专利名称：含有瑞巴派特作为有效成分的用于预防或治疗骨关节炎的药学组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及含有瑞巴派特作为有效成分的用于预防或治疗骨关节炎的药学组合物。
背景技术：
骨关节炎(osteoarthritis)属于关节炎中的一种，也被称为退行性关节炎,是指滑膜关节中的软骨和邻近骨发生退行性变化所致的关节炎。即，骨关节炎是以随着关节软骨的逐渐消失，位于软骨下方的骨骼肥大及关节边缘部位的骨质增生以及非特异性滑膜炎症为特征的一种疾病。骨关节炎是由于老化或过度的物理压迫(如肥胖，外伤等)导致软骨受损所发生的一种疾病。因此，骨关节炎表现为膝关节，髋关节等经常承重的关节疼痛及运动障碍，经久不治还可导致关节变形。 骨关节炎分为软骨内水分含量增加而引起水肿的软骨变化阶段(第I阶段)；软骨破坏使软骨表面撕裂受损，导致骨外露及关节腔变窄的纤维性颤动(fibrillation)阶段(第2阶段);虽然软骨细胞为了修复受损的软骨而启动软骨生成，但软骨的生成远不及软骨的破坏，导致软骨总体数量减少的阶段(第3阶段);骨变形导致关节畸形及功能障碍的骨变化阶段(第4阶段)以及导致软组织(soft tissue)增生的关节软组织变化阶段(第5阶段)。与骨关节炎不同,类风湿性关节炎(rheumatoid arthritis)是以滑膜细胞的炎症和增生为特征的慢性自身免疫性疾病(auto immune diseases),与骨关节炎不同，其可导致关节周围的骨质疏松及骨质侵蚀等。类风湿性关节炎分为滑膜(synovial membrane)炎症蔓延至关节囊(joint capsule)、韧带(ligament)、肌腱(tendon)的阶段(第I阶段)；关节软骨(j ο int car t i I age )的逐渐破坏导致关节间隙变窄，关节囊和韧带张力消失的阶段(第2阶段)；炎症浸润骨质发生部分骨质被侵蚀的阶段(第3阶段)以及关节功能丧失的阶段(第4阶段)。因此，骨关节炎和类风湿性关节炎其发病原因及进程大相径庭，其治疗方法也各异。目前为了治疗骨关节炎，正在使用的药物有对乙酰氨基酹(acet aminophen)、反胺苯环酉享(tramadol)、非留体类抗生素(nonsteroida I antiinflammatory drugs,NSAIDs)、双醋瑞因(diacerin)、氨基葡萄糖(glucosamine)等。据报道其中的非留体类抗生素导致胃溃疡、十二指肠溃疡等胃肠道副作用。因此，具有胃肠道副作用危险因素的骨关节炎患者用上述药物的情况下，要同时服用瑞巴派特等黏膜保护剂(cytoprotectiveagent)或西咪替丁、雷尼替丁等H_2受体拮抗剂,奥美拉唑等质子泵抑制剂。
发明内容
本发明要解决的技术问题本发明的发明人在门诊治疗多数骨关节炎患者的过程中，意外发现用于防止胃肠道副作用而联合给药的瑞巴派特本身对骨关节炎具有预防及治疗活性。鉴于完全没有关于瑞巴派特对骨关节炎具有改善或治疗活性的报道，这一发现是非常惊人的。因此，本发明提供一种含有瑞巴派特作为有效成分的用于预防或治疗骨关节炎的药学组合物。解决技术问题的技术手段根据本发明的一个方面，提供一种用于预防或治疗骨关节炎的药学组合物，其含有瑞巴派特以及药学上允许使用的载体。上述药学组合物可以是口服剂型，优选为片剂或胶囊形态的固体口服剂型(oral solid dosage form)。而且,上述药学组合物可以配制成瑞巴派特的用量为O. 5-50mg/kg,优选为O. 6_6mg/kg的适合口服的单位剂型(unit dosageform)。有益效果
本发明表明瑞巴派特具有预防或治疗骨关节炎的活性，而且本发明中的药学组合物可单独或与其他骨关节炎治疗剂合并用于预防或治疗类风湿性关节炎。
图I为在骨关节炎诱导后第7天，将大鼠的股骨(Femur)及胫骨(Tibia)分离出来后，在显微镜下观察的结果。图2为利用甲苯胺蓝(toluidine blue),番红O (safranin 0),Η&Ε染色法,从组织学上分析软骨破坏程度的结果。图3为通过组织学分析结果计算组织学分级(Histology grade)所显示的结果。
具体实施例方式本说明书中所述的“瑞巴派特(rebamipide)”包括无水物、水合物(如1/2水合物等)，结晶形态等所有形态的瑞巴派特，还包括瑞巴派特的药学上允许使用的盐。上述瑞巴派特的药学上允许使用的盐包括由钙、钾、钠及镁制得的无机离子盐，由盐酸、硝酸、磷酸、氢溴酸、氢碘酸及硫酸等制得的无机酸盐，由醋酸、甲酸、琥珀酸、酒石酸、柠檬酸、三氯乙酸、三氟乙酸、葡萄糖酸、苯甲酸、乳酸、富马酸及马来酸等制得的有机酸盐，由甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、萘磺酸制得的磺酸盐，由甘氨酸、精氨酸、赖氨酸等制得的氨基酸盐及由三甲胺、三乙胺、氨、卩比唆、甲基吡啶等制得的胺盐等。本发明提供一种用于预防或治疗骨关节炎的药学组合物，其含有瑞巴派特以及药学上允许使用的载体。由下列实施例可以确认，将已知的作为诱导骨关节炎的物质单碘醋酸钠(Monosodium Iodoacetate, MIA)注入到大鼠体内诱发骨关节炎之后，经口给药瑞巴派特，其软骨损伤显著地受到抑制(参照图1)，组织学实验结果，经口给药瑞巴派特的情况下，软骨及其组成成分的损失程度与正常大鼠相似，软骨的破坏及组成成分的分解也得到好转(参照图2及图3)。上述结果表明作为黏膜保护剂使用的瑞巴派特具有优异的骨关节炎治疗活性。本发明中药学组合物包括药剂学上允许使用的载体，分别可以按照常规方法配制成散剂、颗粒剂、片剂、胶囊剂、混悬剂、乳剂、糖浆剂、气雾剂等口服剂型，外用剂，栓剂及灭菌注射液等形态。优选地，本发明中的药学组合物可以配制成口服剂型，更优选地，可以配制成片剂或胶囊剂形态的固体口服剂型。例如，本发明中的药学组合物可以配制成含有瑞巴派特的片剂[如Mucosta片(大冢制药)]形态。上述药剂学上允许使用的载体包括乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、木糖醇、赤藓糖醇、麦芽糖醇、淀粉、刺槐胶、藻酸盐、明胶、磷酸钙、硅酸钙、纤维素、甲基纤维素、微晶纤维素、羟丙基纤维素、低取代羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素2910、聚乙二醇6000、聚乙烯吡咯烷酮、羟基苯甲酸甲酯、羟基苯甲酸丙酯、二氧化钛、滑石粉、硬脂酸镁及矿物油等。还包括填充剂、膨胀剂、粘结剂、润湿剂、崩解剂、表面活性剂等稀释剂或赋形剂。口服固体剂型包括片剂、丸剂、散剂、颗粒剂、胶囊剂等，这种固体剂型至少可以包括一种以上的赋形剂，如淀粉、碳酸I丐(calcium carbonate)、鹿糖、乳糖、明胶等，还可以包括硬脂酸镁，滑石粉等润滑剂。具体来讲，本发明中的药学组合物可为片剂形态，其中含有瑞巴派特作为有效成分，含有低取代羟丙基纤维素、微晶纤维素、二氧化钛、羟丙基甲基纤维素2910、聚乙二醇6000、羟丙基纤维素及硬脂酸镁作为载体。口服液体制剂包括悬浮剂、溶液剂、乳剂、糖浆剂等，可包含水、液体石蜡等稀释剂、润湿剂、甜味齐U、芳香剂、防腐剂等。非口服制剂包括灭菌水溶液、非水性溶剂、悬浮剂，乳剂、冻干制剂、栓剂，非水性溶剂、悬浮剂包括丙二醇(propylene glycol)、聚乙二醇、橄榄油等植物性油，油酸乙酯等注射用酯类等。栓剂的基质可以使用witepsol、聚乙二醇、吐温(tween) 61、可 可脂、三月桂酸甘油酯、甘油明胶等。本发明的药学组合物中所含有的上述瑞巴派特的剂量因患者的状态、体重、疾病的严重程度、药物剂型、给药径路及间隔的不同而异，但可由从业者来适当选择。例如，上述瑞巴派特每日可以口服的用量是O. f 100mg/kg，优选以0. 5飞0mg/kg的用量口服给药，最优选以0. 6飞mg/kg的用量口服给药。而且，本发明的药学组合物可以配制成瑞吧派特用量为0. 5-50mg/kg的适合口服的单位剂型,优选为0. 6_6mg/kg。上述给药方式可以每日一次或分数次给药。本发明的药学组合物可单独给药也可与其他骨关节炎治疗剂联合用药，如非甾体类抗生素，联合用药时可与其他治疗剂同时给药或按顺序给药。下面将通过实施例更详细地说明本发明。但这些实施例只是为了例示本发明，而本发明的范围并不局限于这些实施例。实施例.口服瑞巴派特对骨关节炎的疗效评价(I)实验方法将单碘醋酸钠)以4mg/50ul的用量溶解在生理盐水中，然后注入到5周龄雄性wistar系大鼠的右侧膝关节内诱导骨关节炎。将已诱导了骨关节炎的大鼠随机分为3组，每组5只，第一组未做任何处理，即正常对照组(非关节炎(non-arthritis)),第二组被MIA诱导为骨关节炎(MIA),第三组对诱导了骨关节炎的大鼠每天经口给药瑞巴派特(MIA+Rebamipide),共给药7天。在MIA诱导后的第7天，取大鼠的股骨和胫骨进行分离后，在解剖显微镜下观察。经过H&E染色后用低倍镜观察膝关节周围。结果细胞核显示蓝紫色，细胞质显示粉红色，将染色后的组织图片以膝盖为中心分为上部的股骨(Femur缩写为F)及下部的胫骨(Tibia缩写为T)两部分并对细微的形态进行观察。用能够观察软骨中蛋白多糖的损失程度的番红O对膝关节进行染色。TRAP(抗酒石酸酸性憐酸酶(Tartrate resistant acid phosphatase))是对破坏骨质的破骨细胞显色的染色法，利用白细胞酸性磷酸酶试剂盒(leukocyte acidphosphatase kitXSigma 387-A，，美国)在37°C下经过30分钟染色反应后TRAP阳性显示红紫色，将细胞核为3个以上的多核细胞视为破骨阳性细胞并在光学显微镜下进行计量。(2)实验结果被诱导后第7天分离大鼠的关节并用解剖显微镜观察结果显示，未口服瑞巴派特的那一组软骨部位发生破坏(图I中间照片的红色箭头)。但口服瑞巴派特组几乎未发生软骨破坏(图I)。而且，经甲苯胺蓝，番红0，H&E染色进行组织学分析结果，未口服瑞巴派特组的软骨破坏更为严重，而口服瑞巴派特组仍保持软骨未分解状态(图2)。也就是说，经H&E染色进行组织学分析可以观察到经口给药瑞巴派特组((MIA+瑞巴派特)MIA+Rebamipide)的炎症程度比MIA组有所好转。而且经番红O染色进行分析可以观察到经口给药瑞巴派特组(MIA+Rebamipide)与非骨关节炎组相似，股骨的软骨表面是光滑的，显示强烈的橙红色，相 反，MIA组的整个软骨因蛋白多糖的损失而显示轻微染色且表面变得粗糙。此外，经TRAP染色后测定胚骨的软骨下骨质(Tibial Subchondral bone)中存在的破骨细胞数,结果显示经口给药瑞巴派特组的破骨细胞数与MIA组相比显著地减少。此外，根据下列表I对组织学分级评价得分结果如图3，图3的结果显示MIA诱导组番红O染色的收缩及软骨表面的不规则结构，相反，瑞巴派特治疗组的番红O在软骨部位仅有轻微的损失而软骨形态尚保持光滑。表I
症状_组织学等级
正常_I
番红O染色轻徼浅表Hf积收缩(Slight superficial reduction of 2
safranin O staining )_
番红O染色收缩及轻微表面不规则性( Reduction of safranin 0 3 staining and slight surface irregularity )___
严重的表面不规则性及/或裂隙 I Severe surface irregularity 4
and/or clefts )___
完全非转化软骨厚度减少(Full non-calcified cartilage thickness 5loss)
转化软骨减少(calcified cartilage loss)6上述实验结果表明，瑞巴派特能够抑制软骨的破坏，从而表现出对骨关节炎极好的预防及治疗活性。
权利要求
1.一种用于预防或治疗骨关节炎的药学组合物，其包含瑞巴派特以及药学上允许使用的载体。
2.根据权利要求I所述的药学组合物，其特征在于，所述药学组合物用于口服。
3.根据权利要求2所述的药学组合物，其特征在于，所述药学组合物为片剂或胶囊形态的固体口服剂型。
4.根据权利要求第I所述的药学组合物，其特征在于，所述药学组合物可以配制成瑞
5.根据权利要求4所述的药学组合物，其特征在于，所述药学组合物可以配制成瑞巴派特用量为O. 6-6mg/kg的适合口服的单位剂型。
全文摘要
本发明提供一种用于预防或治疗骨关节炎的药学组合物。其含有瑞巴派特以及药学上允许使用的载体。上述药学组合物可以是口服剂型，优选为片剂或胶囊形态的固体口服剂型。而且，上述药学组合物可以配制成瑞巴派特的用量为0.5-50mg/kg，优选为0.6-6mg/g的适合口服的单位剂型。
文档编号A61P19/02GK102791272SQ201180012463
公开日2012年11月21日 申请日期2011年3月4日 优先权日2010年3月5日
发明者丁英玉, 吴惠佐, 崔柄善, 曺美罗, 朴辰夏, 李槿赫, 禹润珠, 郭恩英, 闵俊基 申请人:天主教大学校产学协力团, 韩林制药株式会社