剂胶囊的过敏。
[0108] 13.在研究者的观念中，患者以任何其他方式不适于参与这个研究的任何迹象。
[0109] 这个研究还评价了艾托拉嗪在患有帕金森病的成人中的安全性和耐受性，使用以 下测量：a)安慰剂和筛选基线值和任一个使用的艾托拉嗪剂量之间运动障碍等级变化的 群体平均值，计算为任一种研究药物的CDRS的峰作用；b)安慰剂和筛选基线值和任一个 使用的艾托拉嗪剂量之间运动障碍等级变化的群体平均值，计算为任一种研究药物的Rush DRS的AuC;c)UPDRS-III总评分的任何变化；d)基线和安慰剂和三个研究药物测试中的任 一个之间，日记数据集中的任何变化；e)研究药物与安慰剂比较后，HADS评分的任何退化； f)在研究期的过程中出现任何抑郁，通过MontgomeryAsberg抑郁等级量表（MADRS)和 临床判断确定；g)对于三个研究药物剂量的对Rush运动障碍等级量表（DRS)和临床运动 障碍等级量表（CDRS)曲线下面积（AuC)的作用和剂量作用峰之间的比较。
[0110] 研究由以下所述的7次就诊组成：筛选就诊，五次治疗就诊和一次研究结束就诊。
[0111] 筛选阶段（就诊1)
[0112] 在第一次就诊过程中，患者经受了包括/排除标准的筛选和安全性评价。评价了 帕金森氏病、抑郁和焦虑，并且使用激发剂量（150%)的L-D0PA进行了显著L-D0PA运动障 碍的筛选。服用禁止药物的患者需要完成合适长度的清除期，如通过研究人员来确定。所 有患者在筛选和每次治疗就诊时接受激发剂量（150%-高达最大250mg)的L-D0PA。以息 宁（Sinemet)(以固定4:1比例，与卡比多巴组合的L-D0PA，除非患者具有已知的过敏症或 对这种药物不耐受）来给药L-D0PA。如果患者对息宁不耐受，可以使用相等剂量的美多巴 快。在给药后存在3小时的观察期（6X30min，或180分钟）。
[0113] 双盲治疗期（就诊2-6)
[0114] 在五次就诊的每次过程中，并且在两小时禁食后，每名患者接受了激发剂量 (150%-高达最大250mg)的左旋多巴。另外，在五次治疗就诊的每次过程中，还用三个活 性研究药物剂量（2. 5mg、5mg或7. 5mg艾托拉嗪）的口服胶囊的单个剂量治疗或两个安慰 剂剂量治疗患者。在治疗后定期记录患者180分钟，并且以盲评方式评价视频。
[0115]在就诊1的30天内进行就诊2，就诊3-6彼此隔开一周。
[0116] 最后就诊或早期终止就诊（就诊7)
[0117] 在最后就诊或早期终止就诊过程中，评价帕金森氏病、抑郁、焦虑和L-D0PA运动 障碍，以捕获对帕金森氏病的程度和情绪相关症状中的任何变化的任何艾托拉嗪相关治疗 影响。将研究期之前和之后完成的患者日记用于评价由患者感知的运动障碍中的任何变 化。由每名患者在筛选和登记就诊之间以及就诊2至6之间填写具有3条症状线-"关"、 "开（正常）"、"开，具有运动障碍"的两-三天日记，以评价由患者感知的运动障碍中的任 何变化。
[0118] 最后就诊7在就诊6后4天。所有研究就诊在上述时间点的± 5-天窗口内进行。
[0119] 筛选后，每名患者参与研究大约6-10周。研究的持续时间为约30周。安全性评 价基于不利影响的报告、伴随的治疗、临床实验室结果、病史、身体检查和生命指证。使用患 者视频来评价功效。等级量表包括UPDRS、⑶RS和RushDRS。此外，患者日记用于运动障 碍的自我-评价。
[0120] 等级量表
[0121] 术语"一元化帕金森病等级量表-III"和"UPDRS-III"是指用于测量帕金森病严 重性的标准化工具，如Fahn等在RecentDevelopmentsinParkinson'sDisease,Fahh等 (编辑）PlurhamPark,N.J.:MacmillianHealthcareInformation, 2:153-163, 1987 中所 述的。
[0122] 术语"临床运动障碍等级量表"和"⑶RS"是指允许在UPDRS运动过程中评估的四 肢、躯干、头/颈和脸独立定级的改进异常非随意运动量表（AMS)。这一量表可以同时评价 肌张力障碍和运动障碍，如Goetz等在MovementDisorders,Vol. 9,No. 4, 1994, 390-394 中 所述的。
[0123] 术语"急性运动障碍等级量表"和"RushDRS"指的是根据固定运动的基于观察 者的等级量表。"RushDRS"的数字部分从描述性部分分别记录，见Goetz等，Movement Disorders,第 9 卷，第 4 期，1994, 390-394。
[0124] 术语"医院焦虑&抑郁量表"和"HADS"是指医生通常用来确定患者正在经 历的焦虑和抑郁水平的等级量表，如Zigmond等在ActaPsychiatricaScandinavica 67(6) :361-370 中所述的。
[0125] 术语"Montgomery-Asberg:抑郁等级量表"和"MADRS"是指精神病专家用 来测量患有心境障碍的患者抑郁情况严重程度的基于十项诊断的调查问卷的观察器，如Montgomery等在BritishJournalofPsychiatry134(4) :382-89 中所述的。
[0126] 使用耳关合中白金森病等级量表111(RecentDevelopmentsinParkinson's Disease,vol. 2,Fahnetal.editors,MacmillanPublishingCo.Inc, 1987)、令页域公认的 运动障碍严重程度量表（Marconi等，MovDisord, 9:2-12, (1994))来评价与L-D0PA治疗 相关的在临床上呈现运动失常副作用（包括运动障碍）的患者。简而言之，运动障碍严重 程度量表将身体六个不同部位（脸、颈和躯干，以及四肢）的异常运动定级为从〇(无）至 4 (严重，具有明显受损功能）。
[0127] 功效评价
[0128] 拍摄
[0129] 在L-D0PA和研究药物的激发测试前30分钟，以及激发测试后每30分钟直至180 分钟，进行拍摄。每次进行大约5分钟的视频拍摄。进行UPDRS量表中的"UPRDS运动"（不 同位置的臂、手腕的重复手掌向下-反掌、相对手指的手指轻叩、拳头的开和合、足敲击、从 椅子上起立、转弯行走和平衡测试）。每名患者还进行了针对"运动障碍等级量表"的任务。 在任何激发剂量之前，以及在摄入药物后每30分钟直至摄入后180分钟，重复相同的顺序， 持续总共7个顺序。通过两名独立的盲评者使用UPDRS、⑶RS和RushDRS将每个顺序定 级。通过分开的单独的有资格的评定者在两个临床中心评价每个顺序的视频磁带记录。
[0130] 患者日记
[0131] 在筛选过程中，要求患者通过3级的3个水平（"关"、"开，没有运动过度"和"开， 有运动过度"）的日记进行运动障碍的自我管理定级。在筛选后的日子里，患者将三天的症 状自我定级。由患者在筛选和登记就诊之间以及就诊2至6(开始给药前一天和给药后一 天）之间填写具有3条症状线（"关"、"开"、"开，具有运动障碍"）的两天日记。
[0132] 功效分析
[0133] 如果适用，对意向性治疗（ITT)和符合方案（PP)群进行分析。在随机安慰剂 测试期和每个活性测试期之间计算每个期间内最高观察到的一元化帕金森病等级量 表-III(UPDRS)的测试期之间的变化，并且对IPP群，使用Wilcoxon符号秩检验分析。
[0134] 将对ITT群，使用Wilcoxon符号秩检验，在随机安慰剂测试期和每个活性测试期 之间分析⑶RS的平均AUC。3小时的变化。对ITT-和PP-群，使用Wilcoxon符号秩检验， 分析了随机安慰剂测试期和每个活性测试期之间的所有次级变量的变化。
[0135] 结果
[0136] 统计学分析证明了通过⑶RS量表测量时（参见表1)，与安慰剂相比，给药于患 有左旋多巴-诱导运动障碍（LID)的帕金森患者的艾托拉嗪，在5mg剂量（p= 0. 0007)和 7. 5mg剂量（p= 0. 0467)下，在统计学上显著降低了LID。此外，在这些剂量下的艾托拉嗪 给药没有影响L-D0PA功效，如通过UPDRS评分测量的（参见图2);与安慰剂相比，5mg和 7. 5mg剂量在统计学上都是显著的。在5mg剂量下，艾托拉嗪在统计学上显著降低了 患 者的LID-如通过Rush量表AUC测量的。
[0137] 此外，艾托拉嗪在这个研究中是非常耐受的，因为它们没有严重不良事件。
[0138] 所有参考文献，包括本文中引用的专利申请和公开，将其全部按引用引入作为参 考，并且用于所有目的，如同每篇单独的公开或专利申请特意和单独表示将其全部按引用 引入作为用于所有目的的参考的相同程度。可以形成本发明的许多改变和变化，而没有脱 离其精神和范围，这将是本领域技术人员显而易见的。本文中所述的特定实施方案只是通 过举例的方式给出，并且本发明只受到所附权利要求条款的限制，连同赋予这样的权利要 求等价的全部范围权利。
【主权项】
1. 一种治疗与帕金森患者给药左旋多巴相关的运动失常副作用的方法，该方法包括 将治疗剂量的艾托拉嗪或其药物学上可接受的酸式加成盐给药于需要治疗的所述患 者，以减轻所述运动障碍副作用， 其中以约0. 25mg/天至约25mg/天的剂量给药所述艾托拉嗪。2. 根据权利要求1的方法，其中所述运动失常副作用是运动障碍。3. 根据权利要求1的方法，进一步包括给药卡比多巴。4. 根据权利要求1的方法，其中以约2. 5mg/天至约10mg/天的剂量给药所述艾托拉 嗪。5. 根据权利要求4的方法，其中以约2. 5mg/天的剂量给药所述艾托拉嗪。6. 根据权利要求4的方法，其中以约5.Omg/天的剂量给药所述艾托拉嗪。7. 根据权利要求4的方法，其中以约7. 5mg/天的剂量给药所述艾托拉嗪。8. 根据权利要求4的方法，其中以约10mg/天的剂量给药所述艾托拉嗪。9. 根据权利要求1的方法，其中所述患者是人。10. 根据权利要求1或权利要求9的方法，其中所述艾托拉嗪给药没有降低所述左旋多 巴给药的功效。11. 一种治疗有此需要的人中的帕金森病的方法，该方法包括 将一定剂量的左旋多巴和一定剂量的艾托拉嗪或其药物学上可接受的酸式加成盐给 药于所述人， 其中以约0. 25mg/天至约25mg/天的剂量给药所述艾托拉嗪。12. 根据权利要求11的方法，进一步包括给药卡比多巴。13. 根据权利要求11的方法，其中所述艾托拉嗪和所述左旋多巴在所述人中是同时有 活性的。14. 根据权利要求11的方法，其中在所述人产生与所述左旋多巴给药相关的运动障碍 之前，将所述艾托拉嗪给药于人。15. 根据权利要求11的方法，其中在所述人产生与所述左旋多巴给药相关的运动障碍 之后，将所述艾托拉嗪给药于人。16. 根据权利要求11的方法，其中在所述左旋多巴给药之前，将所述艾托拉嗪给药于 人。17. 根据权利要求11的方法，其中以约2. 5mg/天至约10mg/天的剂量给药所述艾托拉 嗪。18. 根据权利要求17的方法，其中以约2. 5mg/天的剂量给药所述艾托拉嗪。19. 根据权利要求17的方法，其中以约5.Omg/天的剂量给药所述艾托拉嗪。20. 根据权利要求17的方法，其中以约7. 5mg/天的剂量给药所述艾托拉嗪。21. 根据权利要求17的方法，其中以约10mg/天的剂量给药所述艾托拉嗪。22. -种药盒，其包含治疗有效剂量的艾托拉嗪和左旋多巴，并且进一步包含将所述艾 托拉嗪和所述左旋多巴给药于帕金森病患者的说明书。
【专利摘要】本发明通过给药一定剂量的艾托拉嗪或其药物学上可接受的酸式加成盐，提供了治疗与帕金森患者给药左旋多巴相关的运动失常副作用的方法。特别地，本发明提供了用于减轻与帕金森病治疗相关的运动障碍的方法，以及有效剂量的艾托拉嗪或其药物学上可接受的酸式加成盐。
【IPC分类】A61K31/5517, A61K31/00, A61P25/16, A61K31/496, A61P25/28, A61P25/14
【公开号】CN105407879
【申请号】CN201380038276
【发明人】E·里黑, B·山卡
【申请人】赛科基因股份有限公司
【公开日】2016年3月16日
【申请日】2013年6月6日
【公告号】CA2876203A1, EP2858649A2, EP2858649A4, US20130331399, WO2013188210A2, WO2013188210A3