脑啡肽酶抑制剂的制作方法
【专利摘要】在一个方面中，本发明涉及具有下式(I)的化合物：其中R1、R2、R3、X、R4、R5和R6是如说明书中所定义，或其医药学上可接受的盐。这些化合物具有脑啡肽酶抑制活性。在另一方面中，本发明涉及包含所述化合物的医药组合物；使用所述化合物的方法；以及制备所述化合物的方法和中间物。
【专利说明】脑啡肽酶抑制剂
【技术领域】
[0001]本发明涉及具有脑啡肽酶(neprilysin)抑制活性的新颖化合物。本发明还涉及包含这些化合物的医药组合物、制备这些化合物的方法和中间物、和使用这些化合物治疗如高血压、心脏衰竭、肺高血压和肾病的疾病的方法。
【背景技术】 [0002] 脑啡肽酶(中性内肽酶，EC3.4.24.11) (NEP)为一种发现于许多器官和组织，包括脑、肾、肺、胃肠道、心脏和外周血管结构中的内皮膜结合Zn2+金属肽酶。NEP使许多内源性肽降解和失活，所述肽如脑啡肽(enkephalin)、循环缓激肽(circulating bradykinin)、血管紧张素肽(angiotensin peptide)和利钠肽(natriuretic peptide),其中利钠肽具有数种作用，包括例如血管舒张和尿钠排泄/利尿以及抑制心肥大和心室纤维化。因此，NEP在血压恒定和心血管健康中起重要作用。
[0003]如塞奥芬(thiorphan)、坎沙曲(candoxatril)和坎沙曲拉(candoxatrilat)的NEP抑制剂已作为潜在治疗剂加以研究。还已知抑制NEP与血管紧张素-1转化酶(ACE)两者的化合物，且其包括奥帕曲拉(omapatrilat)、格帕曲拉(gempatrilat)和山帕曲拉(sampatrilat)。此后一类化合物称为血管肽酶(vasopeptidase)抑制剂，描述于罗布尔(Robl)等人，(1999)治疗术专利专家意见(Exp.0pin.Ther.Patents) 9 (12):1665-1677 中。
【发明内容】
[0004]本发明提供已发现具有脑啡肽酶(NEP)酶抑制活性的新颖化合物。因此，预期本发明化合物可有利地适用作治疗如高血压和心脏衰竭的病状的治疗剂。
[0005]本发明的一个方面涉及式I化合物:
[0006]
r1VyVv5
O J O
^(I)
[0007]其中:
[0008]R1 为-ORiq 或-NR6ciR70 ；
[0009]R2 为 H 或-OR20 ；
[0010]R3 是选自 H、Cl、F、-CH3 和-CF3 ；
[0011]X是-C1,杂芳基或部分不饱和_C2_12杂环，其限制条件为X不为吡唑；
[0012]R4不存在或是选自H ;卤基；-CQ_5亚烷基-OH ；-NH2 ；-C1^6烷基；_CF3 ;_C3_7环烷基；-CQ_2 亚烷基-O-Ch6 烷基；-C(O)R4q -C0^1 亚烷基-C(O)OR41「C(O)NR42R43 ；-NHC(O)R44 ；=O ；-no2 ;呋喃；吡嗪；萘；吡啶；任选经甲基取代的吡唑；任选经甲基取代的噻吩；和任选经选自卤基、-0!1、-0&、-0013、-順(:(0)013和苯基的一个基团取代的苯基；且R4存在时连接到碳原子；且当X为哒嗪、吡嗪或吡啶时，R4还可为经-C(O)OR41取代的苯基；
[0013]R5不存在或是选自H「C卜6烷基;_C0_3亚烷基-OH ；-[ (CH2)20]^3CH3「(^_3亚烧基-C(0)0R5°「CH2-C(O)NR51R52 ;任选经齒基取代的-Cch2亚烷基-吡啶；任选经甲基取代的-CH2-异噁唑；任选经-O-Ch烷基取代的-CH2-嘧啶；-C2亚烷基-苯基；
[0014]
【权利要求】
1.一种式I化合物，
2.根据权利要求1所述的化合物，其中R1为-OR10或-NR60R70；R10为H ；R60为H或-OH ;且R70为H。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中: R1为-ORki ;且Rw是选自-C^6烷基、-CV3亚烷基-C6_1(l芳基、-C^3亚烷基-C^9杂芳基、_C3_7 环烷基、_[ (CH2) 20] ^3CH3、-C1^6 亚烷基-OC (O) R13、-C1^6 亚烷基 _NR14R15、-C1^6 亚烷基-C (O) R17、-Cch6亚烷基吗啉、-C1^6亚烷基-SO2-CV6烷基、
4.根据权利要求1所述的化合物，其中R1为-ORw;且Rltl为H或-Cu烷基。
5.根据权利要求1所述的化合物，其中R2为H或-OR2q;且R20为H。
6.根据权利要求1所述的化合物，其中R3是选自H、Cl和-CF3。
7.根据权利要求1所述的化合物，其中X是选自吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、三唑、噁唑、异噁唑、噻唑、异噻唑、噁二唑、噻二唑、四唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪、苯并咪唑、苯并三唑、苯并噁唑、苯并噻唑、吡啶基咪唑、吡啶基三唑、咪唑并吡啶、吡咯并嘧啶、5-氧杂-3，3a- 二氮杂环戊并[a]萘、二氢咪唑、二氢三唑、二氢噁唑、二氢异噁唑、二氢噻唑、二氢异噻唑、二氢噁二唑、二氢噻二唑、四氢哒嗪、六氢吡咯并喹喏啉和二氢氧杂二氮杂苯并[e]奥。
8.根据权利要求7所述的化合物，其中X是选自呋喃、噻吩、咪唑、三唑、噁唑、异噁唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪、苯并咪唑、苯并三唑、吡啶基咪唑、吡啶基三唑、咪唑并吡啶、吡咯并嘧啶、5-氧杂-3，3a_二氮杂环戊并[a]萘、二氢三唑、二氢异噁唑、四氢哒嗪、六氢吡咯并喹喏啉和二氢氧杂二氮杂苯并[e]奥。
9.根据权利要求1所述的化合物，其中R4是选自H;卤基；-CQ_5亚烷基-OH 烷基^Cch1亚烷基-C(O)OR41 ；=0 ;任选经一个卤基取代的苯基；和当X为哒嗪、吡嗪或吡啶时，经-C (O) OR41取代的苯基；且R41为H或-C^6烷基。
10.根据权利要求1所述的化合物，其中R5不存在或是选自H；-C0_3亚烷基-OH ;-(V3亚烷基-C(0)0R5° ；-CH2-C(O)NR51R52:任选经卤基取代的-Cch2亚烷基-吡啶；
11.根据权利要求1所述的化合物，其中R6不存在或是选自H、卤基、-OH和-Cm烷基。
12.根据权利要求1所述的化合物，其中R1为-ORki；R10为H或-CV6烷基；R2为H或-0R2° ；R20为H ；R3是选自H、Cl和-CF3 ；X是选自呋喃、噻吩、咪唑、三唑、噁唑、异噁唑、批啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪、苯并咪唑、苯并三唑、吡啶基咪唑、吡啶基三唑、咪唑并吡啶、吡咯并嘧啶、5-氧杂-3，3a_二氮杂环戊并[a]萘、二氢三唑、二氢异噁唑、四氢哒嗪、六氢吡咯并喹喏啉和二氢氧杂二氮杂苯并[e]奥；R4是选自H ;卤基；-(ν5亚烷基-OH ；-C1^6烷基^Cch1亚烷基-C(O)OR41 ；=0 ;任选经一个卤基取代的苯基；和当X为哒嗪、吡嗪或吡啶时，经-C(O)OR41取代的苯基；R41为H或-Cu烷基；R5不存在或是选自H ;-Cch3亚烷基-OH ;-(V3亚烷基-C (O)OR50 ；-CH2-C(O)NR51R52 ;任选经卤基取代的-Cch2亚烷基-吡啶；
13.根据权利要求1所述的化合物，其中R2为-0R2°；R20为H ;R3为Cl ；RJ为-ORiq ；R10为H或-Cp6烷基；X是选自呋喃、三唑、噁唑、异噁唑、吡唆、吡嗪、嘧唆、苯并三唑、吡啶基咪唑、吡啶基三唑、咪唑并吡啶、5-氧杂-3，3a_ 二氮杂环戊并[a]萘、四氢哒嗪和二氢氧杂二氮杂苯并[e]奥；R4是选自H ;卤基;_C0_5亚烷基-OH ；-C1^6烷基^Cch1亚烷基-C (O) OR41 ；=0 ；任选经一个卤基取代的苯基，和当X为吡嗪或吡啶时，经-C(O)OR41取代的苯基；R41是选自H和-CV6烷基；R5不存在或是选自H、-Cch3亚烷基-0H、
14.根据权利要求1所述的化合物，其中R2为-0R2°；R20为H ;R3为-CF3 ；RJ为-ORiq ；R10为H或-C1^6烷基；X为吡啶基三唑；R4为H ;R5为H ;且R6为H。
15.根据权利要求1所述的化合物，其中R2为-OR20；R20为H ;R3为H ；RJ为-OR10 ；R10为H或-C^6烷基；X是选自噻吩、咪唑、吡啶、吡嗪、哒嗪、苯并咪唑、苯并三唑、吡啶基三唑、批咯并嘧啶和六氢吡咯并喹喏啉；R4是选自H浪基；-(^6烷基「0^亚烷基-C (O) OR41 ；=0 ;和当X为哒嗪、吡嗪或吡啶时，经-C(O)OR41取代的苯基；R41为H或-C^6烷基；R5不存在或是选自H ；-C0_3亚烷基-OH ;-(V3亚烷基-C(O)OR5q ；-CH2-C(O)NR51R52 ;任选经卤基取代的_CQ_2亚烷基-吡啶；
16.根据权利要求1所述的化合物，其中R2为H；R3为Cl ；RJ为-ORw ；R10为H或-(^6烷基；X是选自三唑、吡唆、嘧唆、哒嗪、苯并三唑和吡啶基三唑；R4是选自H、齒基、-Cch5亚烷基-OH、-CV6烷基和当X为哒嗪或吡啶时经-C(O)OR41取代的苯基；R41为H ；R5不存在或为H;且R6不存在或为H。
17.一种医药组合物，其包含根据权利要求1到16中任一权利要求所述的化合物和医药学上可接受载剂。
18.根据权利要求17所述的医药组合物，其另外包含选自以下的治疗剂:腺苷受体拈抗剂、α -肾上腺素能受体拈抗剂、β r肾上腺素能受体拈抗剂、β 2-肾上腺素能受体激动剂、双重作用性β_肾上腺素能受体拈抗剂/ Ci1-受体拈抗剂、晚期糖基化终末产物裂解剂、醛固酮拈抗剂、醛固酮合成酶抑制剂、氨基肽酶N抑制剂、雄激素、血管紧张素转化酶抑制剂和双重作用性血管紧张素转化酶/脑啡肽酶抑制剂、血管紧张素转化酶2活化剂和刺激剂、血管紧张素II疫苗、抗凝剂、抗糖尿病药剂、止泻药剂、抗青光眼药剂、抗脂质药剂、镇痛药剂、抗血栓药剂、AT1受体拈抗剂和双重作用性AT1受体拈抗剂/脑啡肽酶抑制剂和多功能血管紧张素受体阻断剂、缓激肽受体拈抗剂、钙通道阻断剂、糜酶抑制剂、地高辛、利尿剂、多巴胺激动剂、内皮素转化酶抑制剂、内皮素受体拈抗剂、HMG-CoA还原酶抑制剂、雌激素、雌激素受体激动剂和/或拈抗剂、单胺再摄取抑制剂、肌肉松弛剂、利钠肽和其类似物、利钠肽清除受体拈抗剂、脑啡肽酶抑制剂、一氧化氮供体、非类固醇消炎剂、N-甲基d-天冬氨酸受体拈抗剂、阿片样物质受体激动剂、磷酸二酯酶抑制剂、前列腺素类似物、前列腺素受体激动剂、肾素抑制剂、选择性血清素再摄取抑制剂、钠通道阻断剂、可溶性鸟苷酸环化酶刺激剂和活化剂、三环抗抑郁剂、血管加压素受体拈抗剂和其组合。
19.根据权利要求18所述的医药组合物，其中所述治疗剂为AT1受体拈抗剂。
20.一种制备根据权利要求1到16中任一权利要求所述的化合物的方法，其包含以下步骤: (a)使化合物I与化合物2偶合:
21.—种中间物，其适用于合成根据权利要求1到16中任一权利要求所述的化合物，其具有式II:
(II) 其中P是选自-O-P1CNHP2和-NH(Ο-p3) f1为选自甲基、乙基、叔丁基、苯甲基、对甲氧基苯甲基、9-芴基甲基、三甲基硅烷基、叔丁基二甲基硅烷基和二苯甲基的羧基保护基；P2为选自叔丁氧基羰基、三苯甲基、苯甲氧基羰基、9-芴基甲氧基羰基、甲酰基、三甲基硅烷基和叔丁基二甲基娃烷基的氣基保护基；且？3为选自Cu烷基、娃烷基、酷和芳基甲基的羟基保护基，或其盐。
22.根据权利要求1到16中任一权利要求所述的化合物，其是用于疗法中。
23.根据权利要求22所述的化合物，其是用于治疗高血压、心脏衰竭或肾病。
24.一种根据权利要求1到16中任一权利要求所述的化合物的用途，其是用于制造供治疗高血压、心脏衰竭或肾病用的药剂。
【文档编号】A61P9/12GK103582630SQ201280027257
【公开日】2014年2月12日 申请日期:2012年5月18日 优先权日:2011年5月31日
【发明者】梅丽莎·弗勒里, 罗兰·根德龙, 亚当·D·休斯, 简·施密特 申请人:施万制药