与帕金森病治疗相关的副作用的治疗的制作方法_3

文档序号:9649759阅读:来源:国知局
地(eliprodil)、 Ro25-6981((±)-(R*,S*)-a-(4-羟苯基)-β-甲基-4-(苯甲基)-1-哌啶丙醇)、 EVT_101(EvotecAG)、EVT_103(EvotecAG))、ω-3 脂肪酸(例如,二十二碳六烯酸)、 鸦片拮抗剂(例如,环丙甲羟二羟吗啡酮(naltrexone))、抗胆碱能药(例如,金刚胺 (amantadine)、异丙托溴铵(ipratropiumbromide)、氧托溴铵(oxitropiumbromide)、 噻托溴铵(tiotropium))、选择性κ阿片样物质激动剂(例如,TRK820(17-环丙基甲 基-3, 14β-二羟基-4, 5α-环氧-6β-[Ν-甲基-反-3-(3-呋喃基)丙烯基氨基]吗 啡喃盐酸盐)和U50, 488 (2- (3, 4-二氯苯基)-N-甲基-N- [ (1R,2R) -2-吡咯烷-1-基 环己基]乙酰胺))、SSRIs(例如,氟西汀(fluoxetine)、帕罗西汀(paroxetine)、 舍曲林(sertraline)、依地普仑(escitalopram)、西酿普兰(citalopram)、氣伏沙明 (fluvoxamine)、AP09004、KW6500(阿朴吗啡(apomorphine))、4_ 轻苯基丙酮酸加双氧酶 (HPPD)抑制剂(例如,SYN-118,SynosiaTherapeutics)和磷酸二酯酶(TOE)抑制剂,包括 至少]抑制剂(例如,ronomilast、罗氣司特(roflumilast)、松叶菊喊(mesembrine)、 略利普兰(rolipram)、异丁司特(ibudilast)、吡拉米斯特(piclamilast)、木犀草素 (luteolin)、西洛司特(cilomilast)、替普司特(tofimilast) (9-环戊基-5, 6-二氢-7-乙 基-3-(噻吩-2-基)-9H-吡唑并(3, 4-c)-l,2, 4-三唑并(4, 3-a)吡啶)、tipelukast、 异丁司特(ibudilast)、阿普司特(apremilast) ((S)-N-[2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯 基)-2-甲烷磺酰基乙基]-1,3-二氧-2,3-二氢-1H-异吲哚-4-基]乙酰胺,Celgene Corporation)、(Χ_1088(Η)Ε4 的沙利度胺(thalidomide)类似物抑制剂,Celgene Corporation、8_ 二芳基萘啶酮,如MK-0952 (Merck)、DC_AT_46 (7-苄基氨基 _6_ 氯-2 哌嗪 并-4-吡咯烷并-蝶啶)、HT-0712 ((3R,5R) -5- (3-(环戊氧基)-4-甲氧基苯基)-3- (3-甲 基苄基)哌啶-2-酮,HeliconTherapeutics,Inc.)、MEM_1414 (Roche)、MEM_1917 (Roche)、 MEM-1018 (Roche)、MEM-1091 (Roche)、DG071(decodeGenetics)和PDE2 抑制剂(例如,BAY 60-7550)〇
[0038] 在一个实施方案中,艾托拉嗪和/或相关化合物任选结合一种或多种上述用于预 防、减轻和/或治疗帕金森患者中与L-D0PA治疗或其他多巴胺相关药物相关的运动障碍或 其他运动失常副作用的其他化合物来给药。在另一个实施方案中,艾托拉嗪和/或相关化 合物任选结合一种或多种上述用于预防、减轻和/或治疗ro的其他化合物来给药。
[0039] 还是在另一个实施方案中,将L-D0PA给药于需要的患者,并且在这给药后,通 过本文中所述的方法,将艾托拉嗪和/或相关化合物任选结合一种或多种上述用于预防、 减轻和/或治疗与L-D0PA治疗相关的运动障碍的其他化合物给药。还是在另一个实施方 案中,在艾托拉嗪和/或相关化合物任选结合一种或多种上述用于预防、减轻和/或治疗 与L-DOPA治疗相关的运动障碍的其他化合物给药后,将L-DOPA给药于需要的ro患者。
[0040] 还是在另一个实施方案中,将L-D0PA给药于需要的ro患者,并且在这给药后,通 过本文中所述的方法,在运动副作用产生后,给药艾托拉嗪和/或相关化合物,任选结合一 种或多种上述用于预防、减轻和/或治疗与L-D0PA治疗相关的运动障碍的其他化合物。
[0041] 还是在另一个实施方案中,将L-D0PA给药于需要的患者,并且在这给药后,通 过本文中所述的方法,在运动副作用产生前,给药艾托拉嗪和/或相关化合物,任选结合一 种或多种上述用于预防、减轻和/或治疗与L-D0PA治疗相关的运动障碍的其他化合物。
[0042] 在一个实施方案中,艾托拉嗪和/或相关化合物结合至少一种抗痉挛药给药。在 另一个实施方案中,艾托拉嗪和/或相关化合物结合普里米酮给药。还是在另一个实施方 案中,艾托拉嗪和/或相关化合物结合唑尼沙胺给药。
[0043] 在一个实施方案中,艾托拉嗪和/或相关化合物结合至少一种mGluR5诘抗剂给 药。在另一个实施方案中,艾托拉嗪和/或相关化合物结合AFQ056给药。
[0044] 在一个实施方案中,艾托拉嗪和/或相关化合物结合至少一种L-型钙通道阻断剂 给药。在其他实施方案中,艾托拉嗪和/或相关化合物结合伊拉地平(isradipine)、尼莫地 平(nimodapine)或尼伐地平(nilvadipine)给药。
[0045] 在一个实施方案中,艾托拉嗪和/或相关化合物结合至少一种NMDA受体拮抗剂给 药。在另一个实施方案中,艾托拉嗪和/或相关化合物结合瑞马西胺(remacemide)给药。 还是在另一个实施方案中,艾托拉嗪和/或相关化合物结合金刚胺给药。
[0046] 在一个实施方案中,艾托拉嗪和/或相关化合物结合至少一种NMDA 2B受体拮抗 剂给药。
[0047] 在另一个实施方案中,艾托拉嗪和/或相关化合物结合Ro 25-6981给药。
[0048] 还是在另一个实施方案中,艾托拉嗪和/或相关化合物结合EVT-101或EVT-103 给药。
[0049] 在一个实施方案中,艾托拉嗪和/或相关化合物结合至少一种腺苷A2a受体诘抗 剂给药。
[0050] 在另一个实施方案中,艾托拉嗪和/或相关化合物结合KW_6002(伊曲茶碱)给 药。在进一步的实施方案中,艾托拉嗪和/或相关化合物结合SCH420814(preladenant)给 药。
[0051] 在一个实施方案中,艾托拉嗪和/或相关化合物结合至少一种α-2肾上 腺素能受体拮抗剂给药。在另一个实施方案中,艾托拉嗪和/或相关化合物结合 JP1730(fipamez〇le)给药。在进一步的实施方案中,艾托拉嗪和/或相关化合物结合咪唑 克生(idazoxan)给药。还是在另一个实施方案中,艾托拉嗪和/或相关相关化合物结合 SYN-115 (4-羟基-N-[4-甲氧基-7-(4-吗啉基)-2-苯并噻唑基]-4-甲基-1-哌啶氨甲 酉先,SynosiaTherapeutics)给药。
[0052] 在一个实施方案中,艾托拉嗪和/或相关化合物结合至少一种4-羟基苯基丙 酮酸加双氧酶(HPPD)抑制剂。在一个实施方案中,艾托拉嗪和/或相关化合物结合 SYN-118 (Synosia Therapeutics)给药。
[0053]在一个实施方案中,艾托拉嗪和/或相关化合物结合至少一种ΜΑ0-Β抑制剂给 药。在一个实施方案中,艾托拉嗪和/或相关化合物结合沙芬酰胺(safinamide)、雷沙吉兰 (rasagiline)、司立吉林(selegiline)或拉多吉替(ladostigil)给药。
[0054] 在一个实施方案中,艾托拉嗪和/或相关化合物结合至少一种烟碱乙酰胆碱受体 (nAChR)调节剂给药。nAChR调节剂包括调节nAChR作用的任何化合物,包括但不限于nAChR 选择性或非选择性激动剂、选择性或非选择性部分激动剂、竞争性和非竞争性拮抗剂。在一 个实施方案中,艾托拉嗪和/或相关化合物结合烟碱、乙酰胆碱、胆碱、epibatidine、洛贝 林、伐尼克兰(varenicline)或sazetidine-A给药。
[0055] 在一个实施方案中,艾托拉嗪和/或相关化合物结合至少一种磷酸二酯酶(PDE) 抑制剂给药,包括至少TOE4抑制剂和/或TOE2抑制剂。在一个实施方案中,艾托拉嗪和/ 或相关化合物结合ronomilast给药。
[0056] 在一个实施方案中,本发明不是用于预防、减轻和/或治疗ro中相关的认知障碍。 在另一个实施方案中,本发明不是用于预防、减轻和/或治疗以下的任何一种或多种:阿尔 茨海默病、亨廷顿病、库欣氏综合症、Lewy体病、多发性硬化、中风、成瘾症、广泛性发育障 碍、脆性X染色体综合症、焦虑性障碍、Prader-Willi综合症、精神分裂症、双相障碍、抑郁 性障碍、血管性痴呆、轻度认知障碍、痴呆或精神错乱。在可替换的实施方案中,本发明可以 用于预防、减轻和/或治疗这些失调中的一种或多种。
[0057] 在一个实施方案中,本发明的方法包括预防、减轻和/或治疗与用于治疗ro的不 是L-D0PA的多巴胺相关药物相关的运动副作用。
[0058] 在一些实施方案中,本发明包括通过将治疗剂量的在5-HUP5-HTlb受体都具有 激动剂活性的化合物或两种分开的具有激动剂活性的化合物(一种靶向5_HTla受体,而另 一种化合物靶向5-HTlb受体)给药于需要的患者,结合外科手术程序中的深脑刺激,或结合 磁性脑刺激,如经颅磁刺激,在除了预防、减轻和/或治疗ro外,来预防、减轻和/或治疗ro 患者与多巴胺相关药物相关的运动障碍或运动失常副作用。
[0059] 在一个实施方案中,除了预防、减轻和/或治疗ro外,本发明包括通过将治疗剂量 的艾托拉嗪给药于需要的患者,结合深脑刺激和/或经颅磁刺激,并且任选结合本文中所 述的任何其他化合物,来预防、减轻和/或治疗ro患者与多巴胺相关药物相关的运动障碍 或运动失常副作用。本发明包括发现是有益的任何治疗顺序。例如,深脑刺激和/或经颅 磁刺激可以在多巴胺相关药物治疗之前,可以在多巴胺相关药物治疗之后,可以在艾托拉 嗪治疗之前,或可以在艾托拉嗪治疗之后。
[0060] 根据本发明在治疗本文中所述失调中使用的化合物的剂量将以常规的方式根据 需要治疗的个体的失调严重性、体重和代谢健康而改变。用于一般患者群的优选初始剂量 将通过常规剂量范围研究来确定,例如,在临床试验过程中所进行的。对于个体患者治疗有 效的剂量将通过滴定给予个体的药物达到所需治疗或预防作用的含量,同时最小化副作用 来确定。
[0061] 艾托拉嗪的有用剂量为约0· 25至约50mg/天,约0· 25至约30mg/天,约0· 25至约 25mg/天,约0· 25至约20mg/天,约0· 25至约10mg/天,约2. 5至约10mg/天,约2. 5至约 7. 5mg/天。在优选的实施方案中,艾托拉嗪和/或相关化合物的剂量为约2. 5至约10mg/ 天。在另一个优选的实施方案中,艾托拉嗪和/或相关化合物的剂量为约2. 5至约7. 5mg/ 天。在一些实施方案中,艾托拉嗪和/或相关化合物的日剂量为约lmg,2mg,2. 5mg,5mg, 7mg,7. 5mg,9mg,10mg,12mg,15mg,17mg,19mg,20mg或 25mg/天。给药时间表也可以改变,以 获得治疗有效的化合物浓度,来治疗本文中所述的失调或症状。
[0062] 发明人已经发现了用于减轻和/或治疗帕金森患者中左旋多巴诱发的运动障碍 的特别优选和有效的剂量为5mg/天和7. 5mg/天,如实施例1和图1中所示。此外,发明人 已经表明将艾托拉嗪给药于已经进行左旋多巴治疗而随后接受艾托拉嗪的帕金森患者,没 有显示出用于治疗ro的左旋多巴治疗的功效降低,如实施例1和图2中所示。此外,艾托 拉嗪是非常耐受的,并且没有来自给药的严重不良事件。
[0063] 在一些实施方案中,艾托拉嗪和/或相关化合物可以每天给药一次,每天两次,每 天三次,每天4次,每天5次,每天7次或每天10次。在优选的实施方案中,艾托拉嗪每天 给药一次。常常将剂量在整个一天中均分,然而,在一些实施方案中,为了治疗特定的失调 或症状,将剂量给药时间表偏斜是有用的,使得在开始的头半天给药大部分的日治疗。在一 些实施方案中,在头半天给药约50 %,60 %,70 %或80 %的剂量。在其他实施方案中,在后 半天给药大部分剂量更合适,使得在后半天给药约50 %,60 %,70 %或80 %的剂量。
[0064] 可以在L-D0PA或其他多巴胺相关药物给药之前、同时或之后给药5_HTWlb受体激 动剂、部分激动剂,激动剂组合和任选,至少一种其他化合物。在一个实施方案中,可以在 L-D0PA或其他多巴胺相关药物给药
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