专利名称：Atp结合盒转运体a1表达上调剂及其应用的制作方法
技术领域：
本发明属医药技术领域，涉及具有ATP结合盒转运体Al表达上调剂及其应用。
背景技术：
当前，由心脑血管疾病造成的猝死位居所有疾病致死的第一位。心脑血管疾病的致死原因中，动脉粥样硬化(Atherosclerosis, AS)是最重要的病理基础(MurrayC Jj Lopez A D.Global mortality, disability, and the contribution of riskfactors:Global burden of diseae study. Lancetl997，349 (9063) : 1436-1442)。降低血衆低密度脂蛋白(low-density lipoprotein,LDL)是目前临床治疗动脉粥样硬化最常用的手段，目前欧美市场流行的抑制内源性胆固醇生成药物的作用机制都是抑制人体胆固醇合成的关键酶HMG-CoA还原酶，对于治疗外源性胆固醇增多引起的动脉粥样硬化，则作用不 大或无能为力。发展新作用机制的抗动脉粥样硬化药物已成当务之急。外周细胞内胆固醇代谢障碍是动脉粥样硬化的重要发病机制。过量胆固醇从肝外组织中的清除是预防和治疗AS的关键步骤。ATP结合盒转运体Al(ATP-bindingcassette transporter Al, ABCA1)是ATP结合盒转运体超家族成员之一，ABCAl可介导细胞内磷脂和游离胆固醇转运至贫脂或无脂的载脂蛋白A-1 (apolipoprotein A-1,apoA_I),从而促进高密度脂蛋白(high density lipoprotein, HDL)生成，启动胆固醇逆转运过程，在机体清除多余脂质的过程中发挥重要作用(JOHN F. ORAM. HDLApolipoproteins andABCAlPartners in the Removal of Excess Cellular Cholesterol[J]. Arterioscler.Thromb. Vase. Biol. 2003,23:720-727 ；J OHN F. ORAM, JA Y W. HEINECKE· AT P-BindingCassette Transporter Al: A Cell Cholesterol Exporter That Protects AgainstCardiovascular Disease [J]. Physiol Rev. 2005，85:1343-1372)。ABCAl 基因突变可导致严重的HDL缺乏综合症-Tangier Disease (TD)，患者以血浆HDL及apoA_I严重缺乏和组织巨噬细胞内胆固醇酯增多为主要特征,常伴有高胆固醇血症、心血管疾病和AS (CharlesJoyce, Lita Freeman, H. Bryan Brewer,et al. Study of ABCAlFunction in TransgenicMice [J]. Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 2003, 23:965-971)。对转基因小鼠的研究表明，ABCAl高表达可以使apoA-1介导的胆固醇流出明显增加，血浆HDL水平显著升高，而且ABCAl蛋白水平与胆固醇流出增加及HDL水平升高明显相关。已知ABCAl能够调节C57BL/6和apoE敲除小鼠主动脉粥样硬化的发展(Joyce C W，Amar M J, Lambert G, etal.The ATP binding cassette transporter Al (ABCAl)modulates the development ofaorticatherosclerosis in C57BL/6and apoE knockout mice[J]. Proceedings of theNational Academy of Sciences USA. 2002; 99 (I) : 407-412)。而能够使 ABCAl 高表达的物质可以降低AS的危险性甚至治疗或预防AS。本领域期待有新的提高ABCAl表达的方法，以及治疗或预防动脉粥样硬化及其并发症的方法。
发明内容
本发明的目的在于提供一种提高ABCAl表达的方法，以及提供治疗或预防动脉粥样硬化及其并发症的方法。本发明发现具有本发明所述结构的化合物能够有效地提高ABCAl表达。
为此，本发明第一方面提供了以下式I化合物，
权利要求
1.式I化合物，
2.权利要求1的式I化合物，其中X为C，并且Rl和R2各自独立地选自H、-OH、-C1^4烧基、-Cu烧基-OH、-O-Ch烧基、-。-。卜4烧基_0H、-O-C^4烧基_0-(^_4烧基、_(^_4烧基-O-Cn烧基，其中所述烧基任选被1_3个选自下列的取代基取代-0-(^_4烧基-0Η、-(^_4烧基-OH、-C^4烧基。
3.权利要求1的式I化合物，其中X为C，并且Rl和R2各自独立地选自=KKh烧基、-(V4烧基-OH、-O-Ch4烧基、_0_C卜4烧基-0H、-0-(]卜4烧基_0_C卜4烧基、-(V4烧基-O-Ch烧基。
4.权利要求1的式I化合物，其中X为C，Rl选自H、-OH,R2选自H、-OH、-C1^4烧基、-(V4烧基-OH、-O-Ch4烧基、_0_C卜4烧基-0H、-0-(]卜4烧基_0_C卜4烧基、-(V4烧基-O-Ch烧基。
5.权利要求1的式I化合物，其中X为0，Rl不存在，R2选自H、-OH、-C1^4烷基、-C1^4烧基-OH、-O-Ch 烧基、"O-C^4 烧基 _0H、-O-C^4 烧基 _0-(^_4 烧基、-C^4 烧基 _0-(^_4 烧基，其中所述烷基任选被1-3个选自下列的取代基取代^O-Ch烷基-OH、-C1^4烷基-OH、-C1^4烧基。
6.权利要求1的式I化合物，其为选自下列的化合物
7.制备权利要求1-6任一项所述式I化合物的方法，其包括使对羟基苯甲醛与卤代烷基化合物反应的步骤。
8.—种药物组合物，其包括权利要求1-6任一项所述式I化合物，以及任选的药学可接受的载体。
9.权利要求1-6任一项所述式I化合物在制备作为ATP结合盒转运体Al表达上调剂的药物中的用途。
10.权利要求1-6任一项所述式I化合物的用途，用于在制备治疗或预防心血管疾病的药物中的用途；和/或用于在制备治疗或预防动脉粥样硬化的药物中的用途。
全文摘要
本发明涉及ATP结合盒转运体A1表达上调剂及其应用，该ATP结合盒转运体A1表达上调剂为式I化合物，或其药学可接受的盐、酯异构体、溶剂合物，其中各取代基如说明书所述。本发明的ATP结合盒转运体A1表达上调剂可用于治疗或预防心血管疾病例如动脉粥样硬化。
文档编号A61P9/10GK102992983SQ201210519628
公开日2013年3月27日 申请日期2012年12月6日 优先权日2012年1月6日
发明者戴晓畅, 王子厚, 许艳妮, 闻环, 阳彦, 张利生, 韩武建, 司书毅, 段玲燕 申请人:昆明贝克诺顿制药有限公司