专利名称：3,5-二羟基-4-异丙基二苯乙烯微乳剂及其制备方法
技术领域：
本发明属于药物制剂领域，具体地说涉及3，5-ニ羟基-4-异丙基ニ苯こ烯微乳剂及其制备方法。
背景技术：
众所周知3，5-ニ羟基-4-异丙基ニ苯こ烯具有良好的抗真菌性，可用于治疗顽固性牛皮癣、特异性皮炎等病症，该化合物作为药物的现有剂型主要为乳膏剂。近年来的多项研究表明，该化合物除抗菌消炎活性外，还对T细胞、嗜中性白细胞、巨噬细胞以及与它们相关的细胞因子具有显著的调节作用，因此具有明显的抗肿瘤活性、细胞因子调控活性，除作为抗菌剂应用外，正在将其用于治疗多祥硬化、类风湿性关节炎、发炎性肠道疾病和发炎、性肺部疾病，以及作为外科手术后发生的粘连和器官移植而产生的排斥的治疗药物。由于该化合物分子本身含有酚羟基，因此稳定性差，在空气中易被氧化，因此无论做外用剂型或ロ服剂型，都极易导致药剂的顔色和性能发生改变；此外，该化合物的水溶解性较低，而制剂中药物分子的颗粒度一般为180 μ m以内，粒径较大，导致分散度不高，滲透及吸收效果不理想，影响药效的发挥。作为药物的一种新剂型，微乳剂与其它剂型相比具有高稳定性，增容效果明显、传递效率高和能够促进动植物组织内部的滲透吸收等特点。由于微乳剂属于热力学稳定体系，因此可以长期放置而不发生相分离，稀释后的微乳剂仍是热力学稳定体系；较其它的剂型有更强的增溶能力。中国发明专利CN1947701A就公开了ー种“白藜芦醇抗肿瘤固体自微乳剂及其制备方法”，该方法利用低能自乳化法，采用白藜芦醇、油相、乳化剤、助乳化剂和支撑剂等制成，所制固体自微乳剂提高了白藜芦醇生物利用度和药物稳定性，拓宽了药物的使用人群范围，提高了药物的稳定性和在胃肠道中难溶解、难吸收药物的生物利用度，并提高了癌症患者的生存质量，也降低了化学治疗、放射治疗的毒副作用。中国发明专利CN1951189A公开了ー种“醚菊酯微乳剂及其制备方法”，采用醚菊酷、乳化剤、渗透剂、助乳化剂和水等制成，所制得的微乳剂对植物白粉病具有显著的疗效，该杀菌微乳剂对环境、人畜及其它有益生物都是安全的。但目前国内尚未有过对3，5- ニ羟基-4-异丙基ニ苯こ烯微乳剂的报道。
发明内容
本发明要解决的技术问题，是提供ー种3，5- ニ羟基-4-异丙基ニ苯こ烯微乳剂(外用制剂与ロ服制剂)及其制备方法，作为3，5- ニ羟基-4-异丙基ニ苯こ烯新剂型，该微乳剂由药物、油相、乳化剂、助乳化剂、透皮促进剂(ロ服制剂不加透皮促进剂)、抑菌剂与水制成，由于药物被乳化颗粒包围，因此可提高药物的稳定性能，较其它剂型含药量相对减少，但是可以达到相同甚至更好的治疗效果；本发明采用物理剪切的方法制备3，5-ニ羟基-4-异丙基ニ苯こ烯微乳剂，不发生化学反应，对药物分子的影响及破坏性小，而且所提供的微乳剂制备方法简单易行，生产エ艺容易控制，产物的稳定性和重现性高。采用本发明制备的3，5-ニ羟基-4-异丙基ニ苯こ烯微乳颗粒小于500nm，药物分子的分散度高、水溶性好，进而提高了药物的生物利用度。体外释放模拟实验中，鼠皮透皮实验显示本发明所制得的微乳剂12h的滲透能力为原药的530倍；胃肠道实验显示本发明所制得的微乳剂12h的释放能力约为原药的20倍。由于微乳剂本身具有毒性低、不溶血等特点，安全无毒，药物无损失，更有利于药物发挥疗效。本发明要解决上述的技术问题，是通过以下的技术方案得以实现的
(一)ー种3，5-ニ羟基-4-异丙基ニ苯こ烯微乳剂，该微乳剂为ロ服制剂，以重量计，制成所述微乳的原料组成如下
油相O 10份，药物I 5份，
乳化剂 I 20份，助乳化剂3 15份，
抑菌剂 O 5份，水35 95份；
其中，药物为3，5-ニ羟基-4-异丙基ニ苯こ烯。作为对上述3，5- ニ羟基-4-异丙基ニ苯こ烯微乳剂的限定，
所述油相为肉豆蘧酸异丙酷、花生油、大豆油、橄榄油、液体石蜡中的ー种；
所述乳化剂为大豆磷脂、丙ニ醇嵌段聚醚F68、聚氧こ烯蓖麻油类、聚氧こ烯氢化蓖麻油类、鹿糖脂肪酸酯类、硬脂酸甘油酯类、Span或Tween中的ー种；
所述助乳化剂为こ醇、甘油、丙ニ醇、异丙醇、正丁醇或油酸こ酯中的ー种；
所述抑菌剂为尼泊金こ酷。本发明也提供了上述3，5- ニ羟基-4-异丙基ニ苯こ烯微乳剂(ロ服制剂)的ー种制备方法，它按照以下的步骤进行
(1)取药物3，5-ニ羟基-4-异丙基ニ苯こ烯，溶于助乳化剂中，制成溶液Al ；
(2)将油相、乳化剂和溶液Al混合均匀并加热至60 70°C，制得溶液BI；
(3)将抑菌剂溶于水中并加热至60 70°C，制得溶液Cl；
(4)将溶液BI滴加至溶液Cl中，同时不断搅拌，得到溶液Dl；
(5)将溶液Dl在高剪切乳匀机中剪切3次，每次持续I 3分钟；然后继续在高压乳匀机中匀乳8 10次，得到ロ服制剂的3，5- ニ羟基-4-异丙基ニ苯こ烯微乳剂。(ニ)本发明还提供了另ー种3，5- ニ羟基-4-异丙基ニ苯こ烯微乳剂，该微乳剂为外用制剂，以重量计，制成所述微乳的原料组成如下
油相O 10份，药物I 5份，
乳化剂 I 20份，助乳化剂3 15份，
抑菌剂 O 5份，透皮促进剂 O 10份，
水35 95份；
其中，药物为3，5-ニ羟基-4-异丙基ニ苯こ烯。作为限定，所述油相为肉豆蘧酸异丙酷、花生油、大豆油、橄榄油、液体石蜡中的一种；
所述乳化剂为大豆磷脂、丙ニ醇嵌段聚醚F68、聚氧こ烯蓖麻油类、聚氧こ烯氢化蓖麻油类、鹿糖脂肪酸酯类、硬脂酸甘油酯类、Span或Tween中的ー种；
所述助乳化剂为こ醇、甘油、丙ニ醇、异丙醇、正丁醇或油酸こ酯中的ー种；所述透皮促进剂为月桂氮卓酮、ニ甲基亚砜、癸基甲基亚砜、ニ甲基こ酰胺、油酸或薄荷醇中的ー种；
所述抑菌剂为氯甲酚、汞撒利、尼泊金こ酷、苯扎氯铵或卡松中的ー种。上述3，5- ニ羟基-4-异丙基ニ苯こ烯微乳剂(外用制剂)的一种制备方法，按照以下的步骤进行
(1)取药物3，5-ニ羟基-4-异丙基ニ苯こ烯，溶于助乳化剂中，制成溶液A2 ；
(2)将油相、乳化剂和溶液A混合均匀并加热至60 70°C，制得溶液B2；
(3)将透皮促进剂和抑菌剂溶于水中并加热至60 70°C，制得溶液C2； (4)将溶液B2滴加至溶液C2中，同时不断搅拌，得到溶液D2；
(5)将溶液D2在高剪切乳匀机中剪切3次，每次持续I 3分钟；然后继续在高压乳匀机中匀乳8 10次，得到外用制剂的3，5- ニ羟基-4-异丙基ニ苯こ烯微乳剂。在本发明的上述技术方案中
①乳化剂通常是ー类表面活性剤，用于增强乳浊液的稳定性；乳化剂的种类很多，但是由于食品、医药等行业的特殊用途而限制某些乳化剂的使用，而本发明选择的乳化剤，都是国家允许使用在食品、医药行业的乳化剤。凡是具有这种性质而又不会损害3，5- ニ羟基-4-异丙基ニ苯こ烯微乳剂性能的物质都可以用于本发明，都在本发明的保护范围之内。②在制备微乳剂时，加入助乳化剂可以调节乳化剂的HLB值，并有助于形成更小的乳滴，有利于提高药物的生物利用度，增加渗透剂吸收。助乳化剂一般采用较短碳链的醇类化合物，基于本发明的药用目的，本发明使用上述优选的助乳化剂具有无毒、对药物溶解度高、増加促渗吸收等作用。凡是具有这种性质而又不会损害3，5- ニ羟基-4-异丙基ニ苯こ烯微乳剂性能的物质都可以用于本发明，都在本发明的保护范围之内。③制备的微乳剂为ロ服制剂时，可以不添加抑菌剂或添加尼泊金こ酯为抑菌剂；制备的微乳剂为外用制剂时，所述抑菌剂为氯甲酚、汞撒利、尼泊金こ酷、苯扎氯铵或卡松中的ー种；
抑菌剂对真菌的抑菌效果较强，用作抑菌防腐剤，具有毒性低、抗菌作用范围广、效果强，且能溶解于水，使用方便，可直接加入，广泛用于液体制剂及半固体制剂，也可用于食品及化妆品的防腐。本发明所选用的抑菌剂具有和微乳剂的原料配伍性能好、不影响乳剂的稳定性、不干扰药效等特点。凡是具有这种性质而又不会损害3，5- ニ羟基-4-异丙基ニ苯こ烯微乳剂性能的物质都可以用于本发明，都在本发明的保护范围之内。④制备的微乳剂为ロ服制剂时，不添加透皮促进剂；制备的微乳剂为外用制剂时，所述透皮促进剂为月桂氮卓酮(Azone)、ニ甲基亚砜(DMS0)、癸基甲基亚砜(DCMS)、ニ甲基こ酰胺(DMAC)、油酸或薄荷醇中的ー种；
在外用制剂中使用透皮促进剂能够促进药物制剂中的主药更快或更多的透入皮肤内或透过皮肤进入循环系统，从而发挥局部或全身治疗的作用。透皮促进剂具有优良的生物相容性、速效、长效性、可逆性、单向性和经济性等特点。本发明所选用的透皮促进剂除了具有常规透皮促进剂共有的特点之外，与本发明所选取的乳化剂和助乳化剂共同使用时具有更好的相容性，不影响所制备药物微乳剂的稳定性。凡是具有这种性质而又不会损害3，5- ニ羟基-4-异丙基ニ苯こ烯微乳剂性能的物质都可以用于本发明，都在本发明的保护范围之内。⑤利用本发明所提供的制备方法，将本发明优选的有效成分与文献CN1947701A中相应辅料经过反复试验相比较，将所制较有代表性的微乳剂(ロ服制剂与外用制剂)的相关对比结果列举如表I所示
表I有故对比试驗
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乙醇所制得的微乳鋼分骸均匀
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由表I的试验结果可知，对乳化剤、助乳化剤、油相作了优选后的本发明，所制得的3，5- ニ羟基-4-异丙基ニ苯こ烯微乳粒径较小，分散均匀且为乳白色均匀透明状。⑥本发明在制备微乳剂时，溶液B1、B2、C1、C2的温度为60 70°C，有较高的溶解度，且两溶液在这个温度范围内能够更好地混合均匀；用高剪切乳匀机剪切，使所制微乳剂粒径更加均匀，同时使得微乳剂的粒径小于500nm ;所制微乳剂呈均匀的半透明乳液状，经3%磷钨酸染色后，在透射电镜下观察呈现球形，乳滴粒径小于500nm，大小均匀。 ⑦利用本发明所制得的3，5- ニ羟基-4-异丙基ニ苯こ烯微乳剂外用制剂进行体外释放试验，即透皮吸收试验，试验方法如下
采用天津市正通科技有限公司生产的透皮吸收试验仪(TT-6D)，对本发明所制3，5-ニ羟基-4-异丙基ニ苯こ烯微乳剂进行了体外透皮吸收实验。该仪器采用Franz透皮扩散池原理模拟透皮吸收情況，是目前国内外药典认可的体外透皮检测方法之一。将小鼠处死后脱毛，剥离鼠皮，清理脂肪层后用生理盐水浸泡，放入4°C冰箱中冷藏，待用。将鼠皮(腹部皮肤)固定在供给池和接收池之间，使角质层面向供给室，扩散池的有效渗透面积为O. 5cm2，接收液为饱和生理盐水，接收池体积为5mL。称取O. 25g本发明的3，5-ニ羟基-4-异丙基ニ苯こ烯微乳剂样品涂于小鼠皮肤表面，保持水浴温度37±0. 5°C，转速120r/min恒速转动。分别于O. 5、1、2、4、6、8、12 h各取出所有接收液，同时补充等体积的接受液。HPLC色谱仪测定接收液中3，5- ニ羟基-4-异丙基ニ苯こ烯的含量。HPLC色谱法测定条件采用Agilent公司的高效液相色谱仪(HPLC，LC-10ATVP)、Phenomenexluna_C18 (250X4. 6 mm, 5Mm)色谱柱,紫外检测器,检测波长为 316nm,流动相为甲醇和水(V/V=80/20)，流速为1.0mL/min，进样量为20μ 。在与上述同样的条件下进行了原药3，5- ニ羟基-4-异丙基ニ苯こ烯的体外透皮吸收实验。由前面得到的所述接受液中3，5-ニ羟基-4-异丙基ニ苯こ烯含量，按照下面公式分别计算原药3，5- ニ羟基-4-异丙基ニ苯こ烯和3，5- ニ羟基-4-异丙基ニ苯こ烯微乳剂的累积渗透量Q
式中Cn为第η次取样的浓度；V代表接收池的体积。以累积滲透量Q对时间t作图，以累积渗透量Q对t进行线性回归分别得到3，5-ニ羟基-4-异丙基ニ苯こ烯原药和微乳剂的直线方程，其中原药的直线方程为Q=O. 5t+l. 42，r=0. 9927，说明原药3，5- ニ羟基-4-异丙基ニ苯こ烯的渗透速率仅为
O.5μg cm_2，其12 h的累积渗透量仅为I. 63μδ cm_2。微乳剂的直线方程为Q=68. Ot +45. 82，r=0. 9827，表明3，5- ニ羟基_4_异丙基ニ苯こ烯微乳剂以ー级动力学透过皮肤，滲透速率为68. 0μδ cm-2,12h累积渗透量为862. 3M-g cm 2。透皮实验说明本发明的3，5-ニ羟基-4-异丙基ニ苯こ烯微乳剂将原药3，5-ニ羟基-4-异丙基ニ苯こ烯的12h滲透能力提高约530倍，因此，本发明微乳剂的生物利用度远远高于原药。⑧对本发明所制得的3，5- ニ羟基-4-异丙基ニ苯こ烯微乳剂的ロ服制剂进行了模拟肠环境体外释放实验，具体试验方法如下
按照中国药典要求采用透析法进行，透析袋购自上海原叶生物科学公司，使用摇床模拟体内肠道环境，截留分子量3500。取12 15cm透析袋，在蒸馏水中煮沸IOmin左右，停止加热，冷却至室温。按照2010年药典第二部要求配制缓冲溶液，取磷酸ニ氢钾I. 36g，0. lmol/L的氢氧化钠79mL，加水稀释至200mL,调节pH=7. 4。向释放瓶中加入配制好的缓冲液59mL,将新制备的微乳剂加入透析袋中，向透析袋中加入ImL缓冲液，将透析袋ロ封好，放入释放瓶中。将维持瓶中温度控制为37±0. 5°C，分别于O. 5、l、2、4、6、8、12h取出IOmL释放瓶中的缓冲液，其中3，5-ニ羟基-4-异丙基ニ苯こ烯的含量通过HPLC測定，并计算考察微乳剂的累积释放率，以释放率对时间t作图。3，5- ニ羟基-4-异丙基ニ苯こ烯原药的释放在相同条件下进行，在透析袋中将原药悬浮于缓冲液中即可。由于采用了上述的技术方案，本发明与现有技术相比，所取得的技术进步在于采用本发明提供的原料配比及制备方法，将药物3，5-ニ羟基-4-异丙基ニ苯こ烯制备成微乳齐U，由于药物被乳化颗粒所包围，可提高药物的稳定性、分散度和水溶性，进而提高药物的生物利用度，较其它剂型相比含药量相对减少但是可以达到相同的治疗效果；本发明所提供的制备方法简单易行，使用高剪切乳化使得微乳颗粒较小且分散均匀，经透射电镜观察所制备的微乳颗粒的粒径小于500nm，药物分子的分散度高、水溶性好，进而提高了药物的生物利用度，体外透皮实验显示，本发明所制得的微乳剂12h的滲透能力大约是原药的530倍；胃肠道实验显示本发明所制得的微乳剂12h的释放能力约为原药的20倍。由于微乳剂 本身具有毒性低、不溶血等特点，安全无毒，药物无损失，更有利于药物发挥疗效。本发明所制3，5-ニ羟基-4-异丙基ニ苯こ烯微乳剂可用于治疗顽固性牛皮癣、持异性皮炎、多祥硬化、类风湿性关节炎、发炎性肠道疾病等病症。本发明下面将结合说明书附图与具体实施例作进ー步详细说明。
图I为本发明实施例I所制3，5- ニ羟基-4-异丙基ニ苯こ烯微乳剂的透射电镜扫描 图2为本发明实施例I所制3，5- ニ羟基-4-异丙基ニ苯こ烯微乳剂与原药体外透皮释放曲线对比 图3为本发明实施例2所制3，5- ニ羟基-4-异丙基ニ苯こ烯微乳剂与原药体外模拟胃肠道释放曲线对比图。
具体实施例方式以下实施例只用于说明本发明，并不限定本发明。实施例I ー种3，5- ニ羟基-4-异丙基ニ苯こ烯微乳剂(外用制剂)的制备方法 具体制备过程如下
(11)取2g3，5-ニ羟基-4-异丙基ニ苯こ烯溶于IOgこ醇中，得溶液A2 ；
(12)将IOgIPM (肉豆蘧酸异丙酷)、15g GS (硬脂酸甘油酷)和溶液A2混合均匀，并加热至65°C，得溶液B2 ；
(13)将3gAzone (月桂氮卓酮)和Ig卡松溶于59g水中，并加热至65°C，得到溶液C2 ；
(14)将已经预热好的溶液B2滴加至溶液C2中，同时不断搅拌，得到溶液D2；
(15)将溶液Dl在高剪切乳匀机中剪切3次，每次持续I 3分钟，然后继续在高压乳匀机中匀乳8 10次，制得外用制剂的3，5- ニ羟基-4-异丙基ニ苯こ烯微乳剂。取已制备好的3，5- ニ羟基-4-异丙基ニ苯こ烯微乳剂，经3%磷钨酸染色后在透射电镜下观察，观察结果如图I所示所制得的微乳剂的粒径小于500nm，分散性良好。将所制得的ロ服微乳剂与原药进行体外释放试验，对比曲线图如图2所示。实施例2—10实施例2 —10分别为ー种3，5-ニ羟基-4-异丙基ニ苯こ烯微乳剂的制备方法，它们的具体操作过程与实施例I的区别只在于所涉及有效成分的种类和用量不同，且制备方法中第二步、第三步的相应加热温度在60 70°C间。具体地，实施例2 —10的相关数据如表2所示。表2 实施例I一 10中所涉及的有效成分的种类、用量及制备方法涉及的參数
i 霖細I,相*參歡
权利要求
1.一种3，5- 二羟基-4-异丙基二苯乙烯微乳剂，其特征在于该微乳剂为口服制剂，以重量计，制成所述微乳的原料组成如下 油相O 10份，药物I 5份， 乳化剂 I 20份，助乳化剂3 15份， 抑菌剂 O 5份，水35 95份； 其中，药物为3，5-二羟基-4-异丙基二苯乙烯。
2.根据权利要求I所述的3，5-二羟基-4-异丙基二苯乙烯微乳剂，其特征在于所述油相为肉豆蘧酸异丙酯、花生油、大豆油、橄榄油、液体石蜡中的一种； 所述乳化剂为大豆磷脂、丙二醇嵌段聚醚F68、聚氧乙烯蓖麻油类、聚氧乙烯氢化蓖麻油类、鹿糖脂肪酸酯类、硬脂酸甘油酯类、Span或Tween中的一种； 所述助乳化剂为乙醇、甘油、丙二醇、异丙醇、正丁醇或油酸乙酯中的一种； 所述抑菌剂为尼泊金乙酯。
3.如权利要求I或2所述的3，5-二羟基-4-异丙基二苯乙烯微乳剂的一种制备方法，其特征在于它按照以下的步骤进行 (1)取药物3，5-二羟基-4-异丙基二苯乙烯，溶于助乳化剂中，制成溶液Al ； (2)将油相、乳化剂和溶液Al混合均匀并加热至60 70°C，制得溶液BI； (3)将抑菌剂溶于水中并加热至60 70°C，制得溶液Cl； (4)将溶液BI滴加至溶液Cl中，同时不断搅拌，得到溶液Dl； (5)将溶液Dl在高剪切乳匀机中剪切3次，每次持续I 3分钟；然后继续在高压乳匀机中匀乳8 10次，得到口服制剂的3，5- 二羟基-4-异丙基二苯乙烯微乳剂。
4.一种3，5- 二羟基-4-异丙基二苯乙烯微乳剂，其特征在于该微乳剂为外用制剂，以重量计，制成所述微乳的原料组成如下 油相O 10份，药物I 5份， 乳化剂 I 20份，助乳化剂3 15份， 抑菌剂 O 5份，透皮促进剂 O 10份， 水35 95份； 其中，药物为3，5-二羟基-4-异丙基二苯乙烯。
5.根据权利要求4所述的3，5-二羟基-4-异丙基二苯乙烯微乳剂，其特征在于所述油相为肉豆蘧酸异丙酯、花生油、大豆油、橄榄油、液体石蜡中的一种； 所述乳化剂为大豆磷脂、丙二醇嵌段聚醚F68、聚氧乙烯蓖麻油类、聚氧乙烯氢化蓖麻油类、鹿糖脂肪酸酯类、硬脂酸甘油酯类、Span或Tween中的一种； 所述助乳化剂为乙醇、甘油、丙二醇、异丙醇、正丁醇或油酸乙酯中的一种； 所述透皮促进剂为月桂氮卓酮、二甲基亚砜、癸基甲基亚砜、二甲基乙酰胺、油酸或薄荷醇中的一种； 所述抑菌剂为氯甲酚、汞撒利、尼泊金乙酯、苯扎氯铵或卡松中的一种。
6.如权利要求4或5所述的3，5-二羟基-4-异丙基二苯乙烯微乳剂的一种制备方法，其特征在于它按照以下的步骤进行 (1)取药物3，5-二羟基-4-异丙基二苯乙烯，溶于助乳化剂中，制成溶液A2 ； (2)将油相、乳化剂和溶液A2混合均匀并加热至60 70°C，制得溶液B2；(3)将透皮促进剂和抑菌剂溶于水中并加热至60 70°C，制得溶液C2； (4)将溶液B2滴加至溶液C2中，同时不断搅拌，得到溶液D2； (5)将溶液D2在高剪切乳匀机中剪切3次，每次持续I 3分钟；然后继续在高压乳匀机中匀乳8 10次，得到外用制剂的3，5- 二羟基-4-异丙基二苯乙烯微乳剂。
全文摘要
本发明公开了一种3,5-二羟基-4-异丙基二苯乙烯的微乳剂及其制备方法，该微乳剂由药物、油相、乳化剂、助乳化剂、透皮促进剂、抑菌剂与水制成，所制微乳颗粒小于500nm，药物分子的分散度高、水溶性提高，进而提高了药物的生物利用度，提高了药物的稳定性能；本发明采用高剪切乳化法制备3,5-二羟基-4-异丙基二苯乙烯微乳剂具有方法简单、可操作性强、重现性好的特点；该微乳剂透皮实验显示12h的渗透能力为原药的530倍；胃肠道实验显示12h的释放能力约为原药的20倍。本发明所制微乳剂分为外用和口服剂型，可分别用于治疗顽固性牛皮癣、特异性皮炎、多样硬化、类风湿性关节炎、发炎性肠道疾病等病症。
文档编号A61K9/107GK102657610SQ201210144870
公开日2012年9月12日 申请日期2012年5月11日 优先权日2012年5月11日
发明者张越 申请人:河北科技大学