一种顺丁烯二酰亚胺类化合物及其制备与应用
【专利说明】-种顺T稀二醜亚胺类化合物及其制备与应用 (-)技术领域
[0001] 本发明设及一种抗菌剂的制备与应用，特别设及一种顺下締二酷亚胺类化合物及 其制备与在防治油菜菌核病、灰霉病和水稻纹枯病中的应用。 (二）【背景技术】
[0002] 油菜菌核病是由一种菌核真菌（Sclerotmiasclerotiorum)引起的油菜病害，在 油菜的整个生育期均可发病，结实期发生最重。茎、叶、花、角果均可受害，茎部受害最重。油 菜菌核病是油菜生产中的重要病害之一，在我国分布十分广泛。目前用于防治菌核病的主 要有多菌灵，腐霉利及菌核净等。但长时间选用一种抗菌剂会使菌株产生一定的抗药性，降 低其抗菌效果，运要求我们寻找一种高效、低毒、环境友好型的新型抗菌剂。
[0003] 灰霉病灰葡萄抱菌度otrytiscinerea)侵染引起的一种植物真菌病害，可造成多 种谷类、豆类、蔬菜和水果的减产，导致严重的经济灾害。更严重的是，灰霉病还能使田间污 染的带菌果蔬等农产品在储运、销售和消费期间继续发病腐烂，严重影响了产品的质量。目 前对灰霉病菌的防治主要W化学防治为主辅W生物防治，用于化学防治灰霉病的药剂主要 有苯并咪挫类、二甲酯亚胺类和N-苯氨基甲酸醋类杀菌剂。
[0004] 水稻纹枯病是由担子菌亚口真菌瓜亡革菌（Thanatephorus州州meris)引起的一 种重要的水稻真菌病害，在水稻的生育期时纹枯病都可发生，尤其是在高溫高湿条件下最 易发病。同时纹枯病可侵染多种作物，且不同作物上的病菌具有交互致病性，给防治带来很 大的困难。纹枯病在南方稻区为害严重，是当前水稻生产上的主要病害之一。目前可选用 井冈霉素、甲基硫困灵等进行防治。 阳0化]顺下締二酷亚胺又称马来酷亚胺（Maleimide)，是一个含N的五元杂环化合物。相 比于W往合成的顺下締二酷亚胺化合物，本发明合成了新的顺下締二酷亚胺结构，而且还 能有效治疗菌核病、灰霉病和纹枯病等农作物病害，最重要的是有些含活性结构的化合物 在低浓度时表现出对真菌具有较高的抑菌作用，同时还有低毒、无公害、种类多、应用范围 广等优点。与之前报道的顺下締二酷亚胺类化合物相比，该类新化合物结合了新的抑菌剂 母核，对真菌和细菌的抑制作用更为显著，因此本发明制备的含顺下締二酷亚胺结构的抗 菌剂有望能成为防治油菜菌核病、灰霉病和水稻纹枯病的一类高效、安全的抗菌剂。 (H)
【发明内容】
[0006] 本发明目的是提供一种新型顺下締二酷亚胺类化合物及其制备方法与应用，该类 化合物的制备方法简便，产率高，是具有防治油菜菌核病、灰霉病和水稻纹枯病的一类高 效、安全的抗菌剂，其活性母核来源于天然化合物，具有易降解、活性高等优点。 阳007] 本发明采用的技术方案是：
[000引本发明提供一种式（I)所示顺下締二酷亚胺类化合物，
[0009]
[0010] 式（I)中，R。为对叔下基苄基、4-(4-甲基苯氧基）苄基或2, 3-二氯-4-径基 苯基；Ri为氨、甲基、苯基、漠或氯，R2为氨、C1-C16直链烷基、乙基苯基、漠或氯。
[0011] 进一步，本发明所述顺下締二酷亚胺类化合物优选为下列之一：
[0012]
[0013] 本发明还提供一种所述顺下締二酷亚胺类化合物的制备方法，所述方法为下列之 一 ：（1)当R。为对叔下基苄基时，制备化合物（I-A-1)~（I-A-10)方法A如下：W式 (II)所示酸酢和式（III)所示有机胺为原料，W冰醋酸为溶剂，加热回流反应，反应结束 后，将反应液冷却至室溫，减压蒸馈除去溶剂，得到浓缩液，将浓缩液进行薄层层析或硅胶 柱层析分离，W体积比8~16:1的石油酸和乙酸乙醋混合液为洗脱剂，收集目标组分，真空 旋转去溶剂，干燥（60°C真空干燥），获得式（I)所示化合物；式（II)所示酸酢和式（III) 所示有机胺投料物质的量之比为1:1~1. 5 ;所述冰醋酸体积用量W式（II)所示酸酢物 质的量计为0. 1~lOml/mmol；
[0014] 似当R。为4-(4-甲基苯氧基）苄基时，制备化合物（I-B-1)~（I-B-10)的 方法B如下：W式（II)所示酸酢和式（III)所示有机胺为原料，WN，N-二甲基甲酯胺为 溶剂，在30-40°C下反应30min，再滴加P2化溶液，75°C下揽拌反应完全，反应结束后，反应液 用乙酸乙醋和水分别萃取两次，再通过无水化2SO4除水，取有机相经真空旋转蒸发除去溶 剂，得到浓缩液，将浓缩液进行硅胶柱层析分离，W体积比2:1:0.02的石油酸、乙酸乙醋和 乙酸混合液为洗脱剂，收集目标液，真空旋转去溶剂，干燥（6(TC真空干燥），获得式（I) 所示化合物；式（II)所示酸酢和式（III)所示有机胺投料物质的量之比为1:1~1. 5 ;所 述溶剂N，N-二甲基甲酯胺体积用量W式（II)所示酸酢物质的量计为0. 1~Iml/mmol; 所述P2〇5溶液是将P2〇5用质量浓度98%浓硫酸和N，N-二甲基甲酯胺w体积比0. 03:1混 合液制备成Imol/L的P2〇e溶液，所述P205溶液体积用量W式（II)所示酸酢物质的量计为 0.1 ~Iml/mmol； 阳〇1引 做当R。为2, 3-二氯-4-径基苯基时，制备化合物（I-C-1)~（I-C-8)的方法 C如下：将式（III)所示有机胺用甲醇钢甲醇溶液溶解，再加入式（II)所示酸酢，25-35°C反应比，然后加入=乙胺，继续反应20min，最后升溫至45-70°C反应1-化，反应结束后，将 反应液冷却至室溫，减压蒸馈除去溶剂，得到浓缩液，将浓缩液进行薄层层析或硅胶柱层析 分离，W体积比8~16:1的石油酸和乙酸乙醋混合物为洗脱剂，收集目标组分，真空旋转去 溶剂，干燥（60°C真空干燥），获得式（I)所示化合物；式（II)所示酸酢和式（III)所 示有机胺投料物质的量之比为1 :1. 1~1. 5 ;所述甲醇钢甲醇溶液的浓度为0. 2-0. 5mol/ L(优选0. 26mol/L)，体积用量W式（II)所示酸酢物质的量计为0. 8~lOml/mmol，所述S 乙胺体积用量W式（II)所示酸酢物质的量计为0. 06~0. 8ml/mmol;
[0016]
[0017] 式（II)、（I)中，Ri为氨、甲基、苯基、漠或氯，R2为氨、C1-C16直链烷基、乙基 苯基、漠或氯；
[00化]式（111)、（1)中，咕为对叔下基苄基、4-(4-甲基苯氧基）苄基或2,3-二氯-4-径 基苯基。
[0019] 进一步，步骤（1)式（II)所示酸酢和式（III)所示有机胺投料物质的量之比为 1 :1. 1~1. 3 (最优选1:1. 1);所述冰醋酸体积用量W式（II)所示酸酢物质的量计为3~ 8ml/mmol(最优选 7ml/mmol)。
[0020] 进一步，步骤似式（II)所示酸酢和式（III)所示有机胺投料物质的量之比为 1:1.0~1.25(最优选1:1);所述溶剂N，N-二甲基甲酯胺体积用量W式（II)所示酸酢 物质的量计为0. 2~0. 5ml/mmol(最优选0. 5ml/mmol);所述口2〇5溶液体积用量W式（II) 所示酸酢物质的量计为0. 3~0. 6ml/mmol(最优选0. 5ml/mmol)。
[0021] 进一步，步骤（3)式（II)所示酸酢和式（III)所示有机胺投料物质的量之比为 1 :1.0~1.4(最优选1:1);所述甲醇钢甲醇溶液体积用量W式（II)所示酸酢物质的量计 为2~6ml/mmol(最优选5ml/mmol)，所述S乙胺体积用量W式（II)所示酸酢物质的量计 为 0. 1 ~0. 5ml/mmol(最优选 0. 15ml/mmol)。
[0022] 此外，本发明还提供一种所述顺下締二酷亚胺类化合物在制备抗菌剂药物中的应 用，所述抗菌剂药物为抑制油菜菌核病仅sclerotiorum)对灰霉病化cinerea)或水稻 纹枯病化.solanU活性的药物；所述的化合物为下列之一：式（I-A-1)所示化合物、式 (I-C-1)所示化合物、式（I-C-3)所示化合物、式（I-C-5)所示化合物。 W23] 本发明的有益效果主要体现在：本发明筛选出了多种对油菜菌核病 仅sclerotiorum)、灰霉病化cinerea)和水稻纹枯病巧.solani)具有较好抑制作用的顺 下締二酷亚胺类化合物，如化合物（I-C-8)对油菜菌核病的EC50为5. 30yg/mU接近目 前市售农药的抑制效果，且原料便宜易得，合成方法简单，且该类化合物对人体毒副作用较 小，因而有希望进一步开发成为新型抗菌剂，并替代现有抗菌剂产品。 (四）【具体实施方式】
[0024] 下面结合具体实施例对本发明进行进一步描述，但本发明的保护范围并不仅限于 此：
[00巧]实施例1 :N-4-叔下基苄基顺下締二酷亚胺（I-A-1)的合成：
[0026]
[0027]称取 0. 2089g(0. 00213mol)马来酸酢（II-1)和 0. 3814g(0. 00234mol)4-叔下基 节胺（III-1)加入到S口圆底烧瓶中，再加入15mL冰醋酸溶解，揽拌回流反应化。反应结 束后，将反应液冷却至室溫，并减压蒸馈除去溶剂，得到浓缩液，将浓缩液经过硅胶柱层析 分离（洗脱剂:V= 14:1，v/v)，并收集目标液，真空旋转去溶剂，60°C真空干燥， 得到目标产物N-4-叔下基苄基顺下締二酷亚胺（I-1)，收率55. 6%。
[0028]电NMR巧OOMHz,CDCI3) 5 7. 35 化J=8. 4Hz, 2H)，7. 29 化J=8.甜Z, 2H)，6. 71(S ，2H)，4.66(S, 2H)，1. 31 (S, 9H)。ESIDT] : [M+Na] +243。
[0029] 实施例2 :N-4-叔下基苄基-3-甲基顺下締二酷亚胺（I-A-2)
[0030]
[0031] 将实施例1中原料马来酸酢（II-1)和4-