专利名称：一种盐酸阿扎司琼注射液及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种盐酸阿扎司琼注射液及其制备方法，属于医药制剂技术领域。
背景技术：
呕吐是机体的保护性反射，可由多种因素诱发。其中，恶心呕吐是肿瘤化疗最常见不良反应之一，按发生时间可分为预期性、急性和迟发性3大类。人类呕吐化学感受器触发区(chemoreceptor trigger zone, CTZ)位于延髓背面极后区(the area postrema, AP)内，与迷走神经背核邻近，比如顺钼刺激后5-HT、P物质等经血液循环至AP区可以刺激CTZ引起呕吐。，盐酸阿扎司琼，化学名为N-Q-氮杂双环2. 2. 2羊-8-基)_6_氯_4_甲基_3_氧代-3，4- 二氢-2H-1，4-苯并恶嗪-8-甲酰胺盐酸盐，是一种无色或几乎无色的澄明水溶 液，分子式=C17H2tlClN3O3 HCI，适用于细胞毒类药物引起的恶心、呕吐和妇科手术及外科手术引起的恶心、呕吐。目前，临床常用的止吐药物盐酸阿扎司琼注射液控制急性化疗性呕吐(chemotherapy-induced nausea and vomiting, CINV)的效果显著，但对于延迟性呕吐效果较差。
发明内容
鉴于现有技术的不足，本发明通过对盐酸阿扎司琼注射液的处方和工艺进行大量筛选试验研究，意外地发现盐酸阿扎司联合L-精氨酸可以协同对抗顺钼致大鼠异嗜模型的不良反应。因此，本发明的目的在于提供一种新型盐酸阿扎司琼注射液及其制备方法，该制剂对于延迟性呕吐具有更为显著地抑制作用。本发明的目的是这样实现的—种盐酸阿扎司琼注射液，含有如下质量份的组分盐酸阿扎司琼10份L-精氨酸10-20 份。优选地，所述的盐酸阿扎司琼注射液，含有如下质量份的组分
盐酸阿扎司琼10份
L-精氨酸10-20份
氯化钠16-20份
乳酸1.6-3.0份。进一步优选地，所述的盐酸阿扎司琼注射液，由如下质量份的组分溶于注射用水
配制而成盐酸阿扎司琼10份
L-精氨酸12份
氯化钠18份
乳酸1.8份
氢氧化钠调节所述注射液pH=3. 8-4. 2。上述盐酸阿扎司琼注射液的制备方法，包括如下步骤在配料罐中加入配制量70%-90% (v/v)的注射用水，加入处方量的氯化钠、乳酸、L-精氨酸和盐酸阿扎司琼 ，搅拌使溶解，用lmol/L氢氧化钠溶液调节pH = 3. 8-4. 2，保持药液温度50-60°C，加入配制量0.01% (w/v)的针用活性炭，保温吸附20-60分钟后，补加注射用水至配制量，搅拌均匀，脱碳过滤至药液澄清，降温至室温，再经0. 45 y m滤器精滤，以及0. 2 y m滤器终端过滤，充氮气灌装，封口，121°C热压灭菌15分钟，棕色安瓿包装。与现有技术相比，本发明涉及的盐酸阿扎司琼注射液及其制备方法具有如下优点和显著进步(I)制剂稳定性高。通过影响因素试验的结果表明，经60°C条件放置10天后，样品的外观性状、PH值、含量和有关物质基本没有改变，说明本发明制备的盐酸阿扎司琼注射液在60°C高温下非常稳定。(2)抑制呕吐的药效更为显著。通过对顺钼所致大鼠异嗜行为的抑制作用试验结果表明，阿扎司琼联合L-精氨酸对大鼠急性期异嗜行为的抑制效果较为显著，尤其具有对大鼠延迟期异嗜行为的协同抑制效果。
具体实施例方式以下通过实施例形式对本发明的上述内容再作进一步的详细说明，但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实施例，凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。实施例I盐酸阿扎司琼注射液的制备处方组成
盐酸阿扎司琼IOg
L-精氨酸12 g
氯化钠18g
乳酸1.8g
注射用水加至2000ml。制备工艺在配料罐中加入配制量80% (v/v)的注射用水，加入处方量的氯化钠、乳酸、L-精氨酸和盐酸阿扎司琼，搅拌使溶解，用lmol/L氢氧化钠溶液调节pH = 3. 8-4. 2，保持药液温度50-60°C，加入配置量0.01% (w/v)的针用活性炭，保温吸附30分钟后，补加注射用水至2L，搅拌均匀，脱碳过滤至药液澄清，降温至室温，再经0. 45 y m滤器精滤，以及0. 2 y m滤器终端过滤，充氮气灌装，封口，121°C热压灭菌15分钟，棕色安瓿包装。实施例2盐酸阿扎司琼注射液的制备处方组成
盐酸阿扎司琼IOg
L-精氨酸16 g
氯化钠18g
乳酸3g
注射用水加至2000ml。制备工艺在配料罐中加入配制量80% (v/v)的注射用水，加入处方量的氯化钠、乳酸、L-精氨酸和盐酸阿扎司琼，搅拌使溶解，用lmol/L氢氧化钠溶液调节pH = 3. 8-4. 2，保持药液温度50-60°C，加入配置量0.01% (w/v)的针用活性炭，保温吸附30分钟后，补加注射用水至2L，搅拌均匀，脱碳过滤至药液澄清，降温至室温，再经0. 45 y m滤器精滤，以及0. 2 y m滤器终端过滤，充氮气灌装，封口，121°C热压灭菌15分钟，棕色安瓿包装。实施例3盐酸阿扎司琼注射液的制备处方组成
盐酸阿扎司琼IOg
L-精氨酸20 g
氯化钠16g
乳酸1.6g
注射用水加至2000ml。制备工艺在配料罐中加入配制量80% (v/v)的注射用水，加入处方量的氯化钠、乳酸、L-精氨酸和盐酸阿扎司琼，搅拌使溶解，用lmol/L氢氧化钠溶液调节pH = 3. 8-4. 2，保持药液温度50-60°C，加入配置量0.01% (w/v)的针用活性炭，保温吸附30分钟后，补加注射用水至2L，搅拌均匀，脱碳过滤至药液澄清，降温至室温，再经0. 45 y m滤器精滤，以及0. 2 y m滤器终端过滤，充氮气灌装，封口，121°C热压灭菌15分钟，棕色安瓿包装。实施例4盐酸阿扎司琼注射液的影响因素考察试验按照实施例I的处方工艺制备的样品，进行制剂的影响因素试验，包括高温(600C )、和光照试验(45001x±5001x)。(I)高温试验
将试验样品置于60°C的恒温箱中放置10天，分别于第5天和第10天取样，按注射剂稳定性试验重点考核项目进行各项指标的检测。试验结果见表I。
表I高温试验考察结果(60°C )
权利要求
1.一种盐酸阿扎司琼注射液，其特征在于含有如下质量份的组分 盐酸阿扎司琼10份 L-精氨酸10-20份。
2.根据权利要求I所述的盐酸阿扎司琼注射液，其特征在于含有如下质量份的组分 盐酸阿扎司琼10份L-精氨酸10-20份氯化钠16-20份乳酸1.6-3.0份。
3.根据权利要求2所述的盐酸阿扎司琼注射液，其特征在于由如下质量份的组分溶于注射用水配制而成 盐酸阿扎司琼10份 L-精氨酸12份氯化钠18份乳酸1.8份氢氧化钠调节所述注射液pH=3.8_4. 2。
4.权利要求3所述盐酸阿扎司琼注射液的制备方法，包括如下步骤在配料罐中加入配制量70%-90% (v/v)的注射用水，加入处方量的氯化钠、乳酸、L-精氨酸和盐酸阿扎司琼，搅拌使溶解，用lmol/L氢氧化钠溶液调节pH = 3. 8-4. 2，保持药液温度50-60°C，加入配制量O. 01% (w/v)的针用活性炭，保温吸附20-60分钟后，补加注射用水至配制量，搅拌均匀，脱碳过滤至药液澄清，降温至室温，再经O. 45 μ m滤器精滤，以及O. 2 μ m滤器终端过滤，充氮气灌装，封口，121°C热压灭菌15分钟，棕色安瓿包装。
全文摘要
本发明公开了一种盐酸阿扎司琼注射液及其制备方法，含有如下质量份的组分盐酸阿扎司琼10份、L-精氨酸10-20份、氯化钠16-20份和乳酸1.6-3.0份。该注射液按如下工艺制备而成在配料罐中先后加入注射用水，加入处方量的、氯化钠、乳酸、L-精氨酸和盐酸阿扎司琼，搅拌使溶解，调节pH＝3.8-4.2，保持药液温度50-60℃，活性炭保温吸附，定容，脱碳过滤，降温至室温，再经精滤后充氮气灌装。本发明的注射液稳定性高，抑制呕吐的药效显著。
文档编号A61K31/538GK102670495SQ20121016132
公开日2012年9月19日 申请日期2012年5月23日 优先权日2012年5月23日
发明者刘帆 申请人:南京正大天晴制药有限公司