专利名称：一种多胺萘酰亚胺化合物及其在制备药物制剂中的应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及新的化合物及其用途，具体地说是涉及多胺类化合物，以及其在制备药物制剂中的应用。
背景技术：
以DNA为靶点的抗肿瘤药物的研究一直是人们研究的热点。其中萘酰亚胺类化、合物作为DNA嵌入剂和拓扑异构酶抑制剂的研究引起了人们极大兴趣，目前进入临床II期研究的化合物有氨萘非特、米托萘胺、依利萘法德和双萘法德等。该类化合物通过嵌入DNA分子碱基对之间，达到抑制DNA和RNA复制的过程，并能抑制拓扑异构酶II的活性，从而起到抑制肿瘤生长的目的(a)M. F. Brana, A. Ramos. Curr. Med. Chem. -Anti-CancerAgents,2001,1, 237-255 ；b)Laurent Ingrassia, Florence Lefranc, Robert Kiss, andTatjana Mijatovic.CurrentMedicinal Chemistry,2009,16,1192-1213 ；c)Min Lv andHui Xu. Current MedicinalChemistry,2009,16,4797-4813.)。另一方面，萘酰亚胺类化合物具有很强的细胞膜穿透能力和基因转染作用，其通过静电作用与DNA链的磷酸基结合,可以增强药物分子的祀向性(a)Otmane Boussif,FrankLezoialc’ h, Marla Antonietta Zanta, Mojgan Djavaheri Mergny, DanielScherman, Barbara Demeneix, Jean-Paul Behr.Proc. Natl. Acad. Sci. USA,1995,92,7297-7301 ；b)Tae Gwan Park, Ji Hoon Jeong, Sung Wan Kim. Advanced Drug DeliveryReviews,2006,58,467-486 ；c)Zhi-yong Tian, Song-qiang Xie, Zi-hou Mei, Jin Zhao,ffen-yuan Gao, Chao-jie Wang.Org. Biomol. Chem. ,2009,7,4651-4660.)。因此，人们迫切希望能够获得更多选择性强、活性高的萘酰亚胺类化合物。
发明内容
本发明的目的就是为人们提供更多的新的萘酰亚胺类化合物，同时提供一种所发明化合物在制备药物制剂中的应用。本发明所提供的萘酰亚胺类化合物是一种多胺萘酰亚胺化合物，其化学结构通式如下
权利要求
1.一种多胺萘酰亚胺化合物，其化学结构通式如下
2.一种多胺萘酰亚胺化合物，其化学结构通式如下
3.根据权利要求I所述化合物的制备方法，其特征在于它包括下述步骤 (a)按照摩尔份比I: 1，称取4-溴-1，8-萘酐、N，N-二甲基乙二胺，将4-溴-1，8-萘酐、N，N- 二甲基乙二胺加到无水乙醇溶液中，加热至70-80°C，保持1-3小时，停止反应，反应液冷至室温，过滤，干燥得黄色固体中间体N-(N，N-二甲基-1，3-丙二氨基)-1，8_萘酐； (b)按照摩尔份比I: 10 5，称取上述中间体、脂肪胺和三乙胺，加到乙二醇单甲醚溶液中，加热至100-150°C，保持反应8 12小时，停止反应，冷至室温，减压蒸出乙二醇单甲醚溶液，得到的固体物用二氯甲烷溶解，溶液经硅胶柱分离，用洗脱剂为体积比10 I 0 0.1的二氯甲烷/甲醇/三乙胺进行洗脱，洗脱物即为4-位二胺萘酰亚胺化合物；其中所述的脂肪胺为乙二胺、丙二胺、丁二胺、戊二胺中的一种。
4.根据权利要求2所述化合物制备方法，其特征在于它包括下述步骤 (a)按照摩尔份比I: 1，称取4-溴-1，8-萘酐、N，N-二甲基乙二胺，将4-溴-1，8-萘酐、N，N- 二甲基乙二胺加到无水乙醇溶液中，加热至70-80°C，保持1-3小时，停止反应，反应液冷至室温，过滤，干燥得黄色固体中间体N-(N，N-二甲基-1，3-丙二氨基)-1，8_萘酐； (b)按照摩尔份比I: 10 5，称取上述中间体、脂肪胺和三乙胺，加到乙二醇单甲醚溶液中，加热至100-150°C，保持反应8 12小时，停止反应，冷至室温，减压蒸出乙二醇单甲醚溶液，剩余物不经分离，在二氯甲烷和甲醇体积比为1/1的溶液中与二叔丁氧基甲酸酐反应，得到了氨基被Boc保护的中间体，减压蒸出溶剂，过硅胶柱分离，洗脱剂为体积比16/1的乙酸乙酯/甲醇，得到的中间体进而在以体积比计为1/1的乙醇和6M的盐酸混合溶液中室温下反应2-12小时,停止反应,加入乙醇,反应液在15000转下离心，倒出上层清液，反复用乙醇洗三次，干燥得4-位多胺萘酰亚胺化合物；其中所述的脂肪胺为二乙烯三胺、三乙烯四胺、四乙烯五胺中的一种的盐酸盐；
5.权利要求I或2所述化合物在制备抗肿瘤药物制剂中的应用。
6.权利要求I或2所述化合物在制备治疗白血病药物制剂中的应用。
7.权利要求I或2所述化合物在制备治疗肝癌药物制剂中的应用；
8.权利要求I或2所述化合物在制备治疗子宫癌药物制剂中的应用。
全文摘要
本发明公开了一种多胺萘酰亚胺化合物，其制备方法包括以下步骤(a)按照摩尔份比1∶1，称取4-溴-1，8-萘酐、N，N-二甲基乙二胺，将其混合、加热、反应8-10小时，过滤，干燥；(b)称取上述中间体、脂肪胺，加到乙二醇单甲醚溶液中，加热、反应8～12小时，减压蒸出乙二醇单甲醚溶液，得到的固体物用二氯甲烷溶解，溶液经硅胶柱分离，用洗脱剂进行洗脱。本发明所提供的化合物对肝癌细胞Bel-7402、白血病细胞HL-60、人肺癌细胞A549和人子宫癌细胞Hela等具有明显的抑制作用，并且部分化合物的抗肿瘤活性优于抗肿瘤常用药顺铂。故本发明人首次提出将该化合物用于制备抗肿瘤药物制剂。尤其是提出在制备治疗肝癌药物制剂中的应用；在制备治疗白血病药物制剂中的应用；在制备治疗子宫癌药物制剂中的应用。
文档编号A61P35/00GK102731396SQ201110337478
公开日2012年10月17日 申请日期2011年10月31日 优先权日2011年10月31日
发明者安红维, 张金超, 李小六, 李锐, 王克让, 王月清, 闫新豪 申请人:河北大学