专利名称：格隆氯铵的晶型的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种格隆氯铵(glycopyrronium chloride)的新晶型。所述晶型适用于药物用途，诸如治疗呼吸性疾病。
背景技术：
格隆溴铵(glycopyrrolate)是一种用于减少与某些麻醉药的施用有关的唾液分泌的毒蕈碱样M3抗胆碱能药，并被用作消化性溃疡的辅助治疗。还已经报道，它可有效地治疗哮喘症状(Hansel 等人，Chest2005; 128:1974-1979)。格隆溴铵是可商购的，且可以根据在US 2956062中描述的方法来合成。格隆溴铵具有与4种异构形式相对应的2个手性中心，所述异构形式包括2对非对映异构体，即(3S，2，R)-、(3R，2，S)-、(3R，2，R)-和(3S，2，S)-[(环戊基-羟苯基乙酰基)氧基]-1，I-二甲基吡咯烷鎗溴化物。可商购的格隆溴铵由纯化的“苏式(threo)”非对映异构体(3R，2’ S)和(3S，2’ R)组成。已经将不同的药理学性质归于格隆溴铵的每种单独的异构体。格隆溴铵具有显著的稳定性问题，特别是通过研磨进行常规微粉化工艺以后不久。众所周知，这样的研磨动作可以引起无定形物的产生，所述无定形物可以导致显著的不稳定性，后者似乎是由于无定形级分的高吸湿性。在WO 2006/100453中，已经提及其它抗衡离子(诸如碘化物、乙酸盐和硫酸盐)作为格隆溴铵的理论替代物，用于克服与格隆溴铵有关的研磨困难。无论如何，尚未报道在稳定性方面的结果。US 2002/0173536 —般地公开了包括氯化物的其它盐。但是，已经发现，格隆氯铵也是吸湿的。鉴于这些考虑因素,仍然需要格隆铵盐(glycopyrronium salts)的物理稳定的晶型。
发明内容
在第一方面，本发明提供了一种“苏式”非对映异构体(3R，2’ S)和(3S，2’ R)的新颖晶型。格隆氯铵在下文中称作晶型I。所述晶型是热力学上稳定的假多晶型物，即一水合物。通过从适当的溶剂和条件结晶，可以生产晶型I，且通过它在X-射线粉末衍射(XRPD)图谱中的特征峰以及其它，可以辨别它。因此，在第二方面，本发明提供了用于制备所述晶型的方法。在第三方面，本发明提供了药物组合物，其包含格隆氯铵晶型I和任选的一种或多种药学上可接受的赋形剂。在第四方面，本发明提供了用作药物的格隆氯铵晶型I。在第五方面，本发明提供了用于预防或治疗选自下述的疾病的格隆氯铵晶型I :COPD(慢性支气管炎和肺气肿)、哮喘、急性肺损伤(ALI)、囊性纤维化、鼻炎、成人或呼吸窘迫综合征(adult or respiratory distress syndrome) (ARDS)、尿失禁、肠易激综合征、银屑病、多汗(hyperhydros i s )、流涎、和胃十二指肠溃瘍。在第六方面，本发明提供了格隆氯铵晶型I在制备药物中的用途，所述药物用于预防或治疗选自下述的疾病=COPD(慢性支气管炎和肺气肿)、哮喘、急性肺损伤(ALI)、囊性纤维化、鼻炎、成人或呼吸窘迫综合征(ARDS)、尿失禁、肠易激综合征、银屑病、多汗、流涎、和胃十二指肠溃疡。在另一个方面，本发明提供了一种用于预防或治疗选自下述的疾病的方法:COPD(慢性支气管炎和肺气肿)、哮喘、急性肺损伤(ALI)、囊性纤维化、鼻炎、成人或呼吸窘迫综合征(ARDS)、尿失禁、肠易激综合征、银屑病、多汗、流涎、和胃十二指肠溃疡，所述方法包括施用治疗有效量的格隆氯铵晶型I。定义除非另外定义，否则在本文中使用的所有技术和科学术语具有与本主题所属领域通常理解相同的含义。术语“苏式格隆氯铵”是指[(环戊基-羟苯基乙酰基)氧基]-1，I-二甲基吡咯烷鎗氯化物的非对映异构体(3R，2’ S)和(3S，2’ R)的混合物。两种非对映异构体之间的比例可以在40:60和60:40之间变化，优选为50:50。通过已知的方法，诸如HPLC和NMR光谱法，可以测定非对映异构体之比。术语“无定形”描述了以没有尖锐峰的、扩散的X-射线粉末衍射为特征的无序固态。术语“假多晶型物”表示化合物的水合物。换言之，它是掺入化学计量的量的水的晶型。“用于治疗特定疾病的化合物的有效量”是这样的量其足以改善或以某种方式减轻与所述疾病有关的症状。术语“热力学上稳定的”表示这样的晶型在长期条件(25°C，60%相对湿度)下贮存期间，其不会在药学上可接受的时间段(至少3个月、优选地6个月、更优选地I年)内转化成另一种晶型。术语“高化学纯度水平”表示这样的晶型其中可容易地检测的杂质的总量小于5%、有利地小于2. 5%、优选地小于I. O、更优选地小于O. 5%w/w，这通过本领域技术人员用于评估这样的纯度的标准分析方法，诸如薄层色谱法(TLC)或高效液相色谱法(HPLC)测得。术语“高结晶度水平”表示这样的晶型其中结晶度百分比等于或高于90%、优选地高于95%w/w，这通过本领域技术人员使用的标准分析方法，诸如X-射线粉末衍射或微量量热法测得。
图I-晶型I的X-射线粉末衍射(XRPD)图谱。图2-晶型I的红外光谱。图3-晶型I的示差扫描量热法(DSC)热迹线(thermal trace)。图4-晶型I粉碎样品和参照晶型I之间的XRPD对比。
发明详述已经发现，固态的苏式格隆氯铵是吸湿物。因此，本发明提供了一种苏式格隆氯铵的热力学上稳定的晶型(在下文中称作晶型I)，其具有显著更低的吸水趋势。所述晶型是一种假多晶型物。在单晶上的X-射线衍射实际上已经证实，它与一水合物形式相对应。通过Karl-Fischer方法测得的水百分比也与一水合物形式一致，经证实为5. 3%w/w±0. I (理论值4. 8%)。可以以多种方式表征晶型I。它的热迹线(如图I所示)表现出2个吸热峰第一个吸热峰从约99°C开始，熔化峰是在约117°C，这与水的损失相对应；第二个吸热峰从约164°C开始，熔化峰是在约190°C。使用Cu-Ka辐射，晶型I具有以2_ Θ角表示的、在表I所报告的近似值处的特征衍射峰。表I
权利要求
1.晶体(3R，2’S)-和(3S，2’R)_[(环戊基-羟苯基乙酰基)氧基]_1，1_二甲基吡咯烷鎗氯化物(苏式格隆氯铵)一水合物，使用Cu-Ka辐射，其具有在下述2 Θ角度处的特征性的 XRPD 峰(准确度 ±0. I。) :5,40 ；10. 65 ；11. 32 ；12. 46 ；14. 88 ；17. 16 ；18. 47 ；18. 69 ；.19.24 ；22. 08 ；22. 74 ；25. 40 ；25. 54 ；26. 57 ;和 28. 40。
2.在权利要求I中要求保护的晶体苏式格隆氯铵，其特征在于，在下述位置处的红外光谱峰(准确度 ± IcnT1) 3457-cm_1, 3369 ；1728 ；1414 ；1380 ；1172 ;和 695。
3.一种用于制备在权利要求I或2中要求保护的晶体苏式格隆氯铵的方法，所述方法包括下述步骤在室温，从苏式格隆氯铵在诸如氯仿和二氯甲烷的氯化溶剂中的溶液中，或从水溶液或甲醇溶液中，或从水和乙腈或水和乙醇的I: lv/v混合物中，结晶所述苏式格隆氯铵。
4.一种药物组合物，包含任选地与药学上可接受的赋形剂相混合的在权利要求I或2中要求保护的晶体苏式格隆氯铵。
5.在权利要求4中要求保护的药物组合物，另外包含其它治疗剂。
6.在权利要求5中要求保护的药物组合物，另外包含选自下述的治疗剂皮质类固醇、β 2-激动剂和磷酸二酯酶-4 (PDE-4)抑制剂。
7.在权利要求4-6中的任一项中要求保护的药物组合物，所述药物组合物是包含推进剂的可吸入气雾剂的形式。
8.在权利要求4-6中的任一项中要求保护的药物组合物，所述药物组合物是可吸入干粉的形式。
9.在权利要求I或2中要求保护的晶体苏式格隆氯铵，用作药物。
10.在权利要求I或2中要求保护的结晶性格隆氯铵，用于预防或治疗选自下述的疾病C0PD(慢性支气管炎和肺气肿)、哮喘、急性肺损伤(ALI)、囊性纤维化、鼻炎、成人呼吸窘迫综合征(ARDS)、尿失禁、肠易激综合征、银屑病、多汗、流涎、和胃十二指肠溃疡。
全文摘要
本发明涉及一种苏式格隆氯铵的新晶型及其在药物应用中的用途。
文档编号A61P11/06GK102939280SQ201180029241
公开日2013年2月20日 申请日期2011年6月13日 优先权日2010年6月14日
发明者F·皮维蒂, M·伯奇, E·维加诺, E·兰多尼奥 申请人:奇斯药制品公司