专利名称：酒石酸二氢可待因缓释滴丸及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种治疗中度疼痛的药物酒石酸二氢可待因缓释制剂及其制备方法。
背景技术：
酒石酸二氢可待因钠是一种含有C18H23N03. C4H606的化合物，分子量为451. 47，其化学名为4，5-环氧-3-甲氧基-17-甲基-吗喃-6-醇(5 α，6α)-2，3_ 二氢酒石酸盐。本品为无色结晶或白色结晶性粉末，无臭或几乎无臭。本品在水中易溶，在乙醇中略溶，在乙醚中几乎不溶。酒石酸二氢可待因是北京萌蒂医药有限公司研制的新型麻醉性镇痛药，1988年在 英美上市，其镇痛效果高于可待因。1998年我国卫生部批准进行临床验证，2004年下发进行进口药品批件，国内青海制药厂于2003年获得药品原料药注册批件，目前尚无国产药品上市销售。作用于中枢神经系统，产生镇痛作用，作用于延髓咳嗽中枢，抑制咳嗽反射，产生镇咳作用，可用于抑制中度疼痛，临床上常用于癌症治疗止痛二阶梯药物。在国外，Zogenix公司是一家专门从事开发治疗中枢神经系统障碍和疼痛药物的制药公司，日前该公司宣布，已完成关于公司新止痛药物重酒石酸二氢可待因酮(酒石酸二氢可待因的化学修饰物)缓释胶囊(hydrocodone bitartrate extended-releasecapsules,Zohydro)的新药上市申请预备会议。酒石酸二氢可待因缓释胶囊的止痛效果是目前市场上复方氢可酮+扑热息痛制剂(Vicodin)的10倍。Zogenix公司称,预计2013年初Zohydro将投放上市。如果Zohydro获批的话,将使患者首次购买到合法的单一组分的氢可酮产品。而在美国，圣路易斯(MD Consult)，2012年9月10日，美国食品药品管理局(EDA)和EndoHealth子公司Qualitest联合宣布，主动召回I个批次的重酒石酸二氢可待因酮和对乙酰氨基酚(10mg/500mg)每瓶100片的瓶装片剂。这一批次的某些片剂可能超出重量规格，从而可导致其成分重酒石酸二氢可待因酮和对乙酰氨基酚的效力过高。迄今为止尚无损害报告。由此看出，酒石酸二氢可待因药效非常显著，具有很强开发价值。利用现有技术得到的酒石酸二氢可待因口服制剂，只有依赖进口的酒石酸二氢可待因控制片剂。 而据文献报道，应用酒石酸二氢可待因控释片与酒石酸二氢可待因普通片随机双盲对照试验，对晚期癌症伴有中，重度疼痛的患者进行镇痛效果及不良反应观察。结果表明；控释片每12h 口服一次可以有效控制晚期癌症慢性中度以上疼痛。与普通片相比较，镇痛效果在日剂量相同的情况下，组间差异无显著性。说明，目前依靠进口的国外生产的控释片，不具有控释的优势，亟待开发新的剂型，提高疗效。文献徐国柱刘亚利，酒石酸二氢可待因控释片对晚期癌痛病人镇痛效果临床评价，中国药物依赖性杂志，1999，8 (I) 52-5
发明内容
本发明的目的在于解决上述制剂之不足，提供一种具有生物利用度高，奏效迅速，作用时间长，服药次数少，服用方便，毒、副作用少，便于贮存及运输，可口服用药的酒石酸二氢可待因缓释滴丸及其制备方法。本发明所涉及的酒石酸二氢可待因缓释滴丸，以酒石酸二氢可待因为原料，与作为基质的可药用载体一起制备而成。采用以下技术方案进行制备，即可得到本发明所涉及的酒石酸二氢可待因缓释滴丸[制备方法]I.处方L I原料酒石酸二氢可待因 I. I. I 化学名:4，5_ 环氧-3-甲氧基-17-甲基-吗喃 _6_ 醇(5 α，6 α )-2，3_ 二
氢酒石酸盐。I. I. 2 汉语拼音名Jiushisuan，erqingkedaiyin huanshi diwanI. 2基质包括亲水性骨架材料和疏水性骨架材料1.2. I亲水性骨架材料由聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚乙二醇10000、羧甲基
淀粉钠中的两种或三种混合而成.I. 2. 2疏水性骨架材料由单硬脂酸甘油酯或硬脂酸或它们的混合物组成。2.组分构成按照重量百分比计算，本发明所涉及的酒石酸二氢可待因缓释滴丸由10-30%酒石酸二氢可待因和40-90%的基质组成，基质包括30-70%亲水性骨架材料和10-25%疏水性骨架材料。3.制备方法先称取所述的亲水性骨架材料和疏水性骨架材料，置于加热容器内加热并搅拌使之熔融，加入相应比例的酒石酸二氢可待因，充分搅拌均匀后，使用滴丸机，在保温条件下，将熔融或混融的药液滴入盛有上下不同温度冷凝液的冷凝柱中，成型后取出，即得。4.上述制备方法中，所述加热熔融时的温度为55°C 90°C。5.上述制备方法中，所述冷凝液是大于或等于100#的二甲基硅油或液体石蜡或植物油。6.上述制备方法中，所述冷凝液上部的温度为20°C 35°C，底部的温度为_4°C 10。。。[有益效果]酒石酸二氢可待因是一种作用于中枢神经系统，产生镇痛作用，作用于延髓咳嗽中枢，抑制咳嗽反射，产生镇咳作用，可用于抑制中度疼痛，临床上常用于癌症治疗止痛二阶梯药物。目前利用现有技术得到的酒石酸二氢可待因口服制剂，仅有一家国外进口的控释片剂。由于制备技术等原因，片剂和胶囊剂服用后存在着溶散时限长、溶出度低、吸收较差、服药次数多，血药浓度不平稳，肝肠首过效应和生物利用度较低等问题，从而影响药效的发挥，也直接影响着治疗的效果。本发明提供一种具有生物利用度高，奏效迅速，作用时间长，服药次数少，服用方便，毒、副作用少，便于贮存及运输，可口服用药的酒石酸二氢可待因缓释滴丸及其制备方法。另外，与片剂、胶囊的给药方式相比，存在着本质区别。用固体分散技术制备的滴丸，可采用口服和舌下给药，能使药物有效成分与粘膜表面充分接触，通过粘膜上皮细胞吸收，直接进入循环系统。尤其舌下含化给药，可不经胃肠道和肝脏而直接进入循环系统，有效地避免了首过效应，从而具有起效迅速，生物利用度高，副作用小，用药方便等特点。I.本滴丸制剂体积小、重量轻，更适用于随身携带。含入口腔后，与唾液接触即迅速溶化，并由口腔黏膜吸收，而且不受进食的影响，即饭前饭后均可含化服用。2.本制剂每个滴丸所含的药物剂量准确、分散均匀，释药缓慢、具有长效作用，以减少患者的用药次数，适于不同疾病、不同病情、不同年龄的患者更灵活准确地掌握用药剂量。
3.制备本制剂-缓释滴丸的生产工艺设备简单、操作方便；工序少、生产周期短、自动化程度高、劳动强度低、生产效率高；生产车间无粉尘、有利于劳动保护和环保；制备滴丸需要采用高科技手段和设备，主药在基质中分散均匀，剂量准确，丸重差异较片剂小；生产成本低于同品种片剂的50%以下。4.本制剂是由固体药物与基质加热、熔融成液态后，滴入不相混溶的冷凝液中制成的。操作是在液态下进行，无粉尘污染，不易受晶型的影响，从而保证了药品的质量，增加了稳定性。
具体实施例方式实施例I :以总重量IOOg 计，称取基质 PEG4000 35%, PEG6000 30%, PEG10000 10%，硬脂
酸10 %，单硬脂酸甘油酯5 %，原料酒石酸二氢可待因10 % ;将基质置于加热容器内加热并搅拌使之熔融，加入相应比例的酒石酸二氢可待因，充分搅拌均匀后，使用滴丸机，在保温条件下，将熔融或混融的药液滴入盛有二甲基硅油的冷凝柱中，其中，加热熔融时的温度为80°C，冷凝液上部的温度为20°C，底部的温度为_2°C ;成型后取出，所得产品，2小时累积释放百分率为38% _49%，6小时累积释放百分率为51% -71%,10小时累积释放百分率为73% 100%，释放度合格，圆整度较好。实施例2 以总重量IOOg 计，称取基质 PEG4000 40%, PEG6000 20%, PEG10000 10%，硬脂
酸5%，单硬脂酸甘油酯10%，原料酒石酸二氢可待因15%;将基质于置于加热容器内加热并搅拌使之熔融，加入相应比例的酒石酸二氢可待因，充分搅拌均匀后，使用滴丸机，在保温条件下，将熔融或混融的药液滴入盛有二甲基硅油的冷凝柱中，其中，加热熔融时的温度为85°C，冷凝液上部的温度为25°C，底部的温度为1°C ;成型后取出，所得产品，2小时累积释放百分率为49% _61%，6小时累积释放百分率为63% -76%, 10小时累积释放百分率为77% -99%，释放度合格，圆整度较好。实施例3 以总重量IOOg计，称取基质PEG4000 48%,PEG6000 25%，羧甲基淀粉钠15%，硬脂酸2%，原料酒石酸二氢可待因10% ;将基质于置于加热容器内加热并搅拌使之熔融，力口入相应比例的酒石酸二氢可待因，充分搅拌均匀后，使用滴丸机，在保温条件下，将熔融或混融的药液滴入盛有液体石蜡的冷凝柱中，其中，加热熔融时的温度为80°C，冷凝液上部的温度为24°C，底部的温度为1°C ;成型后取出，所得产品，2小时累积释放百分率为46^-55^,6小时累积释放百分率为57% -88%, 10小时累积释放百分率为89% -100%，释放度合格，圆整度较好。实施例4 以总重量IOOg计，称取基质PEG6000 40%, PEG10000 15%，硬脂酸5%，单硬脂酸甘油酯10%，原料酒石酸二氢可待因10% ;将基质于置于加热容器内加热并搅拌使之熔融，加入相应比例的酒石酸二氢可待因，充分搅拌均匀后，使用滴丸机，在保温条件下，将熔融或混融的药液滴入盛有液体石蜡的冷凝柱中，其中，加热熔融时的温度为88°c，冷凝液上部的温度为30°C，底部的温度为2V ;成型后取出。
所得产品，2h累积释放百分率为51% -63%，6h累积释放百分率为64% -80%,IOh累积释放百分率为81% -98%，溶散时限合格，圆整度较好。实施例5 以总重量IOOg计，称取基质PEG4000 40%, PEG10000 20%羧甲基淀粉钠5%，硬脂酸5 %，单硬脂酸甘油酯5 %，原料酒石酸二氢可待因25 % ;将基质于置于加热容器内加热并搅拌使之熔融，加入相应比例的酒石酸二氢可待因，充分搅拌均匀后，使用滴丸机，在保温条件下，将熔融或混融的药液滴入盛有二甲基硅油的冷凝柱中，其中，加热熔融时的温度为90°C，冷凝液上部的温度为26°C，底部的温度为0°C ;成型后取出。所得产品，2h累积释放百分率为51% -75%，6h累积释放百分率为77% -89%,IOh累积释放百分率为91% -99%，释放度合格，圆整度较好。
权利要求
1.本发明涉及一种治疗中度疼痛的的药物酒石酸二氢可待因缓释滴丸及其制备方法。以酒石酸二氢可待因为原料，按一定组分构成，与作为基质的亲水性骨架材料和疏水性骨架材料的可药用载体一起制备而成，其特征在于 I. I所述亲水性骨架材料由聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚乙二醇10000、羧甲基淀粉钠中的两种或三种混合而成； I. 2所述疏水性骨架材料由单硬脂酸甘油酯或硬脂酸或它们的混合物组成； 1.3所述组分构成按照重量百分比计算，本发明所涉及的酒石酸二氢可待因缓释滴丸由10-30% ;酒石酸二氢可待因和50-90%的基质组成，基质包括35-45%亲水性骨架材料和30-60 %疏水性骨架材料。
2.根据权利要求I所述的酒石酸二氢可待因缓释滴丸由下述方法制备而成 2.I按重量百分比计算，先称取所述的亲水性骨架材料和疏水性骨架材料，置于加热容器内加热并搅拌使之熔融，加入相应比例的酒石酸二氢可待因，充分搅拌，使用滴丸机，在保温条件下，使成熔融液和/或乳浊液和/或混悬液备用； 2.2调整滴丸机的温度控制系统，使滴丸机的滴头温度加热并保持在55°C 85°C，冷凝剂冷却并使底部温度保持在-4-10°C，顶部温度保持在20-35°C ； 2.3待滴丸机的温度分别稳定达到所要求的数值时，将含有酒石酸二氢可待因熔融液和/或乳浊液和/或混悬液，置于滴丸机的滴头罐内，滴入冷凝剂中，收缩成型，成型后取出，擦去滴丸表面的冷凝液，既得。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于所述加热熔融时的温度为55°C 85。。。
4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于所述冷凝液是大于100#二甲基硅油或液体石蜡或植物油。
全文摘要
本发明涉及一种治疗中度疼痛的药物酒石酸二氢可待因缓释滴丸及其制备方法。本发明的目的在于解决口服制剂之不足，提供一种具有生物利用度高，奏效迅速，作用时间长，服药次数少，服用方便，毒、副作用少，便于贮存及运输，可口服用药的酒石酸二氢可待因缓释滴丸及其制备方法。
文档编号A61K47/36GK102961351SQ201210425950
公开日2013年3月13日 申请日期2012年10月31日 优先权日2012年10月31日
发明者曲韵智, 王金, 强振君 申请人:北京正大绿洲医药科技有限公司