一种瑞巴派特水悬浮液的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明设及滴眼液制备领域，确切地说是一种瑞己派特水悬浮液的制备方法。
【背景技术】
[0002] 瑞己派特巧ebamipide):是无臭且具有苦味的白色晶体粉末，极微溶于甲醇和乙 醇，几乎不溶于水，CAS登记号：90098-04-7。瑞己派特能够提高胃动力，对胃溃瘍、急性胃 炎或慢性胃炎急性恶化造成的胃粘膜损伤具有显著效果。也具有增加眼内杯状细胞密度的 作用、增加眼睛内黏液的作用和增加泪腺流体的作用。
[0003] 干眼症为一种常见慢性眼疾，由于缺少自然眼泪和眼黏膜液，可导致角膜和结膜 上皮损伤。如果不进行治疗，干眼症则有引起角膜溃瘍或丧失视力的风险。
[0004] 瑞己派特为一种黏膜保护剂，1999年作为口服抗胃溃瘍药首次在日本上市，随后 又获准用于治疗胃炎引起的胃黏膜损伤。它可促进环氧合酶-2(C0X2)的产生而诱导前列 腺素的生成，也为活性氧自由基清除剂。 阳〇〇5] 瑞己派特巧ebamipide) (2-(4-氯苯甲酯氨基）-3-巧（1H)-哇嘟-4-基]丙酸）具 有增加眼角膜和结膜中杯状细胞密度的作用，其增加粘蛋白的产量，粘蛋白是一种粘液成 分并且是粘液和泪液分泌物，并因此能够保护角膜和结膜或使其稳定。在日本进行的临床 试验阳性结果表明，该产品能改善干眼症所致角膜-结膜损伤和自觉症状（包括眼部疼痛、 眼中有沙子感觉和视力模糊）。瑞己派特可能比现在人工泪液的治疗效果更好。干眼症和 其他一些眼部疾患随着年龄的增长而逐渐出现，每年全球大约有2200万患者因此而寻求 专业人员的帮助。
[0006] 瑞己派特极微溶于甲醇和乙醇，几乎不溶于水，可溶解于碱性水溶液。但高抑值 的滴眼剂并不适用于患角膜结膜化eratocon化nctiva)损伤如干眼症的患者。此外，即使 在含瑞己派特的碱性溶液情况下，瑞己派特晶体偶尔也会发生沉积，因此认为开发瑞己派 特含水眼用产品是困难的。
[0007] 瑞己派特在对眼睛和粘膜组织剌激性小和机能障碍缺点少的生理中性PH值范围 内不具有足够和长期稳定的可溶性，并因此不可能制备水溶液形式的瑞己派特制剂，因为 瑞己派特是酸性化合物。另一方面，有可能采用表面活性剂例如离子型表面活性剂和非离 子型表面活性剂或增溶剂例如环糊精衍生物来制备瑞己派特水溶液。但是在给药该制剂 时，运类表面活性剂和运类增溶剂可能具有溶解于该溶液中的粘膜内生物成分并且可能妨 碍瑞己派特的活性，运是一种使粘膜稳定化并保护粘膜的作用。
[0008] 目前，通常都是将瑞己派特超细粉碎后加入混悬剂、助悬剂等高分子聚合物的溶 液中制备得到瑞己派特水悬浮液，在保存过程中，瑞己派特细粒会聚集成颗粒或晶粒增大， 沉淀的悬浮颗粒不容易再分散为细粒，滴入眼睛中会有沙粒感，有刺激，患者感觉不舒适。
【发明内容】
[0009] 针对上述缺陷，本发明解决的技术问题在于提供一种瑞己派特水悬浮液的制备方 法，制得的瑞己派特水悬浮液，高溫灭菌后粒径变化不大，长期储存粒径不会增大。
[0010] 为了解决W上的技术问题，本发明的瑞己派特水悬浮液的制备方法，包括如下步 骤： W11] (1)、将助悬剂和反絮凝剂溶于部分注射用水中，再加入瑞己派特，进行粉碎和分 散，得到瑞己派特浓水悬浮液初液；
[0012] (2)、将步骤（1)所得的瑞己派特浓水悬浮液初液进行高压均质后，再进行灭菌， 得到瑞己派特浓水悬浮液；
[0013](3)、将渗透压调节剂和抑调节剂溶于部分注射用水中，除菌过滤，得到调节剂水 溶液；
[0014](4)、将步骤做所得的调节剂水溶液和剩余的注射用水加入步骤似所得的瑞己 派特浓水悬浮液中，定容、揽拌均匀，得到瑞己派特水悬浮液，并无菌分装到供临床使用的 容器中；
[0015] 所述瑞己派特水悬浮液是按如下比例配成：在100ml水悬浮液中，瑞己派特2.Og， 助悬剂0. 1~1.Og，渗透压调节剂0. 1-1.Og，反絮凝剂0. 01~0. 5g，抑调节剂0. 01-0. 5g， 其余为注射用水。
[0016] 优选地，所述助悬剂是聚乙締化咯烧酬、聚乙締醇、聚乙二醇、簇甲基纤维素钢、径 丙甲纤维素、卡波姆、卡波菲、泊洛沙姆、泰洛沙姆或泰洛沙泊的一种或二种W上。
[0017] 优选地，所述渗透压调节剂是氯化钢或氯化钟的一种或两种。
[0018] 优选地，所述瑞己派特水悬浮液的渗透压控制在260-320m0sm/kg。
[0019] 优选地，所述反絮凝剂是糖酢醋、构祿酸、构祿酸钢、酒石酸盐、憐酸盐或甘氨酸盐 中的一种或二种W上。
[0020] 优选地，所述抑调节剂是氨氧化钢、盐酸、棚酸、憐酸或硫酸中的一种或二种W 上。
[0021] 优选地，所述瑞己派特水悬浮液的抑控制在5. 0-7. 0。
[0022] 优选地，在步骤（4)中，所述瑞己派特水悬浮液中，瑞己派特能够W稳定地分散的 状态保留，其中瑞己派特被分散为细粒，其平均粒度< 1ym。
[0023] 优选地，在步骤（2)中，所述瑞己派特浓水悬浮液的灭菌方式是湿热灭菌、干热灭 菌或福照灭菌，灭菌溫度是110-130°C，灭菌时间是5-30分钟。
[0024] 优选地，在步骤（1)中，所述瑞己派特浓水悬浮液初液制备所用的粉碎和分散仪 器是高速分散机、高速剪切机或高速匀乳机。
[00巧]本发明中瑞己派特浓水悬浮液初液制备所用的粉碎和分散仪器转数参数是 10000-20000rmp，运转时间是3-15分钟。
[0026] 本发明步骤似中将步骤（1)所得的瑞己派特浓水悬浮液初液进行高压均质使用 的是局压均质机。
[0027] 本发明中高压均质机低压设置参数是5-15MPa;高压均质机低压运行次数是1-5 次。
[0028] 本发明中高压均质机高压设置参数是50-60MPa;高压均质机高压运行次数是 8-18 次。
[0029] 本发明所用高压均质机分二级压力，即低压和高压。低压能使瑞己派特水悬浮液 粒径变得均匀，一般低压设置< 20MPa，低压达到5MI^a就能发挥作用，但需要运行的次数 多。高压产生强烈的剪切、撞击和空穴作用瑞己派特水悬浮液超微细化，高压参数范围一般 为30-150MPa，高压达到SOMI^a运行次数合适就能使瑞己派特平均粒径< 1ym。
[0030] 本发明的瑞己派特水悬浮液的制备方法，具有W下几个关键技术细节需要注意：
[0031] 1、多种助悬剂的联合应用大大提高瑞己派特水悬浮液的均一性和稳定性。
[0032] 2、高速剪切机对瑞己派特的初步粉碎W及对混合液的初步混合，都为制备平均粒 径< 1ym的均一稳定的水悬浮液打下坚实的基础；
[0033] 3、高溫高压灭菌时，渗透压调节剂的存在导致瑞己派特平均粒径急剧增大甚至结 块，因此灭菌后再加入渗透压调节剂，不仅使瑞己派特经高溫灭菌粒径不会变大，而且使水 悬浮液更加均一稳定，更有利于长期储存；
[0034] 4、高压均质对混合液的深层粉碎和分散非常重要，特别是高压均质压力设定对粉 碎和分散效果起决定性作用，能确保制备的每一批水悬浮液平均粒径都< 1ym，工艺十分 稳定，重现性非常高。
[0035] 与现有技术相比，本发明的瑞己派特水悬浮液的制备方法，制得的瑞己派特水悬 浮液，高溫灭菌后粒径变化不大，长期储存粒径不会增大。
[0036] 特别地，本发明的瑞己派特水悬浮液的制备方法制得的瑞己派特水悬浮液，瑞己 派特平均粒径<lym。
【具体实施方式】
[0037] 为了本领域的技术人员能够更好地理解本发明所提供的技术方案，下面结合具体 实施例进行阐述。
[003引本案将可由W下的实施例说明而得到充分了解，使得熟习本技艺之人±可^据W完成之，然本案之实施例并非可由下列而被限制其实施型态。 阳0例