专利名称：一种含有布地奈德和特布他林的吸入药物组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种药物组合物，一种含有皮质激素和NOS抑制剂的吸入药物组合物。
背景技术：
糖皮质激素有抗炎、抗过敏、抗风湿、免疫抑制作用，广泛的用于治疗过敏性与自身免疫性炎症性疾病。如结缔组织病、活动性风湿病、类风湿性关节炎、红斑狼疮、严重支气管哮喘、严重皮炎、溃疡性结肠炎、急性白血病等，也用于某些严重感染及中毒、恶性淋巴瘤的综合治疗。哮喘是一种慢性气道炎症，其特征为可逆性气道阻塞和气道反应性增高，气道阻塞由支气管粘膜炎症引起的分泌物增加、粘膜水肿和炎症刺激平滑肌痉挛两种因素造成；而气道反应性增高也是由于气道炎症引起的支气管上皮细胞损伤的结果。人们认识到，只有控制气道粘膜的炎症，才能达到最终降低气道高反应性、缓解哮喘症状的目的。目前治疗哮喘等肺部疾病的药物主要有以下几种:(I) β 2-受体激动剂，(2)黄嘌呤类药物，(3)抗胆碱药，⑷糖皮质激素，(5)抗过敏药。中国文献“吸入性激素药代学和药效学”(王长征，实用医院临床杂志，2007年I月第4卷第I期，16-18)指出，吸入类激素(ICS)已经成为哮喘长期治疗的一线药物，如环索奈德、丙酸氟替卡松、糠酸莫米松、布地奈德等。该文献还指出，理想的ICS应该是有效性和安全性的完美结合，尽管ICS较全身性激素在治疗的安全性方面已有巨大的进步，但是仍不能很好地满足临床治疗的需要。长期大剂量使用ICS仍会出现肾上腺皮质功能抑制等不良反应，而且单独使用所谓安全剂量的ICS (次大剂量)还不能有效地控制多数中重度哮喘。特布他林为一种选择性β 2受体激动剂，作为速效支气管扩张剂，广泛用于支气管哮喘急性发作的缓解治疗。并且这种药物适用于任何年龄段的儿童。 发明内容:在研究中，我们发现特布他林或其可药用的盐或酯与布地奈德微粉制作成的吸入药物组合物，与单用布地奈或单用特布他林相比，能够更好的治疗哮喘等气道疾病，不但起效速度快，而且治疗效果更好。尤其是当将部分布地奈德制备成为粒径小于2 μ m的超细微粉时，我们惊奇的发现，得到的吸入制剂治疗效果更好。本发明提供了一种吸入药物组合物，含有作为活性成分的特布他林或其可药用的盐或酯中的一种或几种和布地奈德，以及一种或多种适用于吸入的药物辅料。所述特布他林可药用的盐或酯优选硫酸特布他林。所述活性成分优选硫酸特布他林和布地奈德。所述的吸入药物组合物，布地奈德与特布他林或其可药用的盐或酯的质量比为I: 0.5 5。所述的吸入药物组合物，作为活性成分的特布他林或其可药用的盐或酯中的一种或几种和布地奈德优选制成微粉，所述特布他林或其可药用的盐或酯中的一种或几种制成的微粉的95%粒径为3 10 μ m。所述布地奈德部分制备成95%粒径为3 8 μ m的微粉，部分制备成最大粒径小于2 μ m的超细微粉，所述被制备成为超细微粉的布地奈德与特布他林或其可药用的盐或酯中的一种或几种的质量比为1: 5-10。所述的吸入药物组合物，优选制成粉雾剂或气雾剂。所述的吸入药物组合物，制成粉雾剂时，优选所述的药用辅料包括载体和附加剂，所述的载体是糖类载体、氨基酸中的一种或几种，所述氨基酸包括但不仅限于甘氨酸、缬氨酸、亮氨酸。所述糖类载体包括单糖、二糖和/或其衍生糖，所述单糖包括但不仅限于甘露醇、果糖、葡萄糖，所述二糖包括但不仅限于麦芽糖、海藻糖、纤维二糖、乳糖、蔗糖，所述的衍生糖是指糖分子上至少一个羟基被包含至多20个碳原子的直链或支链烃链取代，包括但不仅限于八醋酸纤维二糖酯、八醋酸蔗糖酯、八醋酸乳糖酯、五醋酸葡萄糖酯、六醋酸甘露醇酯和八醋酸海藻糖酯，所述的衍生糖还可以参照国际专利W099/33853的说明书中所公开的衍生糖实例，在衍生糖中优选作为载体的是八醋酸-D-纤维二糖酯；在上述各种载体中，最优选载体为乳糖。所述乳糖选自ct -乳糖一水合物，无水乳糖，无定形喷雾干燥乳糖、结晶干燥乳糖中的一种或几种。所述载体优选制备成微粉，粒径为20 100 μ m。优选在所述的载体微粉中加入附加剂，所述附加剂为表面活性剂、润滑剂、抗静电齐IJ中的一种或几种。所述附加剂的用量与种类可以参考任何公知的现有技术和文献，如“药剂学”(崔福德等，2003年8月第五版，人民卫生出版社)所公开。所述的表面活性剂优选泊洛沙姆。活性成分的总和:泊洛沙姆重量比为I: 0.01 5。泊洛沙姆也作为抗静电剂。所述润滑剂还可以包括但不仅限于硬脂酸镁、微粉娃胶、滑石粉中的一种或几种，用量为载体微粉重量的0.01% 1%。
所述的活性成分的总和与载体的重量比为1: 20 200。所述活性成分的微粉化方法可以采用喷雾干燥法，流化床超音速气流粉碎法，高速研磨法、球磨法、流能磨法、溶剂法等，优选采用喷雾干燥法。所述吸入组合物，在制备成粉雾剂时可以单次或多次剂量的形式包装，优选采用胶囊剂的方式分装，每个胶囊含有10-40mg上述的粉雾剂。优选每个胶囊含有50-200 μ g布地奈德，100-250 μ g特布他林或其可药用的盐或酯。所述含有粉雾剂的胶囊可以采用公知的粉雾剂胶囊吸入器进行吸入。所述的吸入器例如W094/28958所公开的。所述吸入组合物，在制备成粉雾剂时的制备方法是将活性成分微粉化成微粉，再将载体与附加剂微粉化成微粉，将载体与附加剂微粉与活性成分微粉混合过200目筛3次混匀后装在胶囊中。微粉化方法优选采用喷雾干燥法。当活性成分微粉中含有布地奈德超细微粉时，先将布地奈德超细微粉与特布他林或其可药用盐或酯的微粉混合均匀后，再按前述方法操作制作吸入组合物。所述的吸入组合物，还可以制备成为气雾剂，所述的药用辅料包括适用于气雾剂的可药用的抛射剂和其它可选附加剂。所述抛射剂为为氟烃类化合物中的一种或几种。优选为1，1，1，2_四氟乙烷(HFA134a)和1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷(HFA227)中的一种或其组合。优选采用HFA134a。所述的附加剂中包含分散剂，选自甘油、丙二醇、聚乙二醇、乙醇或油酸中的一种或几种。所述附加剂还可以包括其它低挥发性组分，包括其它醇、二醇，例如链烷醇，如癸醇(癸基醇)、包括山梨糖醇、甘露糖醇、乳糖醇、麦芽糖醇的糖醇、glycofural (四氢呋喃基甲醇)和一缩二丙二醇。包括植物油、有机酸如包括十二烷酸和十四烷酸及硬脂酸的饱和羧酸；包括山梨酸，特别是油酸的不饱和羧酸，公知的应用于气雾剂，以改善药物混悬液的物理稳定性，其作为分散剂用于保持悬浮颗粒不附聚的成分有:糖精、抗坏血酸、环己氨磺酸、氨基酸或阿斯巴甜；烷烃如十二烷和十八烷；萜烯如薄荷醇、桉油精、柠檬烯；糖如乳糖、葡萄糖、蔗糖；多糖如乙基纤维素、右旋糖酐；抗氧化剂如丁基化羟基甲苯、抗坏血酸、焦亚硫酸钠，丁基化羟基苯甲醚；聚合物如聚乙烯醇、聚乙烯醋酸酯、聚乙烯吡咯烷酮；胺如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺；留类如胆固醇、胆固醇酯。可以不加入其他低挥发组分。所述的气雾剂的制备方法为:向气雾剂瓶中加入处方量的活性成分微粉，打开瓶上的阀门，将预混合的抛射剂与可选附加剂的混合物通过阀门导入，关闭阀门，得到所需的气雾剂。或者可以采用以下制备方法:将微粉化的活性成分分散到附加剂中，再加入预冷后的抛射剂中混匀，再分装到气雾剂瓶中。所述活性成分微粉中含有布地奈德超细微粉时，先将布地奈德超细微粉与特布他林或其可药用盐或酯的微粉混合均匀后，再按前述方法操作制作吸入组合物。应当理解，因为公知的原因，如活性成分在吸入装置中的潴留，患者吸入的每种活性成分的量可以不同于计量的量。因此活性成分之间的施用比例可不同于计量的比例。优选的施用的比例是在所述的指明的计量比例内。
优选气雾剂每揿含有50-200 μ g布地奈德，100-250 μ g特布他林或其可药用的盐或酯。所述的吸入组合物单次剂量单位含有50-200 μ g布地奈德，100-250 μ g特布他林
或其可药用的盐或酯。所述的气雾剂瓶和阀门系统采用公知的气雾剂瓶和阀门系统，可以选用中国专利CN98805261.X中所公开气雾剂瓶和阀门系统。本发明提供的吸入药物组合物，提供了一种布地奈德和特布他林的吸入药物组合物，与单独吸入特布他林的实验组相比，药理实施例表明，本发明提供的复方吸入药物组合物能够显著降低哮喘模型大鼠血清IgE，IL-4和IL-5含量。而与任意一种活性成分单独给药以及将两种活性成分先后给药的实验组相比本发明提供的吸入药物组合物能够显著提高实验动物的引喘潜伏期，说明本发明提供的吸入药物组合物对治疗哮喘等气道疾病具有更好的效果。特别的，当将部分布地奈德制备成为超细微粉并与特布他林微粉混合后，再制备成的吸入药物组合物，与其他的复方吸入药物组合物相比，降低哮喘模型大鼠血清IgE，IL-4和IL-5含量和提高实验动物的引喘潜伏期的效果更为明显。
具体实施例方式本发明所述的平均粒径为质量平均粒径(mass mean diameter)。
本发明微粉化可以使用公知的机械粉碎法或喷雾干燥法。机械粉碎法是指利用流能磨的方法分别将活性成分和载体粉碎成所需要的粒径。本实施方式中采用喷雾干燥法，喷雾干燥法是指将活性成分载体全溶于有机溶媒如乙醇中，经过喷雾干燥器，将固体物料制成所需要的粒径。使用喷雾干燥法时还可以加入表面活性剂如泊洛沙姆等。粉雾剂采用3号植物胶囊(中美合资苏州胶囊有限公司生产，商品名=Vcaps)，每个实施例按照1000粒胶囊投料。粉雾剂的胶囊装入泡罩式铝塑包装，使用时取出，装入粉雾剂吸入器(上海天平制药厂)使用。原料 制备例:布地奈德超细微粉的制作取布地奈德的原料药0.5g，溶于5mlN_甲基吡咯烷酮中得到澄清的溶液，在IOOOml烧杯中加入500ml0.1% (wt)的羟丙基甲基纤维素水溶液，冷却至4°C，置于乳化机下，调节转速为lOOOOrpm，将布地奈德溶液加入水溶液中，两股溶液经过乳化剂快速高效混合而发生沉淀结晶，将所得浆料经过过滤洗涤干燥后得到布地奈德超细微粉，经过检测，该超细微粉最大粒径小于2 μ m，粒子95%的粒径在1-2μπι之间。按上述方法制备出足够的布地奈德超细微粉备用。实施例1-1 (100: 250)布地奈德50mg，溶于乙醇，过滤后，滤液喷雾干燥，使之平均粒径达到5.3μπι(95%粒径范围为 4.1-8.0ym)硫酸特布他林250mg溶于乙醇，过滤后，滤液喷雾干燥，使之平均粒径达到5.6μπι(95%粒径范围为 4.5-8.0ym),布地奈德超细微粉50mg，与硫酸特布他林微粉充分混合。无水乳糖20g用流能磨微粉化至平均粒径35 μ m,分别加入布地奈德微粉、布地奈德超细微粉与硫酸特布他林微粉的混合物，混匀后，过200目筛3次混匀后分装在3号胶囊中。每粒胶囊有布地奈德100 μ g，硫酸特布他林250 μ g0工艺条件为:进口温度为105°C，出口温度为68°C，气流量90%，喷嘴出口内径为
0.1cm,喷嘴空气流速800ml/min,进样速度50mL/h。实施例1-2按照实施例1-1的配方和工艺，将载体改变为平均粒径45 μ m的八醋酸_D_纤维二糖酯。制备粉雾剂。实施例1-3按照实施例1-1的配方和工艺，将布地奈德改为全部采用喷雾干燥得到的微粉。制备粉雾剂。实施例2-1 (50: 250)布地奈德25mg，溶于乙醇，过滤后，滤液喷雾干燥，使之平均粒径达到
4.8μπι(95%粒径范围为 3.5-7.5 μ m)硫酸特布他林250mg溶于乙醇，过滤后，滤液喷雾干燥，使之平均粒径达到
5.2μπι(95%粒径范围为 3.8-7.9 μ m)布地奈德超细微粉25mg，与硫酸特布他林微粉充分混合。无水乳糖18g、α -乳糖一水合物2g用流能磨微粉化至平均粒径45 μ m,加入布地奈德超细微粉与硫酸特布他林微粉的混合物，混匀后，过200目筛3次混匀后分装在3号胶囊中。每粒胶囊有布地奈德50 μ g，硫酸特布他林250 μ g0工艺条件为:进口温度为105°C，出口温度为68°C，气流量90%，喷嘴出口内径为0.1cm,喷嘴空气流速800ml/min,进样速度50mL/h。实施例2-2按照实施例2-1的配方，将载体改变为平均粒径35 μ m的甘氨酸，按照实施例2_1的工艺制备粉雾剂。实施例2-3按照实施例2-1的配方和工艺，将布地奈德改为全部采用喷雾干燥得到的微粉。制备粉雾剂。实施例3-1 (200: 200)布地奈德160mg，溶于乙醇，过滤后，滤液喷雾干燥，使之平均粒径达到4.2 μ m，(95%粒径范围为3.1-7.0ym)硫酸特布他林200mg溶于乙醇，过滤后，滤液喷雾干燥，使之平均粒径达到5μ (95%粒径范围为4-8 μ m),布地奈德超细微粉40mg，与硫酸特布他林微粉充分混合。无水乳糖 17g、α -乳糖一水合物3g用流能磨微粉化至平均粒径35 μ m,分别加入布地奈德微粉、布地奈德超细微粉与硫酸特布他林微粉的混合物，混匀后，过200目筛3次混匀后分装在3号胶囊中。每粒胶囊有布地奈德200 μ g，硫酸特布他林200 μ g。工艺条件为:进口温度为105°C，出口温度为68°C，气流量90%，喷嘴出口内径为0.1cm,喷嘴空气流速800ml/min,进样速度50mL/h。实施例3-2按照实施例3-1的配方和工艺，将布地奈德改为全部采用喷雾干燥得到的微粉。制备粉雾剂。实施例4 (200: 100)取布地奈德ISOmg溶于乙醇，过滤后滤液喷雾干燥，使之平均粒径达到
4.9μπι(95%粒径范围为 3.1-7.9 μ m)，硫酸特布他林IOOmg溶于乙醇，过滤后，滤液喷雾干燥，使之平均粒径达到5μ (95%粒径范围为3-8 μ m)，布地奈德超细微粉20mg，与硫酸特布他林微粉充分混合。无水乳糖40g，用流能磨微粉化至平均粒径80 μ m，过150目筛3次混匀后分装到3号胶囊内。每粒胶囊有布地奈德200 μ g，硫酸特布他林100 μ g工艺条件为:进口温度为105°C，出口温度为68°C，气流量90%，喷嘴出口内径为0.1cm,喷嘴空气流速800ml/min,进样速度50mL/h。实施例4-2按照实施例4-1的配方和工艺，将布地奈德改为全部采用喷雾干燥得到的微粉。制备粉雾剂。气雾剂的配制，所用活性成分为微粉化至粒径为0.5-10 μ m。采用不同规格的剂量阀门系统使得制得的气雾剂能够达到所需的每揿剂量。实施例5-1
布地奈德50mg，溶于乙醇，过滤后，滤液喷雾干燥，使之平均粒径达到
5.3μπι(95%粒径范围为 4.1-8.0ym)硫酸特布他林250mg溶于乙醇，过滤后，滤液喷雾干燥，使之平均粒径达到
5.6μπι(95%粒径范围为 4.5-8.0ym 布地奈德超细微粉50mg，与硫酸特布他林微粉充分混合。丙三醇5gHFA227 IOOOg制备工艺:活性成分加入丙三醇中，搅拌，使其分散，分剂量灌装，封接剂量阀门系统，分别再加压注入HFA227，即得。剂量每揿布地奈德100 μ g，硫酸特布他林250 μ g。实施例5-2按照实施例5-1的配方和工艺，将布地奈德改为全部采用喷雾干燥得到的微粉。制备气雾剂。实施例6-1 布地奈德25mg，溶于乙醇，过滤后，滤液喷雾干燥，使之平均粒径达到
4.8μπι(95%粒径范围为 3.5-7.5 μ m)硫酸特布他林25Omg溶于乙醇，过滤后，滤液喷雾干燥，使之平均粒径达到
5.2μπι(95%粒径范围为 3.8-7.9 μ m)布地奈德超细微粉25mg，与硫酸特布他林微粉充分混合。丙三醇5gHFA227 IOOOg制备工艺:活性成分加入丙三醇中，搅拌，使其分散，分剂量灌装，封接剂量阀门系统，分别再加压注入HFA227，即得。剂量每揿布地奈德50 μ g，硫酸特布他林250 μ g。实施例6-2按照实施例6-1的配方和工艺，将布地奈德改为全部采用喷雾干燥得到的微粉。制备气雾剂。实施例7-1布地奈德160mg，溶于乙醇，过滤后，滤液喷雾干燥，使之平均粒径达到4.2 μ m，(95%粒径范围为3.1-7.0ym)硫酸特布他林200mg溶于乙醇，过滤后，滤液喷雾干燥，使之平均粒径达到5μ (95%粒径范围为4-8 μ m),丙三醇5gHFA227 IOOOg布地奈德超细微粉40mg，与硫酸特布他林微粉充分混合。制备工艺:活性成分加入丙三醇中，搅拌，使其分散，分剂量灌装，封接剂量阀门系统，分别再加压注入HFA227，即得。剂量每揿布地奈德200 μ g，硫酸特布他林200 μ g。实施例7-2按照实施例7-1的配方和工艺，将布地奈德改为全部采用喷雾干燥得到的微粉。制备气雾剂。实施例8-1
取布地奈德ISOmg溶于乙醇，过滤后滤液喷雾干燥，使之平均粒径达到
4.9μπι(95%粒径范围为 3.1-7.9 μ m)，硫酸特布他林IO Omg溶于乙醇，过滤后，滤液喷雾干燥，使之平均粒径达到5μπι(95%粒径范围为3-8 μ m)，丙三醇5gHFA227 IOOOg布地奈德超细微粉20mg，与硫酸特布他林微粉充分混合。制备工艺:活性 成分加入丙三醇中，搅拌，使其分散，分剂量灌装，封接剂量阀门系统，分别再加压注入HFA227，即得。剂量每揿布地奈德200 μ g，硫酸特布他林100 μ g。实施例8-2按照实施例8-1的配方和工艺，将布地奈德改为全部采用喷雾干燥得到的微粉。制备气雾剂。实施例9与实施例6-1处方和工艺相同，将活性成分改为只加入硫酸特布他林微粉。实施例10与实施例7-1处方和工艺相同，将活性成分改为只加入喷雾干燥制得的布地奈德微粉。药理实施例1根据中国文献“气道炎症性疾病”(刘春涛，人民卫生出版社，2004 ;506_507)公开，血清IgE，IL-4, IL-5在哮喘的发病机制中占有重要地位，因此本药理实施例中以上述三种因子的血清含量变化来表征药物对哮喘模型大鼠的治疗效果。1、实验动物，雄性wistar大鼠，6_8周龄，体重200 土 20g，每组10只。分为模型组、对照组与实验组，实验组给药情况如下表(剂量单位yg/(kg*d)):下表中A为布地奈德剂量、B为硫酸特布他林剂量，数值单位均为μ g
实验实验实验实验实验实验实验实验实验实验实验
组I组2组3组4组5组6组7组8组9组10组11-----------7-
A 100 50 200 200 100 50 200 200 200 200
—B 250 250 200 100 250 250 200 100 250 250实验组1-4分别采用实施例5-1、6-1、7-1、8_1制得的气雾剂组合物，实验组5_8分别采用实施例5-2、6-2、7-2、8-2制得的气雾剂组合物，实验组9、10分别采用实施例9-10的气雾剂组合物，实验组11给药时，先用实施例9所用的药物组合物给药，15min后再用实施例10所用的药物组合物给药，对照组与模型组不给药，对照组为正常实验动物，模型组为造模成功后的实验动物。在实验中，根据给药剂量采用不同的定量阀门系统。2、实验药物，鸡卵蛋白(OVA)((美国SIGMA公司)，灭活百日咳疫苗(5X109/ml，)3、造模与给药，按照中国文献“地塞米松对哮喘豚鼠气道壁厚度的影响”(王鲁宁等，中国病理生理杂志，2002，18(5) ；564-565)中公开的方法进行造模，第I日，模型组和实验各组动物用Iml致敏液(含OVAlOmg，灭活百日咳疫苗5 X IO9个，氢氧化铝凝胶IOOmg)腹腔注射致敏；第8日重复致敏一次；第15日起模型组和实验各组动物置于雾化吸入箱中(60cmX40cmX40cm)，每日一次以超声雾化器以I % OVA溶液雾化吸入以激发，每次放入10只大鼠，吸入20min，连续吸入二周。对照组采用相同量生理盐水代替造模药物进行注射和雾化吸入。实验各组于每日激发前30min采用气雾剂吸入给药，对照组与模型组采用空白HFA134a代替，气雾剂给药方法为:将动物固定于手术台上与水平成60-70°放置，用胶条封住鼻孔，使动物只能经口吸气，气雾剂喷嘴处接一塑料管(3cm)，将动物舌头拉出并将塑料管伸至咽喉位置，待动物吸气完成给药。4、血清IgE，IL-4和IL5含量测定，按照哮喘大鼠经麻醉后腹主动脉取血，于4°C静置30min后，以1500r/min离心15min,收集上层血清,采用ELISA法测定血清IgE, IL-4和IL-5的含量)，ELISA试剂盒(武汉博士德生物有限公司)，结果如下表(x±s，η = 10)
权利要求
1.一种吸入药物组合物，含有作为活性成分的特布他林或其可药用的盐或酯中的一种或几种和布地奈德，以及一种或多种适用于吸入的药物辅料。
2.如权利要求1所述的吸入药物组合物，其特征是所述活性成分优选硫酸特布他林和布地奈德。
3.如权利要求1所述的吸入药物组合物，其特征是布地奈德与特布他林或其可药用的盐或酯的质量比为1: 0.5 5。
4.如权利要求1所述的吸入药物组合物，其特征是作为活性成分的特布他林或其可药用的盐或酯中的一种或几种和布地奈德制成微粉。
5.如权利要求5所述的吸入药物组合物，其特征是特布他林或其可药用的盐或酯中的一种或几种制成的微粉的95%粒径为3 10 μ m ;所述布地奈德部分制备成95%粒径为3 8 μ m的微粉,部分制备成最大粒径小于2 μ m的超细微粉,被制备成为超细微粉的布地奈德与特布他林或其可药用的盐或酯中的一种或几种的质量比为1: 5-10。
6.如权利要求1-5任一所述吸入药物组合物，其特征是制成粉雾剂或气雾剂。
7.如权利要求1-5任一所述吸入药物组合物，其特征是制成粉雾剂，所述的药用辅料包括载体和附加剂。
8.如权利要求7所述吸入药物组合物，其特征在于载体为乳糖。
9.权利要求6所述吸入药物组合物，其特征在于所述的气雾剂的药用辅料包括适用于气雾剂的可药用的抛射剂和其它可选附加剂。
10.如权利要求1所述吸入药物组合物，其特征在于所述的组合物单次剂量单位含有50-200 μ g布地奈德，100-250 μ g特布他林或其可药用的盐或酯。
全文摘要
一种含有布地奈德和特布他林的吸入药物组合物，含有作为活性成分的特布他林或其可药用的盐或酯中的一种或几种和布地奈德，以及一种或多种适用于吸入的药物辅料。
文档编号A61K31/137GK103156863SQ20111041584
公开日2013年6月19日 申请日期2011年12月14日 优先权日2011年12月14日
发明者李静 申请人:天津金耀集团有限公司