装相反的驱动方法产生的极大稳定性（亚稳定性）。
[0043] 与所选择的路径无关，希望对在API和赋形剂之间的所有相互作用的精确控制， 以实现成功的配制，即使赋形剂形成API必须渗透的膜。因此，根据一个实施方案，本文所 述方法从最大浓度的API和赋形剂两者开始且随后使在混合、结构化、制造和聚合递送材 料形成的过程期间的条件适合于最终递送形式中的必要浓度。
[0044] 根据一个实施方案，API可为小分子、肽、蛋白质、治疗蛋白质、抗体、抗原、酶、受体 配体、核苷酸或核苷酸类似物、低聚核苷酸和低聚核苷酸类似物、基因或基因类物质、病毒、 病毒样颗粒、糖或多糖或它们的类似物或任何其它实体组合物例如活细胞器、细胞或组织 成分。根据一个实施方案，赋形剂可包括这些前述类别物质的几乎任何成员。它们常充当 缓冲剂、填料、粘合剂、渗透剂、润滑剂或实现类似功能。聚两性电解质为带多重电荷的聚合 物，其在相关介质中，例如在水溶液中带有阴离子基团和阳离子基团两者。各种类别和类型 的API、赋形剂、聚合物和聚两性电解质为药物递送领域的技术人员所熟悉。
[0045] 根据一个实施方案，赋形剂例如可为糖，诸如单糖、二糖、低聚糖、多糖；或白蛋白、 壳聚糖、胶原蛋白、胶原蛋白-η-羟基丁二酰亚胺、纤维蛋白、血纤蛋白原、明胶、球蛋白、聚 氨基酸、包含氨基酸的聚氨酯、醇溶谷蛋白、基于蛋白质的聚合物、其共聚物和衍生物及其 混合物。
[0046] 根据一个实施方案，药学活性化合物可为以下各物中的一种或多种：免疫球蛋 白；免疫球蛋白的片段或部分；模拟免疫球蛋白或其合成、半合成或生物合成片段或部分 的合成物质；嵌合、人源化或人类单克隆抗体；Fab片段；融合蛋白或受体拮抗剂（例如，抗 TNFa、白介素-1、白介素-6等）；抗血管形成化合物（例如，抗-VEGF、抗-PDGF等）；细胞 内信号转导抑制剂（例如，JAK1，3及SYK抑制剂）；具有等于或高于3kDa的分子量的肽； 核糖核酸（RNA);脱氧核糖核酸（DNA);质粒；肽核酸（PNA);类固醇；皮质类固醇；肾上腺 皮质激素抑制剂；抗生素；抗抑郁剂；抗霉菌剂；[β ]_抗肾上腺素剂；雄激素或抗雄激素； 抗贫血剂；合成代谢剂；麻醉剂；回苏药；抗过敏剂；抗心律不齐剂；抗动脉粥样硬化剂；抗 生素；抗纤维蛋白溶解剂；抗惊厥剂；消炎药物；抗胆碱能药；抗组胺剂；抗高血压剂；抗低 血压剂；抗凝血剂；抗菌剂；止血药；抗肌无力剂；消炎剂；退热剂；β -受体拮抗剂；钙通道 拮抗剂；细胞；细胞分化因子；趋化因子；化学治疗剂；辅酶；细胞毒素剂；细胞毒素剂的前 药；细胞生长抑制剂；酶及其合成或生物合成类似物；糖皮质激素；生长因子；止血剂；激 素及其合成或生物合成类似物；免疫抑制剂；免疫刺激剂；促细胞分裂剂；促细胞分裂剂的 生理学或药理学抑制剂；盐皮质素；肌肉松弛剂；麻醉药；神经递质；神经递质的前体；低 聚核苷酸；肽；（副）_拟交感神经药；（副）_交感神经阻滞药；蛋白质；镇静剂；解痉剂；血 管收缩剂；血管舒张剂；载体；病毒；病毒样颗粒；抑病毒剂；伤口愈合物质；及其组合。
[0047] 根据一个实施方案，可使药物递送组合物成为可植入形式以形成具有控制释放动 力学的可植入药物递送制剂。成为可植入形式可包括加入可生物降解或可生物蚀解的聚合 物。根据新提出的方法的聚合物基质本身也可由可包含生物降解或可生物蚀解的聚合物。 另外，由乙烯/乙酸乙烯酯共聚物或用于经眼使用的其它材料制成的微孔膜可围绕糊状或 半固态混合物形成。其它选择包括使用用于皮下和肌肉内注射的可生物降解的聚合物、可 生物蚀解的多糖、水凝胶。可植入的药物递送制剂可通过渗透压或过去试验的任何其它机 制如蒸气压或磁力激活。
[0048] 本文所述方法与诸如片剂、锭和丸剂的口服制剂的区别之处在于制备糊状或半固 态组合物。通常已知的给予制剂可包含粉末混合物。然而，它们仅为由充分混合的无定形 或结晶粉末制成的压缩或包被的压块（compact)。
[0049] 本发明不仅涵盖使用纯水性介质，而且可包含少量的植物油或任何其它药学上可 接受的溶剂或它们的混合物。本文所述的方法和组合物可使用可发挥治疗作用的任何物 质，包括小分子、合成或生物大分子例如肽、蛋白质、核酸、低聚核苷酸、碳水化合物及本领 域技术人员所熟悉的其它物质。
[0050] 本发明的聚合递送性材料任选可用本领域技术人员已知的各种试剂中的任一种 标记。例如，染料、荧光团、化学发光剂、同位素、金属原子或簇、放射性核素、酶、抗体或紧密 结合的配偶体例如生物素和抗生物素蛋白质均可用于标记聚合性药物递送组合物以用于 检测、定位、成像或任何其它分析或医学用途。聚合递送组合物、特别是基质的聚合物还可 任选用各种分子包被或与各种分子缀合以改进其功能，改善其稳定性或进一步改进API的 释放速率。例如，药物递送组合物可用物质的共价或非共价连接的层包被，所述物质例如小 分子、激素、肽、蛋白质、磷脂、多糖、粘蛋白或生物相容的聚合物如聚乙二醇（PEG)、葡聚糖 或许多相当材料中的任一种。本领域的技术人员熟知可以该方式使用的多种材料和完成这 些过程的方法。
[0051] 对于本领域技术人员还将显然的是，诸如聚合物粉末和API的各种起始组分可使 用本领域技术人员熟悉的各种方法、过程和设备进一步处理和加工。例如，干燥组分可使用 多种已知方法和设备中的任一种充分混合，诸如在开始润湿阶段之前用研钵和研棒研制或 在Patterson-Kelley双壳共混机中共混。另外，可形成各种形状、尺寸、形态和表面组成的 药物递送组合物。例如，具有不同纵横比的微颗粒或圆柱体可借助于糊状或半固体或甚至 半固态材料的机械研磨、模塑、挤出或类似过程来制备。可将所得颗粒进一步处理以将它们 准备用于特定应用，例如药物递送系统。作为另一实例，可将聚合颗粒和体（body)浸渍到 诸如植物油的油中以便保存和储存。作为又一实例，借助于诸如干燥、流变学方法、磨碎、研 磨、加压均质化、成型和/或其它公认的程序将润湿的混合物、糊或团转换成微颗粒或聚合 体可产生各种最终产物。作为另一实例，聚合药物递送组合物可通过挤出过程，例如以重复 方式挤过包含具有均匀孔隙几何形状和直径的预定孔或通道的筛盘。
[0052] 根据一个实施方案，糊状或半固态混合物药物递送组合物具有至少l(T4N_mm 2的弹 性模量。根据一个实施方案，糊状或半固态混合物药物递送组合物具有至少l〇_3N_mm 2且特 别为10_2N_mm 2且更特别为lOVmm 2的弹性模量。
[0053] 根据一个实施方案，糊状或半固态混合物具有不超过500Pa_s且特别为不超 过300Pa_s的粘度。根据一个实施方案，糊状或半固态混合物具有不小于几 mPa_s、例如 100mPa_s且特别为不小于lPa_s的粘度。
[0054] 根据一个实施方案，药学活性化合物作为含有在约100nm-约50 μ m、特别为约 500nm_约30 μ m且更特别为约1 μ m-约10 μ m范围内的颗粒的粉末提供。
[0055] 图1图示根据一个实施方案的制造方法的加工步骤。该实施方案的一方面在于水 的总加入量相对于赋形剂的溶解不足。首先，将干燥的聚合物粉末与API例如抗体混合在 一起。在另一过程中，将该干燥的混合物逐渐润湿并机械加工以获得糊。应该注意到，与其 它方法不同，将水溶液逐渐加到该干燥的混合物中，其它方法是将干燥粉末逐渐加到溶液 中。在其它过程中，可将糊进一步加工以获得指定尺寸、形状和尺寸分布的颗粒。在其它过 程中，这样形成的颗粒可例如通过冻干来干燥。
[0056] 图2图示根据一个实施方案的制造方法的加工步骤。该实施方案的一方面在于水 的总加入量相对于赋形剂的溶解不足。在磨碎和研磨过程中经由准干燥条件形成颗粒是机 械程序例如挤压和折叠/混合的算法循环的实施方案。
[0057] 与图1的实施方案类似，干燥粉末通过混合、随后润湿来制备。在其它过程中，使 用机械加工例如磨碎或研磨以由润湿的组合物形成颗粒，这些颗粒展示出类似固体的性 质。在其它过程中，将这些颗粒的表面改性以进一步改变释放特性。在其它过程中，除去加 到该混合物中的溶液。
[0058] 根据一个实施方案，制造药物递送组合物的方法包括提供包含聚合物的干燥的聚 合物粉末；在连续加入少量水溶液的情况下捏合干燥的聚合物粉末以形成具有2:1至1:2 的聚合物-水重量比的弹性聚合物体；提供包含选自生物活性蛋白质和核酸的药学活性大 分子药物的药物粉末；在周围温度下或在低于周围温度但高于水冰点的温度下将药物粉末 加到弹性聚合物体中并捏合药物粉末与弹性聚合物体以形成半固态或弹性药物递送组合 物，其中药物递送组合物包含至少90重量％的聚合物。
[0059] 已经显示2:1至1:2的上述确定的聚合物-水重量比对于形成具有控制释放的药 物递送组合物有利。药物粉末在形成弹性聚合物体之后加入。
[0060] 根据一个实施方案，制造药物递送组合物的方法包括提供选自生物活性蛋白质和 核酸的药学活性大分子药物的粉末；至少与水混合粉末以获得水性药物悬浮液；提供包含 聚合物的干燥的聚合物粉末；在低于周围温度但高于水冰点的温度下在连续加入少量水性 药物悬浮液的情况下捏合聚合物粉末以形成具有2:1至1:2的聚合物-水重量比的半固态 或弹性药物递送组合物，其中药物递送组合物包含至少90重量％的聚合物。
[0061] 在该实施方案中，形成水性药物悬浮液且随后将其加到干燥的聚合物粉末中以形 成半固态或弹性递送组合物。
[0062] 根据一个实施方案，持续药物释放剂型包含具有基质（其包含聚合物）的药物递 送组合物；选自生物活性蛋白质和核酸的药学活性大分子药物，其中药学活性大分子药物 在基质中均质地分配；药物递送组合物为糊状、半固态或弹性的且包含至少90重量％的聚 合物；其中药物递送组合物能够经足够长的时间持续释放药学活性大分子药物，使得在2 周之后已经释放了至少10%、特别为至少20%、更特别为至少30%的药学活性大分子药物；且 其中剂型具有适合注射到人类或哺乳动物眼睛中的尺寸和形状。
[0063] 根据一个实施方案，药物递送组合物能够经足够长的时间持续释放药学活性大分 子药物，使得在1小时之后，特别为在2小时之后，更特别为在5小时之后且甚至更特别为 在10小时之后释放不超过90%的药学活性大分子药物。
[0064] 药学活性大分子药物的释放通过在漏槽条件（sink conditions)条件下将药物递 送组合物放置在含有磷酸盐缓冲盐水或等渗氯化钠溶液的不含酶的溶液中来测定。
[0065] 药物递送组合物可根据上述实施方案制造。
[0066] 在下文中，描述具体实施例。
[0067] 实施例1 在稳定捏合下在一系列连续步骤中将干燥的明胶（l〇g)与小等分试样（lg)的水混合 直至明胶与水的比率为2。连续捏合/混合3分钟产生具有充分确定的弹性但仅小的可塑 性的单一明胶体。在室温下将该明胶体引入水中产生稳定的凝胶状体，其在数天和数周的 时间内不显著溶胀（比较图3)。
[0068] 实施例2 将干燥的明胶（l〇g)与5g水混合。与图3的制备方法形成对比，机械捏合仅进行10秒 的时间。刚好在配制之后获得的凝胶体呈现在图4a中。在图4b中给出在配制之后10小 时该明胶体全部崩解。烧杯的水开始凝胶化并在配制之后约30小时形成连续的凝胶状体。
[0069] 实施例3 将5ml水加到5g羧甲基纤维素和5g壳聚糖的混合物中。将该混合物机械捏合3分钟 且形成在图5(a)中显示的固体并在室温下将其悬浮在水中。在预定的时间之后对上述系 统照相，如在图5(b)-(h)中所呈现。在42小时的最初记录时间期间观察到连续的溶胀过 程，然而，并没有引起固体团块（solid mass)崩解。如在实施例2的明胶系统中所观察，用 相同组合物（未示出）10秒处理观察到崩解（图4)。在制备之后进一步观察机械处理的组 合物高达145小时显示崩解趋势增加。经由机械处理的稳定化作用在最初的42小时期间 明显可见；然而，当与图3中所呈现的明胶组合物相比较时，其较不明显得多。
[0070] 实施例4 将等量的干燥的羧甲基纤维素和干燥的壳聚糖（各5g)与5g乙酸（pH 3)和少量（小 于lg)的植物油混合。将该混合物机械处理3分钟并形成球体。在室温下将其悬浮在水中 (图6a)且随时间而观察（图6b，在4小时之后）。尽管有明显可见的溶胀，但在27小时的 观察期期间没有崩解（图6c)。CMC/壳聚糖系统不如明胶系统（实施例1)稳定。如果将该 系统仅用机械处理10秒，则在室温下悬浮在水中之后该球体崩解或多或少地直接开始（未 示出），且其性能至少原则上可与实施例2的明胶系统相当。该明胶系统显示稍微更大的稳 定性。
[0071] 实施例5 首先，在平碗中通过将氯化钙溶液加到1. 〇g水性海藻酸盐凝胶（2%，0. 01%叠氮化钠） 中来制备海藻酸钙薄膜。在10分钟之后，将所得薄膜自模具分离并在白色滤纸上干燥2分 钟。第二，将2mg γ球蛋白型的抗体1放置到该薄膜的中心上。第三，将该薄膜折叠在一 起并用手捏合7分钟，最终形成球形颗粒。向该颗粒中加入1. 0g等渗氯化钠溶液。抗体1 的释放在漏槽条件下通过UV 280nm方法以光谱法测定（比较图7,实施例5)。最终我们观 察到非常缓慢的释放速率（在8. 5周之后，18. 5%)。
[0072] 实施例6 : 首先，在平碗中通过将氯化钙溶液加到1. 〇g水性海藻酸盐凝胶（2%，0. 01%叠氮化钠） 中来制备海藻酸钙薄膜。在10分钟之后，将所得薄膜自模具分离并在白色滤纸上干燥2分 钟。第二，将25mg微晶纤维素和50mg水性抗体2 (γ球蛋白型）溶液放置到该薄膜的中 心上。第三，将该薄膜折叠在一起并用手捏合7分钟，最终形成球形颗粒。向该颗粒中加入 1.2g等渗氯化钠溶液。抗体2的释放在漏槽条件下通过UV 280nm方法以光谱法测定（比 较图7,实施例6)。最终我们观察到在9. 7周46%的中等释放速率。在3. 7周之后约90% 的释放的抗体2为活性的。
[0073] 实施例7 : 将66mg抗体2溶液（25mg/ml)加到24mg微晶纤维素和90mg菌麻油中。将该混合物 使用玻璃棒机械处理1分钟。将所得产物与1. 5g水性海藻酸盐凝胶（2%，0. 01%叠氮化钠） 混合且随后在搅拌（磁力搅拌器，500U/min)下滴入冷的水性氯化钙溶液（18%)中。将所 获得的胶囊自悬浮液中分离并用重蒸馏水洗涤两次。将所得海藻酸盐胶囊加到3. 0g等渗 氯化钠溶液（0.01%叠氮化物）中。抗体2的释放在非漏槽条件（no-sink conditions)下 通过UV 280nm方法以光谱法测定（比较图7,实施例7)。该系统代表混合的亲水/疏水系 统。所得释放性能显示两相特性，在2. 7周中73%的快速释放期之后，在随后的22周内减 慢至另外的14%。在释放25周之后，如通过ELISA检验，约93%的释放的抗体2具有生物活 性。
[0074] 实施例8 : 将200mg抗体3 ( γ球蛋白型）溶液（50mg/ml)加到80mg微晶纤维素和90mg菌麻油 中。将该混合物使用玻璃棒机械处理1分钟。将所得产物与1. 〇g水性海藻酸盐凝胶（2%) 混合且随后在搅拌（磁力搅拌器，500U/min)下滴入冷的水性氯化钙溶液（18%)中。将所 获得的胶囊自悬浮液中分离并用重蒸馏水洗涤两次，且最后加到5. 0g等渗氯化钠溶液中。 抗体3的释放在非漏槽条件下通过UV 280nm方法以光谱法测定（比较图7,实施例8)。最 终我们观察到如在先前实施例7中类似的性能。在释放约4周之后，如通过ELISA测定，约 90%的释放的抗体3具有生物活性。
【权利要求】
1. 制造药物递送组合物的方法，其包括： -提供至少一种药学活性化合物、至少包含聚合物的干燥粉末和水溶液； -混合所述干燥粉末、所述药学活性化合物和所述水溶液以形成糊状或半固态药物递 送组合物，其中所述水溶液以小于或等于所述干燥粉末的总干燥质量的两倍的量加入。
2. 权利要求1的方法，其中所述水溶液的加入量小于或等于所述干燥粉末混合物的总 干燥质量。
3. 权利要求1或2的方法，其还包括： -提供作为干燥的药学活性化合物粉末的药学活性化合物；和 -在加入水溶液之前均质地混合干燥的聚合物粉末与干燥的药学活性化合物以制备 干燥的粉末混合物。
4. 权利要求3的方法，其中所述干燥的药学活性化合物粉末至少包含所述药学活性化 合物和至少一种赋形剂，所述赋形剂选自单糖、二糖、低聚糖、多糖如透明质酸、果胶、阿拉 伯胶及其它树胶、白蛋白、壳聚糖、胶原蛋白、胶原蛋白-η-羟基丁二酰亚胺、纤维蛋白、血 纤蛋白原、明胶、球蛋白、聚氨基酸、包含氨基酸的聚氨酯、醇溶谷蛋白、基于蛋白质的聚合 物、其共聚物和衍生物及其混合物。
5. 前述权利要求中任一项的方法，其中逐步加入所述水溶液以形成药物递送组合物。
6. 前述权利要求中任一项的方法，其中所述糊状或半固态药物递送组合物的形成包括 所述干燥粉末、所述药学活性化合物和所述水溶液的混合物以算法方式的挤压和折叠的重 复循环。
7. 权利要求6的方法，其中所述水溶液在挤压和折叠期间逐步加入。
8. 权利要求6或7的方法，其中所述挤压应用不超过106Ν·πΓ2的压力。
9. 前述权利要求中任一项的方法，其中在加入所述干燥的药学活性化合物之前将所述 干燥粉末至少与所述水溶液的一部分混合。
10. 前述权利要求中任一项的方法，其中在与所述干燥粉末混合之前将所述药学活性 化合物溶解在所述水溶液中。
11. 前述权利要求中任一项的方法，其还包括： -混合所述干燥粉末与所述水溶液以形成糊状或半固态团块；和 -将所述药学活性化合物加到所述糊状或半固态团块中以形成所述糊状或半固态药 物递送组合物。
12. 权利要求11的方法，其中所述药学活性化合物作为溶液加入。
13. 前述权利要求中任一项的方法，其中所述药学活性化合物作为包含在约100nm-约 50 μ m范围内的颗粒的粉末提供。
14. 前述权利要求中任一项的方法，其中所述聚合物为当与水溶液混合时溶胀的亲水 聚合物。
15. 前述权利要求中任一项的方法，其中所述聚合物具有至少10kDa的分子量。
16. 前述权利要求中任一项的方法，其中所述药学活性化合物选自：免疫球蛋白、免疫 球蛋白的片段或部分、模拟免疫球蛋白或其片段或部分的合成物质、具有等于或高于3kDa 的分子量的肽、核糖核酸（RNA)、脱氧核糖核酸（DNA)、质粒、肽核酸（PNA)、类固醇和皮质类 固醇。
17. 前述权利要求中任一项的方法，其中所述药学活性化合物选自免疫球蛋白；免疫 球蛋白的片段或部分；模拟免疫球蛋白或其合成、半合成或生物合成片段或部分的合成物 质；嵌合、人源化或人类单克隆抗体；Fab片段；融合蛋白或受体拮抗剂（例如，抗TNFa、白 介素-1、白介素-6等）；抗血管形成化合物（例如，抗-VEGF、抗-PDGF等）；细胞内信号转 导抑制剂（例如，JAK1，3及SYK抑制剂）；具有等于或高于3kDa的分子量的肽；核糖核酸 (RNA);脱氧核糖核酸（DNA);质粒；肽核酸（PNA);类固醇；皮质类固醇；肾上腺皮质激素抑 制剂；抗生素；抗抑郁剂；抗霉菌剂；[β ]_抗肾上腺素剂；雄激素或抗雄激素；抗贫血剂； 合成代谢剂；麻醉剂；回苏药；抗过敏剂；抗心律不齐剂；抗动脉粥样硬化剂；抗生素；抗纤 维蛋白溶解剂；抗惊厥剂；消炎药物；抗胆碱能药；抗组胺剂；抗高血压剂；抗低血压剂；抗 凝血剂；抗菌剂；止血药；抗肌无力剂；消炎剂；退热剂；β -受体拮抗剂；钙通道拮抗剂； 细胞；细胞分化因子；趋化因子；化学治疗剂；辅酶；细胞毒素剂；细胞毒素剂的前药；细胞 生长抑制剂；酶及其合成或生物合成类似物；糖皮质激素；生长因子；止血剂；激素及其合 成或生物合成类似物；免疫抑制剂；免疫刺激剂；促细胞分裂剂；促细胞分裂剂的生理学或 药理学抑制剂；盐皮质素；肌肉松弛剂；麻醉药；神经递质；神经递质的前体；低聚核苷酸； 肽；（副）_拟交感神经药；（副）_交感神经阻滞药；蛋白质；镇静剂；解痉剂；血管收缩剂； 血管舒张剂；载体；病毒；病毒样颗粒；抑病毒剂；伤口愈合物质；及其组合。
18. 前述权利要求中任一项的方法，其还包括： -将所述药物递送组合物形成为适用形式。
19. 前述权利要求中任一项的方法，其中所述聚合物选自聚乙烯醇（PVA)、聚乙烯吡咯 烷酮（PVP)、聚乙二醇（PEG)、明胶、胶原蛋白、淀粉、纤维素、壳聚糖、白蛋白、纤维蛋白、纤 维蛋白原、果胶、阿拉伯胶及其它树胶、角叉菜胶、透明质酸、聚乙烯亚胺、精蛋白、治疗蛋白 质和肽、核酸、核糖核酸及其衍生物。
20. 药物递送组合物，其包含： -至少包含聚合物、药学活性化合物和水溶液的糊状或半固态混合物，其中在所述糊 状或半固态混合物中所述水溶液的总量小于或等于所述混合物的总干燥质量的两倍。
21. 权利要求20的药物递送组合物，其中所述水溶液的总量小于或等于所述混合物的 总干燥质量。
22. 权利要求20或21的药物递送组合物，其中所述水溶液包含水和电解质。
23. 权利要求20-22中任一项的药物递送组合物，其中所述糊状或半固态混合物具有 至少l(T4N_mm 2的弹性模量。
24. 权利要求20-23中任一项的药物递送组合物，其中所述糊状或半固态混合物具有 至少100mPa_s的粘度。
25. 权利要求20-24中任一项的药物递送组合物，其中所述药学活性化合物选自免疫 球蛋白、免疫球蛋白的片段或部分、模拟免疫球蛋白或其片段或部分的合成物质、治疗蛋白 质、具有等于或高于3kDa的分子量的肽、核糖核酸（RNA)、脱氧核糖核酸（DNA)、质粒、肽核 酸（PNA)、类固醇和皮质类固醇。
26. 权利要求20-25中任一项的药物递送组合物，其中所述药学活性化合物选自免疫 球蛋白；免疫球蛋白的片段或部分；模拟免疫球蛋白或其合成、半合成或生物合成片段或 部分的合成物质；嵌合、人源化或人类单克隆抗体；Fab片段；融合蛋白或受体拮抗剂（例 如，抗TNFa、白介素-1、白介素-6等）；抗血管形成化合物（例如，抗-VEGF、抗-PDGF 等）；细胞内信号转导抑制剂（例如，JAK1，3及SYK抑制剂）；具有等于或高于3kDa的分 子量的肽；核糖核酸（RNA);脱氧核糖核酸（DNA);质粒；肽核酸（PNA);类固醇；皮质类固 醇；肾上腺皮质激素抑制剂；抗生素；抗抑郁剂；抗霉菌剂；[β ]_抗肾上腺素剂；雄激素或 抗雄激素；抗贫血剂；合成代谢剂；麻醉剂；回苏药；抗过敏剂；抗心律不齐剂；抗动脉粥样 硬化剂；抗生素；抗纤维蛋白溶解剂；抗惊厥剂；消炎药物；抗胆碱能药；抗组胺剂；抗高血 压剂；抗低血压剂；抗凝血剂；抗菌剂；止血药；抗肌无力剂；消炎剂；退热剂；β -受体拮抗 齐U ;钙通道拮抗剂；细胞；细胞分化因子；趋化因子；化学治疗剂；辅酶；细胞毒素剂；细胞 毒素剂的前药；细胞生长抑制剂；酶及其合成或生物合成类似物；糖皮质激素；生长因子； 止血剂；激素及其合成或生物合成类似物；免疫抑制剂；免疫刺激剂；促细胞分裂剂；促细 胞分裂剂的生理学或药理学抑制剂；盐皮质素；肌肉松弛剂；麻醉药；神经递质；神经递质 的前体；低聚核苷酸；肽；（副）_拟交感神经药；（副）_交感神经阻滞药；蛋白质；镇静剂； 解痉剂；血管收缩剂；血管舒张剂；载体；病毒；病毒样颗粒；抑病毒剂；伤口愈合物质；及 其组合。
27. 递送药物递送组合物的方法，其包括： -提供包含糊状或半固态混合物的药物递送组合物，所述糊状或半固态混合物至少包 含聚合物、药学活性化合物和水溶液，其中在所述糊状或半固态混合物中所述水溶液的总 量小于或等于所述混合物的总干燥质量的两倍； -将所述药物递送组合物施用到人类或动物身体中。
28. 权利要求27的方法，其中将所述混合物施用到人类或动物身体中包括以下步骤中 的至少一个： -将所述混合物植入或注射到人类或动物身体中； -将所述混合物眼内注射到人类或动物身体中； -将所述混合物皮下注射到人类或动物身体中； -将所述混合物肌肉内注射到人类或动物身体中； -将所述混合物腹膜内注射到人类或动物身体中； -将所述混合物静脉内注射到人类或动物身体中； -将所述混合物通过吸入或鼻内施用给药到人类或动物身体中； -将所述混合物静脉内注射到人类或动物身体中；和 -将所述混合物通过吸入或鼻内施用给药到人类或动物身体中。
29. 制造药物递送组合物的方法，其包括： -提供包含聚合物的干燥的聚合物粉末； -在连续加入少量水溶液的情况下捏合所述干燥的聚合物粉末以形成具有2:1至1:2 的聚合物-水重量比的弹性聚合物体； -提供包含选自生物活性蛋白质和核酸的药学活性大分子药物的药物粉末； -在周围温度下或在低于周围温度但高于水冰点的温度下将所述药物粉末加到所述 弹性聚合物体中并捏合所述药物粉末与所述弹性聚合物体以形成半固态或弹性药物递送 组合物，其中所述药物递送组合物包含至少90重量％的所述聚合物。
30. 制造药物递送组合物的方法，其包括： -提供选自生物活性蛋白质和核酸的药学活性大分子药物的粉末； -至少与水混合所述粉末以获得水性药物悬浮液； -提供包含聚合物的干燥的聚合物粉末； -在低于周围温度但高于水冰点的温度下在连续加入少量所述水性药物悬浮液的情 况下捏合所述聚合物粉末以形成具有2:1-1:2的聚合物-水重量比的半固态或弹性药物递 送组合物，其中所述药物递送组合物包含至少90重量％的所述聚合物。
31.持续药物释放剂型，其包含： -药物递送组合物，其包含： -包含聚合物的基质； -选自生物活性蛋白质和核酸的药学活性大分子药物，其中所述药学活性大分子药物 在所述基质中均质地分配； -所述药物递送组合物为糊状、半固态或弹性的且包含至少90重量％的所述聚合物； -其中所述药物递送组合物能够经足够长的时间持续释放所述药学活性大分子药物， 使得在2周之后已经释放了至少10%、优选至少20%和更优选至少30%的所述药学活性大分 子药物；且其中所述剂型具有适合注射到人类或哺乳动物眼睛中的尺寸和形状。
【文档编号】A61K9/16GK104105480SQ201280058719
【公开日】2014年10月15日 申请日期:2012年11月29日 优先权日:2011年11月30日
【发明者】A.福伊格特, J.克里瓦内克, S.汉普顿, A.赖夫, S.莱曼 申请人:特拉基内生物递送有限责任公司