专利名称：某些化学品、组合物及方法
技术领域：
本发明涉及化学品，其为一或多个有丝分裂驱动蛋白的抑制剂，并且被用于治疗细胞增殖性疾病，例如癌症、增生、再狭窄、心肥大、免疫疾病、真菌病症及炎症。
背景技术：
在用于治疗癌症的治疗剂当中，紫杉醇类(taxanes)及长春花属生物碱是作用在微管上。微管是有丝分裂纺锤体的主要结构元素。有丝分裂纺锤体是负责基因组之复制品各分布到两个由细胞分裂所造成的子细胞上。假设有丝分裂纺锤体被这些药物分解，造成癌症细胞分裂的抑制及癌症细胞死亡的诱发。然而，微管形成其他类型的细胞结构，包括在神经进程中细胞内传递的路径。因为这些药物不是特异性地以有丝分裂纺锤体为目标，所以其具有限制其用处的副作用。在用于治疗癌症之药物特异性上的改进是相当引人注意的，这是因为若与给药这些药物相关的副作用可被减少，则可实现治疗效益。传统上，在治疗癌症上的不同寻常的改进是与鉴别出经由新机制作用的治疗药物相关。此之实例不只包括紫杉醇类，还包括拓朴异构酶(topoisomerase)I抑制剂的喜树碱(camptothecin)类。从这两个观点看，有丝分裂驱动蛋白是有吸引力的新抗癌药物目标。有丝分裂驱动蛋白基本上是有丝分裂纺锤体之组合及功能的酶，但通常不是其他微管结构的一部份，如在神经流程中。有丝分裂驱动蛋白在有丝分裂的所有阶段期间扮演必要的角色。这些酶是“分子马达”，其转变由ATP水解所释放出的能量成为机械力，该机械力则驱动细胞物件沿着微管的方向性移动。对于该任务足够的催化区域是约340个氨基酸的紧密结构。在有丝分裂期间，驱动蛋白组织微管成为为有丝分裂纺锤体的两极性结构。 驱动蛋白调节染色体沿纺锤体微管的移动、及在有丝分裂纺锤体上与细胞有丝分裂之特定相相关的结构改变。有丝分裂驱动蛋白功能的实验扰动导致有丝分裂纺锤体畸形或机能障碍，经常造成细胞循环停止及细胞死亡。
发明内容
在一个方面中，本发明涉及用于治疗细胞增殖性疾病的方法、及通过抑制一种或多种有丝分裂驱动蛋白的活性来治疗紊乱的方法。本发明提供选自式I化合物的至少一种化学品及其药物学可接受的盐、溶剂化物、螯合物、非共价复合物、前药及混合物
权利要求
1.至少一种选自式I化合物的化学品及其药物学可接受的盐类、溶剂化物、螯合物、非共价复合物、前药及混合物
2.如权利要求1的至少一种化学品，其中R1为任选取代的芳基。
3.如权利要求2的至少一种化学品，其中R1为任选取代的苯基。
4.如权利要求3的至少一种化学品，其中R1是被一、二或三个独立选自以下组中的取代基取代的苯基选经取代杂环基、任选经取代的烷基、磺酰基、商素、任选经取代的氨基、 任选经取代的硫烷基、任选经取代的烷氧基、任选经取代的芳氧基、任选经取代的杂芳氧基、酰基、羟基、硝基、氰基、任选经取代的芳基及任选取代的杂芳基。
5.如权利要求4的至少一种化学品，其中R1是3-卤素-4-异丙氧基-苯基或3-氰基-4-异丙氧基-苯基。
6.如权利要求1至4之一的至少一种化学品，其中X是-CO-。
7.如权利要求1的至少一种化学品，其中式I化合物是选自式II化合物
8.如权利要求1至7之一的至少一种化学品，其中W是-CR4-。
9.如权利要求1至8之一的至少一种化学品，其中R4是氢。
10.如权利要求1至9之一的至少一种化学品，其中&是氢、羟基、或任选取代的低级焼基。
11.如权利要求10的至少一种化学品，其中&是氢。
12.如权利要求7的至少一种化学品，其中式II化合物是选自式III化合物
13.如权利要求1或12之一的至少一种化学品，其中R3是-C0-R7-、氢、任选取代的低级烷基、氰基、任选取代的磺酰基、或任选取代的芳基、或任选取代的杂环基。
14.如权利要求13的至少一种化学品，其中其为任选取代的低级烷基。
15.如权利要求14的至少一种化学品，其中民是任选被羟基或其磷酸酯取代的低级烷基，任选被低级烷氧基取代的低级烷基，任选被任选取代的氨基团取代的低级烷基，或任选被CO-R7取代的低级烷基，其中R7为羟基或任选取代的氨基。
16.如权利要求15的至少一种化学品，其中民是任选被羟基或其磷酸酯取代的低级烷基，或任选被任选取代的氨基团取代的低级烷基。
17.如权利要求12的至少一种化学品，其中式III化合物是选自式IV化合物
18.如权利要求1至17之一的至少一种化学品，其中&为任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环基、或任选取代的烷基。
19.如权利要求18的至少一种化学品，其中&为被一或两个下列取代基取代的苯基 任选取代的杂芳基、任选取代的氨基、芳烷氧基、卤素、羟甲基_、羟基、氰基、烷氧基、苯基、 苯氧基、亚甲基二氧基、亚乙二氧基、磺酰基、氨基羰基、羧基、烷氧基羰基、硝基、杂芳烷氧基、芳烷氧基及任选取代的杂环基。
20.如权利要求12的至少一种化学品，其中式III化合物是选自式V化合物
21.如权利要求20的至少一种化学品，其中R14选自.7，8-二氢-咪唑并[l，2-c] [1,3]噁嗪-2-基、.3a, 7a- 二氢_1Η_苯并咪唑_2_基、咪唑并[2，l-b]噁唑-6-基、噁唑-4-基、5,6,7,8-四氢-咪唑并[l，2-a]吡啶-2-基、 IH-[1，2，4]-三唑-3-基、 2，3-二氢-咪唑-4-基、 IH-咪唑-2-基、咪唑并[l，2-a]吡啶-2-基、噻唑-2-基、 噻唑-4-基、 吡唑-3-基、及 IH-咪唑-4-基，其各任选被一、二或三个选自任选取代的低级烷基、商素、酰基、磺酰基、氰基、硝基、任选取代的氨基、及任选取代的杂芳基取代。
22.如权利要求21的至少一种化学品，其中R14是选自 IH-咪唑-2-基、咪唑并[l，2-a]吡啶-2-基及 IH-咪唑-4-基，其各任选被一或二个选自任选取代的低级烷基、卤素及酰基取代。
23.如权利要求20至22之一的至少一种化学品，其中R15是氢。
24.如权利要求12的至少一种化学品，其中式II化合物是选自式VI化合物
25.如权利要求12的至少一种化学品，其中式II化合物是选自式VII化合物
26.如权利要求25的至少一种化学品，其中&是经羟基或任选取代的氨基取代的低级焼基。
27.如权利要求沈的至少一种化学品，其中&是被羟基、氨基、N-甲基氨基、或N，N-二甲基氨基取代的低级烷基。
28.如权利要求7至27之一的至少一种化学品，其中R11为氢、氰基、硝基或卤素。
29.如权利要求观的至少一种化学品，其中R11为氯或氰基。
30.如权利要求7至四之一的至少一种化学品，其中R12为任选取代的低级烷氧基、任选取代的低级烷基、或任选取代的氨基_。
31.如权利要求30的至少一种化学品，其中R12为低级烷氧基、或2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基。
32.如权利要求31的至少一种化学品，其中R12为丙氧基、或2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基。
33.如权利要求7至32之一的至少一种化学品，其中R13为氢。
34.如权利要求1至33之一的至少一种化学品，其中&为氢。
35.选自表1、2、3、4、5或6中所述的化合物所请求保护的至少一种化学品及其药物学可接受的盐类、溶剂化物、螯合物、非共价复合物、前药及混合物。
36.如权利要求35的至少一种化学品，其是选自表1、2、3、4、5或6中所述化合物的磷酸酯。
37.一种组合物，其包含药物赋形剂及如权利要求1至36之一的至少一种化学品。
38.如权利要求37的组合物，其中该组合物进一步包含非式I化合物的化学治疗剂。
39.如权利要求38的组合物，其中该组合物进一步包含紫杉醇类、长春花属生物碱或拓朴异构酶I抑制剂。
40.一种调节CENP-E驱动蛋白活性的方法，其包括将该驱动蛋白与有效量的如权利要求1至36之一的至少一种化学品接触。
41.一种抑制CENP-E的方法，其包括将该驱动蛋白与有效量的如权利要求1至36之一的至少一种化学品接触。
42.一种治疗细胞增殖性疾病的方法，其包括向有此需要的个体给药如权利要求1至 36之一的至少一种化学品。
43.一种治疗细胞增殖性疾病的方法，其包括向有此需要的个体给药如权利要求37至 39之一的组合物。
44.如权利要求42或43的方法，其中该疾病选自以下组中癌症、增生、再狭窄、心肥大、免疫疾病和炎症。
45.如权利要求1至36之一的至少一种化学品在制备用于治疗细胞增殖性疾病的药物中的应用。
46.如权利要求45的至少一种化学品的应用，其是制备用于治疗与CEMP-E驱动蛋白活性相关的疾病的药物。
全文摘要
某些化学品、组合物及方法，本发明公开用于通过调节一种或多种有丝分裂驱动蛋白的活性来治疗细胞增殖性疾病及失调的化合物。
文档编号A61K31/4184GK102557982SQ20111040579
公开日2012年7月11日 申请日期2005年5月6日 优先权日2004年5月6日
发明者凯文·达菲, 卢克·W.·阿什克拉夫特, 古斯塔夫·贝格内斯, 史蒂文·D.·奈特, 周汉杰, 姚冰, 姜红霞, 安德鲁·I.·麦克唐纳, 小戴维·J.·摩根斯, 尼古拉斯·D.·亚当斯, 布拉德利·P.·摩根, 杜克·菲奇, 王建潮, 罗莎娜·泰代斯科, 辛西娅·A.·帕理什, 达什扬特·德哈纳克, 钱向平, 黄国珍 申请人:史克比彻姆公司, 赛特凯恩蒂克公司