专利名称：用于治疗风热感冒的中药组合物及其制备方法
技术领域：
本发明属于中药技术领域，具体而言，本发明涉及用于治疗风热感冒的中药组合物、制剂及其制备方法和应用等。
背景技术：
感冒是一种常见的外感疾病，四季均可发生，以春冬季多见。其中，风热感冒是一种常见病和多发病，能引起头痛，咳嗽，痰粘或痰黄，咽燥，咽喉肿痛，鼻塞，流浊涕等多种并发症。风热感冒的成因按照西医的解释，主要是受到了过敏原、细菌和/或病毒等的感染，然而过敏原、细菌和/或病毒种类繁多，性质复杂，因此当今市场上治疗感冒的西药药物繁多，多采用抗炎、抗病毒治疗，大量使用抗生素，但很难找到一种对多种病毒均有治疗作用的药物。 与单用西药相比，中药由于多种复方成分的协同作用，因而在治疗感冒的适用范围和缩短病程方面具有潜在的优势。然而，为了针对数量繁多的感冒成因而取得好的疗效，现有中药往往向着复杂的处方方向发展，处方中动辄使用十几、甚至几十味原料(生药)。这样，增加原料成本不说，如此之多的原料种类不易在生产中控制药品质量，造成生产成本上升和/或疗效不稳定。例如，中国专利申请201010116307公开了一种治疗风热感冒的口服液体制剂，其中原料包括柴胡、金银花、荆芥、青蒿、连翘、苦杏仁、薄荷、鱼腥草、黄芩、葛根和桔梗等十几种，而且原料粉碎后要分别在不同的步骤流程中处理，而且大量的水提、醇提步骤交替繁杂，导致生产过程相当复杂，更不易控制药品质量。又如，中国专利申请200910262918公开了一种治疗内热病的中药，尽管只需要用水煎煮、浓缩即可，但是其中原料却包括桂枝、鱼腥草、党参、桑白皮、连翘、板蓝根、半夏、蒲公英、北豆根、陈皮、葛根、桔梗、防风、藿香、柴胡苗、黄芩、杏仁和川贝等将近二十种。相似的情况也出现在中国专利申请200810010021中。另外，中药学是一门经验性很强的科学，不但原料(生药)种类以及量在处方中的替换、增加和/或减少需要长期的专业人员的摸索，即使不同批次购买的原料，也会使得各批次之间的药物疗效不稳定，而现有技术对这些方面几乎没有研究，给出的技术启示较少。为此，本发明人经过长期而艰苦的研究和实践，令人意外地获得了一种中药组合物配方不但能够稳定、高效地用于治疗多种成分引起的风热感冒，广谱性好，而且原料种类少，便于生产中控制药品质量。更令人意想不到的是，本发明人采用的制备方法在不影响药物疗效和稳定性的情况下，很大程度地简化了制备流程，无需将不同的原料分别处理，无需并行分开来处理，节约了潜在的并行设备的投入，节省了生产成本，缩短了制备流程。
发明内容
本发明要解决的技术问题在于提供新的中药组合物，其用于治疗感冒，尤其是用于治疗风热感冒。优选该中药组合物不但能够高效地进行治疗，而且便于控制药品质量，生产过程可以并行处理，节省了生产成本和时间。另外，本发明还提供了基于该中药组合物的制剂、制备方法和应用等。具体而言，在第一方面，本发明提供了用于治疗感冒(尤其是风热感冒)的中药组合物，其由鱼腥草、黄芩、柴胡与葛根制备而成。本发明人经过精心研究，发现当生药种类减少至上述4种，也能够高效地治疗感冒，而且不同批次能够稳定地改善如本发明具体实施方式
所述的各类症状。优选本发明第一方面的中药组合物由鱼腥草、黄芩、柴胡与葛根的醇溶性且水溶性的提取物制备而成。优选本发明第一方面的中药组合物由鱼腥草2-3重量份、黄芩1-2份、柴胡I. 5-2. 5重量份、葛根1-2重量份制备而成。更优选其中，鱼腥草2. 2-2. 6重量份，如2. 34重量份；黄芩I. 3-1. 8份，如I. 56重量份；柴胡I. 8-2. 3重量份，如I. 95重量份；和/或，葛根I. 3-1. 8重量份,如I. 56重量份。本发明人经过长期摸索，得出了在不影响疗效、安全性的情况下便于大规模生产 的制备工艺，其中可以合并或并行处理各种提取物，另外其中步骤便于质量控制。因此，优选本发明第一方面的中药组合物由如下制备方法制备I)将鱼腥草、黄芩、柴胡与葛根的醇溶性且水溶性的提取物上样于大孔吸附树脂(优选D-101大孔吸附树脂)，用水洗脱，弃去水洗液，然后用乙醇(优选4(T70% (V/V)乙醇，更优选45 60% (V/V)乙醇)洗脱，收集醇洗脱液；和2)浓缩并干燥步骤I)获得的醇洗脱液。本发明人经过长期摸索，得出了在不影响疗效、安全性的情况下便于大规模生产的制备工艺，其中可以合并或并行处理各种生药，另外其中步骤便于质量控制。因此，优选本发明第一方面的中药组合物中所用的鱼腥草、黄芩、柴胡与葛根的醇溶性且水溶性的提取物由如下制备方法制备a)粉碎鱼腥草、黄芩、柴胡与葛根的混合物，或者，分别粉碎鱼腥草、黄芩、柴胡与葛根,再混合；b)步骤a)获得的粉碎混合物用醇提取，得到醇提取液；和c)浓缩步骤b)获得的醇提取液，加水沉淀，然后过滤，得到滤液，即为提取物。本发明人经研究进一步优化了制备工艺。例如在上述涉及生药提取的制备方法中，提取的次数可以为广3次，优选2次；每次提取所用醇的重量可以是鱼腥草、黄芩、柴胡与葛根的总重量的6 12倍，优选8倍；提取的时间可以是f 3小时，优选2小时；醇是可以乙醇，优选是6(T80% (V/V)乙醇，更优选是70% (V/V)乙醇；提取的温度可以是65 80°C ；加水的水量能够使得以鱼腥草、黄芩、柴胡与葛根的总重量计的溶液浓度达到O. 3^0. 7g/ml，优选O. 5g/ml ;和/或，沉淀的时间可以是12 36小时，优选24小时。本发明第一方面的中药组合物质量稳定，经大量批次研究，以黄芩苷为代表的质量指标都能达到高标准。优选在本发明第一方面的中药组合物中，黄芩苷含量不低于100mg/g (干燥的)中药组合物。在第二方面，本发明相应地提供了本发明第一方面的中药组合物的制备方法，其包括I)将鱼腥草、黄芩、柴胡与葛根的醇溶性且水溶性的提取物上样于大孔吸附树脂(优选D-101大孔吸附树脂)，用水洗脱，弃去水洗液，然后用乙醇(优选4(T70% (V/V)乙醇，更优选45 60% (V/V)乙醇)洗脱，收集醇洗脱液；和2)浓缩并干燥步骤I)获得的醇洗脱液。优选经过本发明第二方面的方法，黄芩苷含量不低于100mg/g (干燥的)中药组合物。优选在本发明第二方面的方法中，鱼腥草、黄芩、柴胡与葛根的醇溶性且水溶性的提取物的制备步骤包括a)粉碎鱼腥草、黄芩、柴胡与葛根的混合物，或者，分别粉碎鱼腥草、黄芩、柴胡与葛根,再混合；
b)步骤a)获得的粉碎混合物用醇提取，得到醇提取液；和c)浓缩步骤b)获得的醇提取液，加水沉淀，然后过滤，得到滤液，即为提取物。更优选在上述涉及生药提取的过程中，提取的次数为f 3次，优选2次；每次提取所用醇的重量是鱼腥草、黄芩、柴胡与葛根的总重量的6 12倍，优选8倍；提取的时间是Γ3小时，优选2小时；醇是乙醇，优选是6(T80% (V/V)乙醇，更优选是70% (V/V)乙醇；提取的温度是65 80°C ;加水的水量能够使得以鱼腥草、黄芩、柴胡与葛根的总重量计的溶液浓度达到O. 3^0. 7g/ml，优选O. 5g/ml ;和/或，沉淀的时间是12 36小时，优选24小时。在第三方面，本发明提供了用于治疗感冒(尤其是风热感冒)的药物制剂，其包括本发明第一方面的中药组合物和药学上可接受的辅剂。在本文中，药学上可接受的辅剂包括药学上可接受的载体、赋形剂、稀释剂等，它们与活性成分相容。运用药学上可接受的辅剂制备药物制剂对本领域普通技术人员来说是公知的。本发明的药物制剂将活性成分(中药组合物)和药学上可接受的辅剂组合在一起，配制成各种制剂，优选为固体制剂和液体制剂，更优选为固体制剂。本发明的制剂可以为单位剂量形式，如片剂、丸剂、胶囊(包括持续释放或延迟释释放形式)、粉剂、混悬剂、颗粒剂、酊剂、糖浆剂、乳液剂、悬浮液、针剂、等剂型以及各种缓释剂型，从而适合各种给药方式，例如口服、非肠道注射、粘膜、肌肉、静脉内、皮下、眼内、皮内或经过皮肤等的给药形式。优选本发明第三方面的药物制剂是口服药物制剂，如颗粒剂、片剂、丸剂和/或胶囊。药物制剂的用量可以根据其中的活性成分(中药组合物)的含量并结合具体剂型、给药方式以及给药对象的情况而定，也可以根据动物实验来推定人的剂量并确定所需的含量，通常不考虑其中的药学上可接受的辅剂量。现存的药学上可接受的辅剂数量众多，根据本发明人实验，优选在本发明第三方面的药物制剂中，药学上可接受的辅剂包括糊精、乳糖和/或阿司帕坦。在另一方面，本发明提供了本发明第一方面的中药组合物在制备用于治疗感冒(尤其是风热感冒)的药物制剂中的应用，优选提供本发明第一方面的中药组合物在制备用于治疗和/或改善本发明具体实施方式
所述症状的药物制剂中的应用。优选其中药物制剂是本发明第三方面的药物制剂。本发明的取得的优异效果包括疗效确切而高效，从而能有效治疗风热感冒，改善众多感冒症状；质量稳定、安全可靠、服用剂量小、不良反应少，这对于日益重视的药品安全监管和公众对药品的质量要求来说，是非常有益的；生药种类少，生产步骤简单，产品质量监控方便，可以并行或合并出了各种生药及其提取物，所用试剂无特殊溶剂，因此既节省了时间，也降低了生产成本，能够满足大规模生产的要求。
为了便于理解，以下将通过具体的实施例对本发明进行详细地描述。需要特别指出的是，这些描述仅仅是示例性的描述，并不构成对本发明范围的限制。依据本说明书的论述，本发明的许多变化、改变对所属领域技术人员来说都是显而易见的。另外，本发明引用了公开文献，这些文献是为了更清楚地描述本发明，它们的全文内容均纳入本文进行参考，就好像它们的全文已经在本文中重复叙述过一样。
具体实施例方式以下通过实施例进一步说明本发明的内容。如未特别指明，实施例中所用的技术手段为本领域技术人员所熟知的常规手段和市售的常用仪器，可参见《中国药典》以及SFDA的相关规定和指引等。实施例一新岑克感颗粒的制备
I、处方
麵23.4% ft ^ I SCiOg 柴.AH I950g g ft! I560g ii250g
I MHigMn] IijjH 5g則猶I OOOg2、中药组合物的制备I)按以上处方量将鱼腥草粉碎成2 3cm的小段，将黄芩、柴胡与葛根粉碎成最粗粉(即指能全部通过一号筛，但混有能通过三号筛不超过20%的粉末)，备用；2)将粉碎好的药材混合，加入8倍重量70% (V/V)乙醇于75°C加热回流提取2小时，滤过，滤渣用8倍重量的70%(V/V)乙醇于75°C加热回流提取2小时，滤过，合并两次提取的滤液，得醇提取液；3)将醇提取液减压浓缩至相对密度为I. 05-1. 10 (60°C测)的流浸膏，然后加水，制成每ml含O. 5g生药(即以初始的鱼腥草、黄芩、柴胡与葛根的总重量计)的溶液，搅匀，静置24小时,滤过,得滤液。4)将滤液上样于D-101大孔吸附树脂(可购自天津农药厂)，然后以8倍生药重量(即以初始的鱼腥草、黄芩、柴胡与葛根的总重量计为I倍生药重量)的水洗脱，弃去水洗液，再用10倍生药重量的50% (V/V)乙醇洗脱，收集50%乙醇洗脱液，回收乙醇，减压浓缩至相对密度为1.30-1.35 (60°C测)的稠膏，真空干燥(干燥温度为5(T70°C，真空度为-O. 08^-0. lOMpa)，至含水量低于5%(W/W)，粉碎成能过80目筛的细粉445g，即为中药组合物。3、药物制剂(新岑克感颗粒)的制备取上述制备的中药组合物，加入250g乳糖、300g糊精和5g阿司帕坦，混合均匀，力口Λ 18(T240ml 90% (V/V)乙醇制粒，过16目筛，6(T80°C干燥，14目筛整粒，共制成颗粒剂lOOOg，即得。4、药品质量的鉴定取颗粒剂O. 2g，加入50% (V/V)甲醇100ml，密塞后超声处理(功率250w，频率33kHz) 20分钟，冷却后滤过，取续滤液5ml置于20ml量瓶中，用50%甲醇稀释至刻度，即得检测样品，进行HPLC检测(以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以甲醇-水-磷酸(V:V:V=45 :55 0. 2)为流动相；检测波长:278nm，流速:1. Oml/min ;以含黄芩苷30 μ g/ml的50%甲醇溶液为对照)检测得到颗粒剂中黄芩苷含量不低于45mg/g (B卩，上述中药组合物中黄芩苷含量不低于100mg/g)。
实施例二中药组合物的药效学实验受试药物试验药品名称实施例一记载的方式获得的中药组合物(下文如无相反指示，简称为“中药组合物”)，其中每克中药组合物相当于16. 47g生药；阳性对照药阿司匹林肠溶片，25mg/片，陕西白鹿制药股份有限公司，批号101127 ;醋酸泼尼松片，5mg/片，浙江仙琚制药股份有限公司，批号101279。动物ICR品系小鼠(SPF)，体重18_22g，许可证号SCXK(陕)2007-001 ；SD品系大白鼠(SPF)，体重180-210g，许可证号SCXK (陕)2007-001 ;均由西安交通大学医学院实验动物中心提供。新西兰大耳白家兔，体重2-2. 5kg，许可证号SCXK-(军)2007-007，由第四军医大学实验动物中心提供。菌种伤寒杆菌CMCC50127，中国药品生物制品检定所提供。试验方法及结果一、解热实验I、对正常大鼠体温的影响取健康SD大鼠50只，早各半，体重180-210g，在实验室适应性饲养3天(每天适应性测体温2次)，第4天正式实验。随机分为5组，每组10只，①氯化钠注射液组IOml/kg ;②阿司匹林肠溶片组190mg/kg !③中药组合物小剂量组2. 471g生药/kg (0. 15g中药组合物/kg) 中药组合物中剂量组4. 941g生药/kg (0. 3g中药组合物/kg) 中药组合物大剂量组9.882g生药/kg (0.6g中药组合物/kg)。给药前分别测肛温两次，两次测量间隔lh，以两次测得体温的均值作为正常体温(正常体温为36. 6-38. 3°C，肛表插入肛门内5cm)，选择体温合格者，按以上各组剂量灌胃给药，分别于给药后l、2、3、4、5、6h时测量肛温，记录体温变化，并计算体温升高值(体温升高值=给药后体温-给药前体温)。实验结果各给药组与氯化钠注射液组比较，组间t检验处理，结果见表1-1、表1-2。实验结果表明，中药组合物给药后对正常大鼠体温没有明显影响，各剂量组与氯化钠注射液组比较无显著性差异(P > 0. 05)，表明中药组合物能够安全地不影响正常大鼠的体温。2、对酵母所致发热大鼠体温的影响取健康SD大鼠60只，早在各半，体重180_210g，在实验室饲养3天(每天适应性测体温2次)，第4天正式实验。分别测肛温两次，两次测量间隔lh，以两次测得体温的均值作为正常体温(正常体温为36. 6-38. 3°C，肛表插入肛门内5cm)，选择体温合格者，除正常对照组外，其余动物在背部皮下注射20%酵母混悬液10ml/kg，待动物体温升高超过1° C后(约需6h)，随机分为6组，每组10只，①正常对照组(氯化钠注射液10ml/kg);②模型对照组(氯化钠注射液10ml/kg);③阿司匹林肠溶片组190mg/kg 中药组合物小剂量组2. 471g生药/kg (O. 15g中药组合物/kg) !⑤中药组合物中剂量组4. 941g生药/kg (O. 3g中药组合物/kg);⑥中药组合物大剂量组9.882g生药/kg (O. 6g中药组合物/kg)。按以上各组剂量灌胃给药，分别于给药后0.5、l、2、3、4、5h时测量肛温，记录体温变化，并计算体温升高值(体温升高值=给药后体温-给药前体温)。实验结果各给药组与模型对照组比较，组间t检验处理，结果见表2-1、表2-2。实验结果,20%酵母混悬液10ml/kg给大鼠皮下注射可制备实验性发热模型，中药组合物给药后可显著降低酵母所致发热大鼠的体温，大剂量和中剂量效果更为明显，与模型对照组比较有显著性差异(P〈0. 05，P〈0. 01)，表明，中药组合物对酵母所致发热大鼠的体温有降低作用。表1-1中药组合物对正常大鼠体温的影响(i±S,n=lO)
权利要求
1.用于治疗感冒(尤其是风热感冒)的中药组合物，其是由鱼腥草、黄芩、柴胡与葛根制备而成，优选其是由鱼腥草、黄芩、柴胡与葛根的醇溶性且水溶性的提取物制备而成。
2.权利要求I所述的中药组合物，其特征在于所述中药组合物是由鱼腥草2-3重量份(优选2. 34份)、黄芩1-2份(优选I. 56份)、柴胡I. 5-2. 5重量份(优选I. 95份)、葛根1-2重量份(优选I. 56份)制备而成。
3.权利要求I或2所述的中药组合物，其由如下制备方法制备 1)将鱼腥草、黄芩、柴胡与葛根的醇溶性且水溶性的提取物上样于大孔吸附树脂(优选D-IOl大孔吸附树脂)，用水洗脱，弃去水洗液，然后用乙醇(优选4(T70% (V/V)乙醇)洗脱，收集醇洗脱液；和 2)浓缩并干燥步骤I)获得的醇洗脱液。
4.权利要求3所述的中药组合物，其中鱼腥草、黄芩、柴胡与葛根的醇溶性且水溶性的提取物由如下制备方法制备 a)粉碎鱼腥草、黄芩、柴胡与葛根的混合物，或者，分别粉碎鱼腥草、黄芩、柴胡与葛根，再混合； b)步骤a)获得的粉碎混合物用醇提取，得到醇提取液；和 c)浓缩步骤b)获得的醇提取液，加水沉淀，然后过滤，得到滤液，即为提取物。
5.权利要求4所述的中药组合物，其中提取的次数为Γ3次，优选2次；其中每次提取所用醇的重量是鱼腥草、黄芩、柴胡与葛根的总重量的6 12倍，优选8倍；其中提取的时间是广3小时，优选2小时；其中醇是乙醇，优选是6(T80% (V/V)乙醇，更优选是70% (V/V)乙醇；其中提取的温度是65 80°C;其中加水的水量能够使得以鱼腥草、黄芩、柴胡与葛根的总重量计的溶液浓度达到O. 3^0. 7g/ml，优选O. 5g/ml ;和/或，其中沉淀的时间是12 36小时，优选24小时。
6.权利要求I所述的中药组合物，其中黄岑苷含量不低于100mg/g。
7.权利要求1-6之任一所述的中药组合物的制备方法，其包括 1)将鱼腥草、黄芩、柴胡与葛根的醇溶性且水溶性的提取物上样于大孔吸附树脂(优选D-101大孔吸附树脂)，用水洗脱，弃去水洗液，然后用乙醇(优选4(T70% (V/V)乙醇)洗脱，收集醇洗脱液；和 2)浓缩并干燥步骤I)获得的醇洗脱液， 优选其中鱼腥草、黄芩、柴胡与葛根的醇溶性且水溶性的提取物的制备步骤包括 a)粉碎鱼腥草、黄芩、柴胡与葛根的混合物，或者，分别粉碎鱼腥草、黄芩、柴胡与葛根，再混合； b)步骤a)获得的粉碎混合物用醇提取，得到醇提取液；和 c)浓缩步骤b)获得的醇提取液，加水沉淀，然后过滤，得到滤液，即为提取物。
8.用于治疗感冒(尤其是风热感冒)的药物制剂，优选是口服药物制剂，其包括权利要求1-6之任一所述的中药组合物和药学上可接受的辅剂，优选其中药学上可接受的辅剂包括糊精、乳糖和/或阿司帕坦。
9.权利要求1-6之任一所述的中药组合物在制备用于治疗感冒(尤其是风热感冒)的药物制剂中的应用。
10.权利要求9所述的应用，其中药物制剂是权利要求8所述的药物制剂。
全文摘要
本发明提供了用于治疗感冒(尤其是风热感冒)的中药组合物、制剂及其制备方法和应用等。该中药组合物是由鱼腥草、黄芩、柴胡与葛根制备而成。该中药组合物疗效确切、质量稳定、安全可靠、服用方便且剂量小、不良反应少、制备成本低。
文档编号A61P31/00GK102688335SQ201210210629
公开日2012年9月26日 申请日期2012年6月25日 优先权日2012年6月25日
发明者张登科 申请人:西安新通药物研究有限公司