专利名称：一种小柴胡颗粒剂及其制备方法
一种小柴胡颗粒剂及其制备方法
技术领域：
本发明属于中药制剂领域，具体涉及一种小柴胡颗粒制剂及其制备方法。背景技术：
传统中医对小柴胡汤的功效总结为小柴胡汤和解功，半夏人参甘草从；更加黄芩生姜枣，少阳为病此方宗。小柴胡汤一直作为和解剂用来治疗少阳病的。少阳病的特点就是缠绵不愈，多见于疾病的迁延阶段。这种状况很大程度上是由于免疫系统的功能失调所致。事实上，小柴胡汤治疗的很多疾病都与免疫失调有关。比如类风湿性关节炎、强直性脊柱炎、系统性红斑狼疮、肿瘤、过敏性疾病以及病毒感染等等。这类疾病都可以表现为发热或“寒热往来”的特点。对于“寒热往来”这一表现临床应当活看。所谓“寒热”，它可以是体温表所测得的发热，更多的却表现为病人的一种主观的自我感觉，属于感觉过敏状态。所谓“往来”也有特殊意义。一指有节律性，或日节律，或周节律、或月节律，这就是所谓的“休作有时”。二指没有明显的节律，但表现为时发时止，不可捉摸，比如癫痫、过敏性疾病等。小柴胡汤主治的这种“寒热往来”，既无可汗之表证，又无可下之里证；既无附子干姜可温之寒，也无石膏知母可清之热。“寒热往来”常“如疟状”，但“如疟状”却并非都是本方所主治。如桂枝麻黄各半汤也主“如疟状”，但确是“发热恶寒，热多寒少，其人不呕”; 柴胡桂枝干姜汤也治疟，但却为“寒多微有热、或但寒不热”。“胸胁苦满”是小柴胡汤证的另一种表现。“胸胁”提示了小柴胡汤主治的病位。肝、 胆、胰腺、肺、胸膜、乳房等疾病多表现为胸胁的不适。但临床上应该将胸胁的概念拓宽，诸如甲状腺、胸锁乳突肌、耳颞部等头颈部的两侧，少腹部、腹股沟等都可以作为广义上的胸胁，我把它称为“柴胡带”。“苦满”是患者自觉的胸膈间的气塞满闷感和胁肋下的气胀填满感。也有他觉指征，如沿肋骨弓的下端向胸腔内按压，医生指端有抵抗感，患者也诉说有胀痛不适感。除了自觉的胀满外，他觉的柴胡带的触痛、肿块也可以作为“苦满”的特殊表现形式。“心烦喜呕，默默不欲饮食”是疾病累及胃肠，消化道功能受影响的结果，“烦”、 “喜”、“默默”这些词带有很大的感情色彩，反映了患者主观感觉的过于敏感和情绪的相当低落。此证当与百合病作鉴别。百合病也有“意欲食复不能食，常默默”，“如寒无寒，如热无热”。但其不同于此证的是“欲饮食或有美时，或有不用闻食臭时” “如有神灵者” “身形如和”。可见，百合病的精神症状更为突出，而躯体症状则很少。从症状的不定性来看，很类似于今天的神经官能症，而小柴胡汤证却是躯体有实在病变的。小柴胡汤之所以能治疗上述疾病在于它合理科学的配伍结构。方中柴胡甘草主治寒热往来与胸胁苦满，黄芩主治心烦，半夏生姜主治喜呕，人参、甘草、大枣主治默默不欲饮食。其中柴胡和甘草是本方的核心成分，这一点从方后的条文加减可以看出。黄芩可去，半夏可去，人参、大枣、生姜可去，柴胡与甘草却不去。柴胡甘草配黄芩以清热，黄芩所主为“烦热”，如三物黄芩汤主“四肢苦烦热……头不痛但烦者”，又如《伤寒论》333条“而反与黄芩彻其热”；配半夏生姜以止呕。配人参以助正驱邪；配姜枣以调理消化功能，即“和胃”。小柴胡汤是临床上使用频率非常高的一张处方，其运用范围极其广泛。在《伤寒论》和《金匮要略》两本书中就有20条的记载。据不完全统计，现代医家用小柴胡汤治疗的病种就有70余种，涉及内、外、妇、儿五官各科。灵活运用小柴胡汤就必须对小柴胡汤进行相应的化裁。上述的“寒热往来”、“胸胁苦满”、“心烦喜呕”和“默默不欲饮食”是小柴胡汤的四大主证，我把它叫做“小柴胡综合征”。这是由中国古代先贤发现的综合征。它的产生既有外部的因素，更有内在的体质特异性。我把这种很容易出现“小柴胡综合征”的体质称为 “柴胡体质”。其特点是患者体型中等或偏瘦，面色微暗黄，或青黄色，或青白色，缺乏光泽。 肌肉比较坚紧，舌质不淡胖，舌苔正常或偏干。另外，临床发现较多患者眼裂小，多为细眯眼 (柴胡眼)。患者主诉以自觉症状为多，对气温变化反应敏感，情绪波动较大，食欲易受情绪的影响。女性月经周期不准，经前多见胸闷乳房胀痛结块等。在日本，小柴胡汤和小建中汤也常常作为改善体质的药物来使用。看来小柴胡汤的使用着眼于“证”，而非“病”；在“病”和“人”之间，更注重于特定体质的“人”。柴胡体质对于正确地使用小柴胡汤有相当重要的指导意义。目前，小柴胡汤在很多人眼中仅仅是作为感冒发热药和肝炎药来使用的，就连成药小柴胡冲剂的说明书也是这样写的。他们的着眼点都是抗病毒。这种认识无疑限制了小柴胡汤的使用范围。日本学者发现爱滋病人服用小柴胡汤三个月以后，T淋巴细胞开始增加，说明小柴胡汤预防爱滋病有效。药理试验也证明小柴胡汤有提高机体免疫功能的作用。 其实，病毒侵犯人体之所以对人造成伤害，大部分还是通过破坏机体的免疫系统起作用的。诸如曾经肆虐全球的“SARS”，就是侵犯了免疫系统。其病变在肺，表现为高热、呼吸窘迫等，与本方证的发热、胸胁苦满的表现很相似，想必可以在本方的基础上化裁。另外， “SARS”具有极强的传染性和流行性，小柴胡汤也同样可以治疗此类疾病。如《苏沈良方》记载“元祐二年(1087)，时行无少长皆咳，本方(即小柴胡汤)去人参、大枣、生姜，加五味、 干姜各半两，服此皆愈”。当我们把小柴胡汤作为免疫调节剂来看待，那么这张千古良方在今天的临床运用中将会有更为广阔的前景，很有进一步从准备工艺和药理应用进行深入研究的必要。近几十年来，中草药的生产实现了一定程度的机械化和和自动化。传统中药往往被认为有效成分含量低、杂质多、质量不稳定，因此用药多建立在经验的基础上，不能与现代医学接轨。为解决这个问题，中药必须走提取和纯化的道路。中药的提取包括浸出、澄清、 过滤和蒸发等许多的单元操作。
发明内容本发明的目的是提供一种新的小柴胡颗粒制剂及其制备方法。本发明的基础处方来源于小柴胡汤。本发明的小柴胡颗粒制剂，柴胡150重量份，半夏、黄芩、人参、大枣、甘草、生姜各 56重量份，其制备方法为①将柴胡加水煎煮2-3次，每次1-3小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩成在60_65°C 条件下测相对密度为1. 10-1.20的清膏，冷却，加乙醇使含醇量达55-70%，搅拌，静置，滤过，得滤渣和滤液A ；②滤渣用50-90%的乙醇洗涤2-3次，合并洗液与滤液A，回收乙醇并浓缩成在 40°C条件下侧相对密度为1. 30-1. 35的稠膏A ；③黄芩、人参、大枣、甘草分别用体积百分比为50-95%乙醇溶液浸渍10-25小时， 滤过，滤液回收乙醇，浓缩成稠膏B ；④将半夏、生姜加水煎煮2-3次，每次1-3小时，合并煎液，静置，滤过，滤液与稠膏 A、B混合均勻，进一步浓缩成得相对密度为1. 10-1. 35的稠膏；⑤将所得稠膏加入常规使用的辅料上流化床进行造粒，即得本发明所述的颗粒剂。所述的步骤①是将柴胡加水煎煮3次，每次2小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩成在 60-65°C条件下测相对密度为1. 15-1. 18的清膏。所述的步骤①的加水量分别为第一次12倍药材量，第二次10倍药材量，第三次 8倍药材量。所述的步骤①加乙醇使含醇量达60%。所述的步骤②滤渣用60%的乙醇洗涤3次，合并洗液与滤液A，回收乙醇并浓缩成在40°C条件下侧相对密度为1. 30-1. 32的稠膏。所述步骤⑤流化床制粒过程中，流化床沸腾造粒的优选技术参数为喷雾压力 0. 15-0. 45兆帕；物料温度50-650C ；进风温度68_100°C ；出风温度35-65°C ；优选，喷雾压力0. 15-0. 45兆帕；物料温度55-600C ；进风温度80_100°C ；出风温度60-650C0本发明专利的工艺研究包括1.将柴胡单独进行提取，从而促成组方中君药达到最大限度的技术效果；随后将黄芩、人参、大枣、甘草分别进行醇提，而打破了原有制剂工艺中的水提取，并适当延长提取的时间，使得黄芪、人参等原料药中的有效成分更好的析出，从而达到更好的药效；而对于半夏和生姜则采取了水煮提取的工艺技术手段，进一步达到中和半夏的自身毒性，使得二者能够更好的达到配伍之意义。2.浓缩工艺研究浓缩方法选择，为了便于生产操作控制和避免有效成分损失， 水提药液浓缩，浓缩的相对密度为1. 10-1. 35。3.制粒工艺研究在制粒时，发现水提取后过滤，再置流化床内沸腾制粒。拟定的工艺路线既缩短了生产工艺，又减少了辅料用量，利于成型。制粒方法考察制粒方法曾采用湿法制粒，选用不同浓度的乙醇和PVP制粒，因浸膏易粘结软化，操作困难，故放弃此种方法。后采用流化床内沸腾干燥方法，为了混合均勻， 将水提液合并后，加适量的辅料，混勻，在流化床内沸腾制粒，即得。沸腾造粒主要技术参数的考察对沸腾造粒主要技术参数进行了筛选，具体结果见表1。表1沸腾造粒主要技术参数考察喷雾压力 (兆帕)蒸汽压力 (兆帕)物料温度(°c)进风温度(V)出风温度 (°C)制粒情况0. 150.550-4568-5835-30颗粒不均匀，易粘结,0. 150.560-5580-10060-65颗粒均匀，易制粒0. 150.555-5078 - 6840-35颗粒均匀，制粒时间长0. 150.565-6098-8850-45颗粒均匀，制粒时间长0. 250.550-4568 - 5835-30颗粒不均匀，易粘结0. 250.555-5080-10060-65颗粒均匀，易制粒0. 250.565-6078-6840-35颗粒均匀，制粒时间长0. 250.565-6098-8850-45颗粒均匀，制粒时间长0. 450.550-4568-5835-30颗粒不均匀，易粘结0. 450.560-5580-10060-65颗粒均匀，易制粒0. 450.555-5078-6840-35颗粒均匀，制粒时间长0. 450.565-6098-8850-45颗粒均匀，制粒时间长由上表可知流化床沸腾造粒的主要技术参数为喷雾压力0. 15-0. 45兆帕；物料温度50-65°C ；进风温度68-100°C ；出风温度:35_65°C。此段内容与新旧工艺均不吻合，建议删除重写。综上所述，中药提取分离工艺发展的滞后成为传统中医药发展和生存的瓶颈，必须对原有工艺进行优化、革新和强化。高效分离技术将为此提供有力的保证，实现中医药学科与化学工程的交叉，将有利于实现中药生产装备的现代化。将化学工程的概念、理论引人中药提取分离过程。利用已有的研究成果，结合中药生产的具体情况，从基本影响因素的研究人手，对工艺流程、生产设备、操作条件作全面改造和细致摸索，给出了可行的方案。为了回归传统医药治疗疾病的精髓，本发明提出了将小柴胡颗粒经典方按照“遵古”的指导思想，君药用水提取有效成分、醇沉杂质。其他药材结合现代的提取浓缩、制粒工艺，总结出了与小柴胡颗粒制剂最为匹配的制剂工艺参数。最大限度地保留了传统医药的经验积累，而又能适应现代社会快节奏的制剂形式。小柴胡颗粒的新工艺指标成分黄芩苷的含量按2010版药典检测，达到30mg/袋左右，药品质量和疗效大大提高。
具体实施方式下面实施例进一步描述本发明，但所述实施例仅用于说明本发明而不是限制本发明。实施例1柴胡150g，半夏、黄芩、人参、大枣、甘草、生姜各56g，其制备方法为
①将柴胡加水煎煮3次，第一次12倍药材量，第二次10倍药材量，第三次8倍药材量，每次2小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩成在60-65°C条件下测相对密度为1. 15-1. 18 的清膏，冷却，加乙醇使含醇量达60%，搅拌，静置，滤过，得滤渣和滤液A ；②滤渣用60%的乙醇洗涤3次，合并洗液与滤液A，回收乙醇并浓缩成在40°C条件下侧相对密度为1. 30-1. 32的稠膏A ；③黄芩、人参、大枣、甘草分别用体积百分比为50-95%乙醇溶液浸渍10-25小时， 滤过，滤液回收乙醇，浓缩成稠膏B ；④将半夏、生姜加水煎煮2-3次，每次1-3小时，合并煎液，静置，滤过，滤液与稠膏 A、B混合均勻，进一步浓缩成得相对密度为1. 10-1. 35的稠膏；⑤将所得稠膏加入常规使用的辅料上流化床进行沸腾造粒，即得本发明所述的颗粒剂。所述步骤⑤流化床制粒过程中，流化床沸腾造粒的优选技术参数为喷雾压力 0. 15-0. 45兆帕；物料温度50-650C ；进风温度68_100°C ；出风温度35-65°C ；优选，喷雾压力0. 15-0. 45兆帕；物料温度55-600C ；进风温度80_100°C ；出风温度60-650C0实验例1-本发明的临床应用1资料与方法1. 1病例选择57例均按1995年全国第五次传染病寄生虫学术会议修订的诊断标准，均诊断为慢性乙型肝炎轻度。治疗组56例中，男35例，女22例，年龄19-40岁，病程 1-4. 5年，平均3. 5年。对照组33例，男21例，女12例，年龄21-40岁，病程1-4. 6年，平均 3. 5 年。所有病人血清乙肝病毒标志物HBsAg、HBeAg、HBV-DNA均为阳性。ALT、AST反复升高2-4倍两组病人在性别、年龄、病程、病情等方面比较，差异无显著性(P > 0. 05)，有可比性。1. 2治疗方法治疗组所有病例内服本发明小柴胡颗粒剂(实施例1)，每日1剂，分2次内服，8 周为1疗程。
对照组患者应用药典中记载的小柴胡颗粒制剂，用法同治疗组。1. 3观察方法治疗前后检查患者肝功能(AST、ALT)，血清乙肝病毒标志物，包括 HBsAg, HBeAg (ELIAS 法)及 HBV-DNA (PCR 法)。2 结果2. 1两组患者治疗前后肝功能变化情况，见表2。表2两组患者治疗前后肝功能变化情况
组别ηHBsAg转阴HBeAg转阴HBV-DNA 转阴η%η%η%治疗组57914.7*3254.1*3054.2*对照组3369.81032.21344.1
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注与对照组治疗后比较，*P< 0.053 结论本发明所记载的制备工艺所得的小柴胡颗粒明显比《中国药典》中记载的原有的小柴胡颗粒剂治疗效果更佳，疗效较为满意。
权利要求
1.一种小柴胡颗粒制剂，其特征在于由柴胡150重量份，半夏、黄芩、人参、大枣、甘草、生姜各56重量份制成，其制备方法为①将柴胡加水煎煮2-3次，每次1-3小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩成在60-65°C条件下测相对密度为1. 10-1. 20的清膏，冷却，加乙醇使含醇量达55-70%，搅拌，静置，滤过，得滤渣和滤液A ；②滤渣用50-90%的乙醇洗涤2-3次，合并洗液与滤液A，回收乙醇并浓缩成在40°C条件下侧相对密度为1. 30-1. 35的稠膏A ；③黄芩、人参、大枣、甘草分别用体积百分比为50-95%乙醇溶液浸渍10-25小时，滤过，滤液回收乙醇，浓缩成稠膏B;④将半夏、生姜加水煎煮2-3次，每次1-3小时，合并煎液，静置，滤过，滤液与稠膏A、B 混合均勻，进一步浓缩成得相对密度为1. 10-1. 35的稠膏；⑤将所得稠膏加入常规使用的辅料上流化床进行造粒，即得本发明所述的颗粒剂。
2.根据权利要求1所述的小柴胡颗粒制剂，其特征在于所述的步骤①是将柴胡加水煎煮3次，每次2小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩成在60-65°C条件下测相对密度为 1. 15-1. 18 的清膏。
3.根据权利要求1所述的小柴胡颗粒制剂，其特征在于所述的步骤①的加水量分别为第一次12倍药材量，第二次10倍药材量，第三次8倍药材量。
4.根据权利要求1所述的小柴胡颗粒制剂，其特征在于所述的步骤①加乙醇使含醇量达 60%。
5.根据权利要求1所述的小柴胡颗粒制剂，其特征在于所述的步骤②滤渣用60%的乙醇洗涤3次，合并洗液与滤液A，回收乙醇并浓缩成在40°C条件下侧相对密度为1. 30-1. 32的稠膏。
6.根据权利要求1所述的小柴胡颗粒制剂，其特征在于所述步骤⑤流化床制粒过程中，流化床沸腾造粒的优选技术参数为喷雾压力0. 15-0. 45兆帕；物料温度50-65°C;进风温度68-100°C ；出风温度35-650C ；优选，喷雾压力0. 15-0. 45兆帕；物料温度55-60°C ；进风温度80-100°C ；出风温度60-65°C。
全文摘要
本发明提供一种新的小柴胡颗粒制剂及其制备方法。本发明的基础处方来源于小柴胡汤。在原有小柴胡汤以及小柴胡颗粒制剂的制备工艺的基础之上，对于相关工艺技术进行了调整和改进，从而使得到的新的小柴胡颗粒制剂治疗效果显著提高。
文档编号A61K9/16GK102349993SQ20111031509
公开日2012年2月15日 申请日期2011年10月18日 优先权日2011年10月18日
发明者李翼鹏, 汪宗仁 申请人:广州白云山光华制药股份有限公司