σ配体在骨癌疼痛中的用途的制造方法与工艺

本发明涉及σ受体配体，更特别地涉及一些吲唑衍生物，以及包含它们的药物组合物，其用于治疗和/或预防与骨癌相关的疼痛。

背景技术：
骨癌疼痛是转移性癌症的破坏性表现。遗憾的是，现有疗法可以是无效的，并且当它们有效时，患者存活的持续时间通常超过疼痛缓解的持续时间。迫切需要新的、基于机械(mechanisticallybased)的疗法。恶性肿瘤已转移到骨的患者常常面临不良的生活质量。作为转移性疾病后遗症的骨骼并发症在约70％的患有晚期乳腺癌或前列腺癌的患者中表现出其本身。骨骼转移发现于＞90％的死于乳腺癌或前列腺癌的患者中。骨癌疼痛是由患有癌症的患者表现出的最常见的症状之一。转移性乳腺癌和前列腺癌是癌症诱导之骨疼痛盛行的主要因素。因此，来自骨癌的疼痛也代表患有晚期癌症的人患者中最常见的疼痛，这是因为最常见的肿瘤(包括乳腺癌、前列腺癌和肺癌)具有显著的向骨转移的倾向。处于疾病晚期阶段的人癌症患者(特别是有骨转移的那些)报告，他们经受显著的疼痛并且疼痛强度似乎与骨破坏的程度相关。牵涉骨骼的癌症患者常常遭受骨折、高钙血症、脊髓压迫和严重的疼痛，所有如上所提到的这些都促成发病率升高和生活质量下降。源自骨骼转移的疼痛通常在疾病演化过程中以数量级增强，并且通常分为两类：持续性疼痛(ongoingpain)和爆发性或诱发性疼痛(breakthroughorincidentpain)。通常为骨癌之第一症状的持续性疼痛以不剧烈的(dull)、持续的搏动性疼痛(throbbingpain)开始，该搏动性疼痛的强度随时间增加并且通过使用相关部分的骨骼而加重。随着骨破坏的增加和时间的延长，疼痛加剧，然后极端疼痛的间歇发作可在受影响肢体的承重或移动的同时(或者更通常地，在其之后)发生。将该疼痛称为“爆发性或诱发性疼痛”。在这两种类型的疼痛中，爆发性疼痛更难以控制，这是因为例如，控制该疼痛所需的阿片样物质(opioid)的剂量常常高于控制持续性疼痛所需的剂量，并且因此伴随如在下文中评论的显著不期望的副作用。机械异常性疼痛是并非通常感知为有害的机械刺激的疼痛感知。至于骨癌疼痛，该急性形式的移动诱发的疼痛可通过适度肢体使用、咳嗽或在床上转身而产生，并且具有减弱的对常规疗法的应答性。癌症患者中疼痛强度不同并且取决于患者的疼痛敏感度、癌症的类型和肿瘤部位。由世界卫生组织(WHO)提供的癌症治疗指南已在肿瘤和疼痛治疗诊所中使用。人癌症患者的治疗包括单独或组合使用阿片样物质、非甾类抗炎药物(NSAID)、皮质类固醇、局部麻醉剂(localanhestetics)、抗抑郁剂和抗惊厥剂。对抗炎性药剂、化疗、放疗、手术和/或二膦酸盐/酯(bisphosphonate)无响应的慢性疼痛通常用强止痛药治疗。晚期骨癌疼痛的阿片样物质疗法是常见的并且有效用于疼痛缓解。遗憾的是，减轻骨疼痛所需的阿片样物质剂量(120mg/kg/天)可产生不期望的副作用，例如精神错乱(confusion)、呼吸抑制、嗜睡和便秘。这些副作用可严重地降低总体生活质量。在接受阿片样物质治疗的晚期疾病患者见他们的医师后四周之内，73％的所述患者报告了中度至严重的疼痛，并且40％的有严重疼痛的那些患者要求增加阿片样物质治疗。控制疼痛所需之阿片样物质的逐步增加的剂量可反映进化的阿片样物质耐受或疼痛严重性的增加。虽然两种机制都可能与该疼痛所需的吗啡之逐步增加的剂量相关，但是通过使用姑息疗法显著地降低阿片样物质需要的能力表明，高阿片样物质剂量至少部分地反映了与骨癌疼痛状态相关的强度。因为阿片样物质并不直接靶向疼痛的来源，而是通过中枢神经系统全身性地起作用，所以对器官系统的负影响可显著地引起不良生活质量(Clin.CancerRes.，2006，12(20Supplm.，6231s-6235s；Compar.Med.，2008，58(3)，220-233；J.PainandSymp.Manag.，2005，29(55)，S32-S46)。癌症疼痛的动物模型可分为如下5类：骨癌疼痛模型、非骨癌疼痛模型、癌症侵袭疼痛模型、癌症化疗诱导的外周神经病变模型和自发癌症疼痛模型(spontaneousoccurringcancerpainmodel)。具体地，其中，已使用大鼠乳腺癌模型(MRMT-1)、鼠纤维肉瘤(2472)、鼠乳腺癌(4T1)、肝细胞癌(HCa-1)和鼠黑色素瘤(B16)研究了骨癌疼痛。这些模型的使用揭示了与疼痛相关行为有关的许多特征，并且提供了对作为癌症疼痛之基础的神经化学和神经生理学机制的见解。在这些动物模型中观察到的许多特征由遭受肿瘤疼痛的人癌症患者所共有，所述肿瘤疼痛包括骨破坏、初级传入神经元敏化和脊髓内中枢敏化的重组和发展。如之前所提到的，处理晚期骨癌疼痛中的主要问题是，虽然阿片样物质可能能够控制持续性疼痛，但是这些相同剂量常常不足以阻断移动诱发的爆发性疼痛。如本领域中示出的数据表明，骨癌疼痛可具有炎性组分和神经性组分二者，并且虽然近来在检查潜在新疗法的实验模型中取得了显著进步，但是还需要用于骨癌疼痛的相比于炎性组分和神经性组分具有更大效力的明显更有效的治疗，这是由于疼痛疗法的目的并不只是缓解疼痛，还有保持患者的生理和心理健康。发明简述本发明涉及σ配体作为佐剂在治疗骨癌疼痛中的用途。当σ配体特别地为σ-1受体拮抗剂(优选地为(中性)拮抗剂、反向激动剂或部分拮抗剂时)，本发明的该益处更明显。因此，本发明的一个方面涉及用于预防和/或治疗与骨癌相关的疼痛的σ配体。在一个优选实施方案中，所述σ配体具有通式(I)：其中R1选自：氢、经取代的或未经取代的烷基、经取代的或未经取代的环烷基、经取代的或未经取代的烯基、经取代的或未经取代的芳基、经取代的或未经取代的芳基烷基、经取代的或未经取代的非芳族杂环基、经取代的或未经取代的芳族杂环基、经取代的或未经取代的杂环基烷基、-COR8、-C(O)OR8、-C(O)NR8R9、-CH＝NR8、-CN、-OR8、-OC(O)R8、-S(O)t-R8、-NR8R9、-NR8C(O)R9、-NO2、-N＝CR8R9和卤素；R2选自：氢、经取代的或未经取代的烷基、经取代的或未经取代的环烷基、经取代的或未经取代的烯基、经取代的或未经取代的芳基、经取代的或未经取代的芳基烷基、经取代的或未经取代的芳族或非芳族杂环基、经取代的或未经取代的杂环基烷基、-COR8、-C(O)OR8、-C(O)NR8R9、-CH＝NR8、-CN、-OR8、-OC(O)R8、-S(O)t-R8、-NR8R9、-NR8C(O)R9、-NO2、-N＝CR8R9和卤素；R3和R4独立地选自：氢、经取代的或未经取代的烷基、经取代的或未经取代的环烷基、经取代的或未经取代的烯基、经取代的或未经取代的芳基、经取代的或未经取代的芳基烷基、经取代的或未经取代的芳族或非芳族杂环基、经取代的或未经取代的杂环基烷基、-COR8、-C(O)OR8、-C(O)NR8R9、-CH＝NR8、-CN、-OR8、-OC(O)R8、-S(O)t-R8、-NR8R9、-NR8C(O)R9、-NO2、-N＝CR8R9和卤素，或者它们一起形成任选地取代的稠合环系统；R5和R6独立地选自：氢、经取代的或未经取代的烷基、经取代的或未经取代的环烷基、经取代的或未经取代的烯基、经取代的或未经取代的芳基、经取代的或未经取代的芳基烷基、经取代的或未经取代的芳族或非芳族杂环基、经取代的或未经取代的杂环基烷基、-COR8、-C(O)OR8、-C(O)NR8R9、-CH＝NR8、-CN、-OR8、-OC(O)R8、-S(O)t-R8、-NR8R9、-NR8C(O)R9、-NO2、-N＝CR8R9和卤素，或者与它们所连接的氮原子一起形成经取代的或未经取代的芳族或非芳族杂环基；n选自：1、2、3、4、5、6、7和8；t是1、2或3；R8和R9各自独立地选自：氢、经取代的或未经取代的烷基、经取代的或未经取代的环烷基、经取代的或未经取代的烯基、经取代的或未经取代的芳基、经取代的或未经取代的芳族或非芳族杂环基、经取代的或未经取代的烷氧基、经取代的或未经取代的芳基氧基和卤素；或其可药用盐、异构体、前药或溶剂合物。本发明的另一方面涉及如上所定义的σ配体在制备用于预防和/或治疗与骨癌相关之疼痛的药物中的用途。本发明的另一方面是治疗遭受与骨癌相关之疼痛或者可能遭受由骨癌引起之疼痛的患者的方法，其包括向有这样的治疗或预防之需要的患者施用治疗有效量的如上所定义的σ配体。本发明的另一方面涉及用于同时、分开或依次施用的至少一种如上所定义的σ配体与至少一种阿片样物质或阿片剂(0piate)化合物的组合，其用于预防和/或治疗与骨癌相关的疼痛。这些方面及其优选实施方案还另外在权利要求中定义。附图说明图1：冯·弗莱测试(VonFreytest)：用于第二阶段(阶段2)的吗啡的最佳剂量水平的确定。图2：冯·弗莱测试：在阶段2中，吗啡(1.25mg/kg)与实施例1(40mg/kg)的协同作用。图3：冯·弗莱测试：在阶段2中，吗啡(1.25mg/kg)与实施例1(80mg/kg)的协同作用。发明详述在本发明的上下文中，下列术语具有下文详述的意义。“烷基”指由1至12个碳原子组成的直链或支链烃链基团，其不包含不饱和度，并且其通过单键与分子的其余部分相连，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、正戊基等。烷基基团可任选地被一个或更多个取代基取代，所述取代基例如芳基、卤素、羟基、烷氧基、羧基、氰基、羰基、酰基、烷氧基羰基、氨基、硝基、巯基、烷基硫基等。优选的烷基基团具有1至6个碳原子。如果被芳基取代，则其对应于“芳基烷基”基团，例如苄基或苯乙基。如果被杂环基取代，则其对应于“杂环基烷基”基团。“烯基”指由2至12个碳原子组成的直链或支链烃链基团，其包含至少一个不饱和度，并且其通过单键与分子的其余部分相连。烯基基团可任选地被一个或更多个取代基取代，所述取代基例如芳基、卤素、羟基、烷氧基、羧基、氰基、羰基、酰基、烷氧基羰基、氨基、硝基、巯基、烷基硫基等。优选的烯基基团具有2至6个碳原子。“环烷基”指稳定的3元至10元单环或双环基团，其为饱和的或部分饱和的，并且其只由碳原子和氢原子组成，例如环己基或金刚烷基。除非在说明书中另有特别说明，否则术语“环烷基”意为包括任选地被一个或更多个取代基取代的环烷基基团，所述取代基例如烷基、卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、烷氧基、羧基、烷氧基羰基等。“芳基”指单个和多个芳环基团，其包括含有分开的和/或稠合之芳基的多个环基团。典型的芳基包含1至3个分开的或稠合的环以及6至约18个碳环原子，例如苯基、萘基、茚基、菲基(fenanthryl)或蒽基基团。芳基基团可任选地被一个或更多个取代基取代，所述取代基例如羟基、巯基、卤素、烷基、苯基、烷氧基、卤烷基、硝基、氰基、二烷基氨基、氨基烷基、酰基、烷氧基羰基等。“杂环基”指稳定的3元至15元环基团，其由碳原子和选自氮、氧和硫的一至五个杂原子组成，优选为具有一个或更多个杂原子的4元至8元环，更优选为具有一个或更多个杂原子的5元或6元环。其可以是芳族的或非芳族的。出于本发明的目的，杂环可以是单环、双环或三环系统，其可包括稠合环系统；并且杂环基中的氮、碳或硫原子可任选地被氧化；氮原子可任选地被季铵化；并且杂环基可以是部分或完全饱和的或芳香性的。这样的杂环的实例包括但不限于氮杂苯并咪唑、苯并噻唑、呋喃、异噻唑、咪唑、吲哚、哌啶、哌嗪、嘌呤、喹啉、噻二唑、四氢呋喃、香豆素、吗啉；吡咯、吡唑、唑、异唑、三唑、咪唑等。“烷氧基”指式-ORa的基团，其中Ra是如上所定义的烷基基团，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基等。“氨基”指式-NH2、-NHRa或-NRaRb的基团，其任选地被季铵化，例如，甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、丙基氨基等。“卤素(halogen)”、“卤素(halo)”或“卤素(hal)”是指溴、氯、碘或氟。在本文中提及本发明化合物中经取代的基团是指在一个或更多个可得位置处可以被一个或更多个合适的基团取代的特定部分，所述合适的基团例如：卤素(例如氟、氯、溴和碘)、氰基、羟基、硝基、叠氮基、烷酰基(alkanoyl)(例如C1-6烷酰基例如酰基等)、羰酰胺基(carboxamido)、烷基(包括具有1至约12个碳原子或1至约6个碳原子并且更优选地1至3个碳原子的那些基团)、烯基和炔基(包括具有一个或更多个不饱和连接以及2至约12个碳原子或2至约6个碳原子的基团)；烷氧基(其具有一个或更多个氧连接和1至约12个碳原子或1至约6个碳原子)、芳基氧基(例如苯氧基)、烷基硫基(包括具有一个或更多个硫醚连接和1至约12个碳原子或1至约6个碳原子的那些部分)、烷基亚磺酰基(包括具有一个或更多个亚磺酰基连接和1至约12个碳原子或1至约6个碳原子的那些部分)、烷基磺酰基(包括具有一个或更多个磺酰基连接和1至约12个碳原子或1至约6个碳原子的那些部分)、氨基烷基(例如具有一个或更多个N原子和1至约12个碳原子或1至约6个碳原子的基团)、碳环芳基(其具有6个或更多个碳原子...