专利名称：稳定的红霉素肠溶胶囊及其制备方法
技术领域：
本发明属于药物制剂领域，具体而言，本发明涉及红霉素肠溶微丸，其适于使用硬胶囊壳分装得到红霉素肠溶胶囊，所述红霉素肠溶微丸适合于沸腾包衣造粒工艺或者挤压滚园造粒工艺或者一步造粒-包衣工艺等来制备。
背景技术：
红霉素(ErythiOmycin)属于抗生素类药品，对多数革兰氏阳性菌及部分革兰氏阴性菌有较强的抑制作用，特别对于对青霉素产生耐药性和过敏的病例疗效显著。具体而言，红霉素主要用于治疗成人和儿童的下列疾病由A族β-溶血性链球菌、肺炎双球菌、流感嗜血杆菌等所引起的轻度到中度的上呼吸道感染；SA族β-溶血性链球菌、肺炎双球菌等引起的轻度到中度的下呼吸道感染；肺炎支原体引起的呼吸道感染；百日咳杆菌引起的 百日咳。红霉素可有效消除患者咽喉部的百日咳病菌，临床研究表明红霉素能够预防易感人群感染百日咳；白喉白喉是由于白喉杆菌产生毒素所致，红霉素可以预防易感人群成为白喉带菌者或根除带菌者体内病菌；微小棒状杆菌引起的红癣病；溶组织阿米巴引起的肠道内阿米巴病；李斯特菌引起的单核细胞增多症；由化脓性链球菌和葡萄球菌引起的轻度到中度的皮肤或软组织的感染；梅毒螺旋体引起的初期梅毒对于青霉素过敏的患者口服红霉素可以作为治疗初期梅毒的一种选择药物；由砂眼衣原体引起的新生儿结膜炎、婴幼儿肺炎、妊娠期泌尿生殖系统感染；当四环素不能耐受或禁忌时，红霉素可用于治疗砂眼衣原体引起的成人非复杂性泌尿道、子宫颈和直肠感染；肺炎军团菌引起的军团病。可见红霉素在控制临床疾病中的重要意乂。红霉素遇酸不稳定，对胃粘膜刺激性较大，所以其口服制剂通常采用肠溶制剂形式。中国专利第00114205. 4号公开了具有包衣层的颗粒剂，但是该文献没有深入研究制剂，实施中需要使用多层包衣，而目.其中包裹的红霉素等内部药物颗粒粒径较小(40 100目，小于O. 45mm)，使得比表面积较大。中国专利申请第200410006228. 8号公开了一种红霉素微丸型肠溶片，其配方复杂，使用了隔离衣材料、润滑剂和助流剂等，需要多层包裹。中国专利申请第20051005411.0号虽然可以选择出红霉素衍生物肠溶片的制剂形式，但是该文献没有深入研究该制剂形式，也没有公开红霉素。申国专利第2005J013661. 8号公开了一种地红霉素肠溶微丸，其不但没有提示红霉素的使用，而且更为严重的是，其是通过复杂的丸芯及粘合配方体系增大了内部药物颗粒的粒径，并使用了隔离层和肠溶层体系，使得配方以及制备比较复杂。中国专利申请第200610000667. 7号公开了地红霉素软胶囊，没有提示其他制剂形式。中国专利申请第200810114585. 4号公开了一种地红霉素肠溶颗粒，其不但没有提示红霉素的使用，而且内部药物颗粒的粒径较小(35 45mm,小于O. 5mm),使得比表面积较大。中国专利申请第200910014682. O号公开了一种地红霉素肠溶制剂，其不但没有提示红霉素的使用，而且更为严重的是，其使用了隔离层和肠溶层体系，使得配方以及制备比较复杂。与本发明最为接近的中国专利200810069467.6号公开了一种红霉素肠溶胶囊，其内含肠溶微丸，配方以及制备流程都比较简单，但是配方中使用了蓖麻油；而且制备该肠溶微丸需要使用BZJ-1000E II型离心式包衣造粒机，而离心式包衣造粒机综合成本(包括价格及运行和维护成本)较沸腾式包衣造粒机高得多，国内药厂较少配备，另外微丸粒径较小(O. 6 O. 8mm)，使得比表面积较大。另外，中国专利申请第201010216768. 4号公 开了一种红霉素肠溶片，配方较为复杂，尤其是也使用了蓖麻油。尽管现有技术公开了诸多制备红霉素肠溶胶囊特别是由红霉素肠溶微丸分装得到的胶囊的方法，然而由于红霉素剂量较大(每粒胶囊含红霉素125mg或者250mg)，辅料用量有一定限制，即不宜添加较多的辅料；而肠溶微丸粒径小(通常直径约为O. Γ1. 5_)，表面积大，生产、贮藏、运输过程中对质量控制要求严格。因此获得高质量的红霉素肠溶胶囊仍然是本领域技术人员非常期待的。
发明内容
本发明的目的在于提供一种由红霉素肠溶微丸分装得到的胶囊，期待这种胶囊具有良好的药学性质例如良好的物理和/或化学性能稳定。本发明人发现具有本发明特定性能的由红霉素肠溶微丸分装得到的胶囊，具有至少一个方面的良好药学性质例如良好的物理和/或化学性能稳定。本发明基于此发现而得以完成。为此，本发明第一方面提供了一种红霉素肠溶微丸，其包括丸芯和包裹在该丸芯表面的肠溶包衣材料，所述丸芯包括活性成分红霉素以及药学可接受的辅料。根据本发明第一方面的红霉素肠溶微丸，取适量(含红霉素约250mg)，加入纯水IOOml，超声波处理15min,测定溶液pH值，在6. 0 9· O的范围内，例如在6. 5 8. 5的范围内，例如在7. (Γ8. 5的范围内(由此方法测定的pH值在本发明中亦可称为“酸碱度”)。根据本发明第一方面的红霉素肠溶微丸，其中所述丸芯包括红霉素、酸性物质以及药学可接受的辅料(该药学可接受的辅料是不同于所述酸性物质的其它辅料)。在一个实施方案中，所述酸性物质是固体酸性物质。在一个实施方案中，所述酸性物质是弱酸性的酸性物质。在一个实施方案中，所述酸性物质选自下列的偏酸性的酸性物质磷酸二氢钠、磷酸二氢钾、枸橼酸、酒石酸、硼酸。在一个实施方案中，所述酸性物质的加入量是使得所述红霉素肠溶微丸(含红霉素约250mg)加入纯水IOOml超声波处理15min后测定溶液的pH值在本发明所规定的范围内。因此，在本发明所述酸性物质的加入量可以不作特别的约定。另外，由于包衣材料在水中溶解后(大致相当于红霉素约250mg/100ml的浓度)的pH值接近中性(7.0)并且不具缓冲性能，因此包衣材料对本发明红霉素肠溶微丸在此条件下测定的PH值基本无影响。这样，本发明经包肠溶衣的红霉素肠溶微丸与其素丸(未经包衣)(二者含红霉素均约250mg)加入纯水IOOml超声波处理15min后测定溶液的pH值基本上相同，因此本发明终产物红霉素肠溶微丸照上述方法测定的酸碱度事实上在制备过程中可以通过控制素丸的酸碱度来控制，即将素丸配方的酸碱度(取适量(含红霉素约250mg)加入纯水IOOml超声波处理15min后测定溶液的pH值)控制在本发明红霉素肠溶微丸照上述方法测定的酸碱度范围内即可。因此本发明虽然通过终产物来定义其酸碱度，然而其可以容易地通过制备过程的控制来获得。本发明人出人意料地发现，具有特定酸碱度的本发明肠溶微丸具有良好的稳定性例如化学稳定性和/或物理稳定性。根据本发明第一方面的红霉素肠溶微丸，其中所述丸芯(亦可称为素丸)中包括红霉素、酸性物质、粘合剂、和任选的填充剂， 根据本发明第一方面的红霉素肠溶微丸，其中包括红霉素、酸性物质、粘合剂、和任选的填充剂，以及包裹在该微丸表面的肠溶衣材料。根据本发明第一方面的红霉素肠溶微丸，其中包括250重量份的红霉素、3-30重量份的酸性物质、0-100重量份的填充剂、3-30重量份的粘合剂、和50-200重量份的肠溶衣材料(包衣液中的溶剂干燥除去，因此此处是以固形物计，下同)。在一个实施方案中，本发明红霉素肠溶微丸中，红霉素与酸性物质的重量比为250 :3-30。根据本发明第一方面的红霉素肠溶微丸，其中包括250重量份的红霉素、5-20重量份的酸性物质、0-50重量份的填充剂、5-20重量份的粘合剂、和50-150重量份的肠溶衣材料。根据本发明第一方面的红霉素肠溶微丸，其中包括250重量份的红霉素、7. 5-15重量份的酸性物质、0-30重量份的填充剂、7. 5-15重量份的粘合剂、和75-125重量份的肠溶衣材料。根据本发明第一方面的红霉素肠溶微丸，其中所述填充剂选自淀粉或其衍生物(例如改良淀粉、可压性淀粉、预胶化淀粉等)、乳糖、微晶纤维素、蔗糖、磷酸氢钙或其组
八
口 ο根据本发明第一方面的红霉素肠溶微丸，其中所述粘合剂选自聚维酮、甲基纤维素、乙基纤维素、羧甲基纤维素、淀粉浆、羟丙甲纤维素、明胶、聚乙二醇、海藻酸钠、水、乙醇及其组合。在一个实施方案中，所述粘合剂选自聚维酮、乙基纤维素、淀粉浆、羟丙甲纤维素、水及其组合。在一个实施方案中，所述粘合剂的用量是根据制软材操作而适量添加的。根据本发明第一方面的红霉素肠溶微丸，其丸芯中还包括崩解剂。在一个实施方案中，所述崩解剂选自交联聚维酮、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素。根据本发明第一方面的红霉素肠溶微丸，其中相对于每250重量份的红霉素而言，所述崩解剂的量为3-30重量份、5-20重量份、或7. 5-15重量份。根据本发明第一方面的红霉素肠溶微丸，其中所述肠溶衣材料中包含聚合物材料、增塑剂和润滑剂。在一个实施方案中，其中所述聚合物材料为甲基丙烯酸共聚物、丙烯酸树脂、羟丙基纤维素酞酸酯、醋酸纤维素酞酸酯、聚乙烯醇酞酸酯、聚丙烯酸树脂I1、聚(甲基丙烯酸、丙烯酸乙酯)(例如二者以1:1单体比聚合的聚合物，例如肠溶型EUDRAGIT及其各种型号，例如EUDRAGIT L30D)。在一个实施方案中，所述的增塑剂例如但不限于柠檬酸三乙酯、邻苯二甲酸二乙酯、吐温例如吐温-80等。在一个实施方案中，所述的润滑剂例如但不限于滑石粉、二氧化钛等。本领域技术人员已知肠溶衣材料有诸多选择，特别是有诸多可通过商业途径获得的来源，并且其中的聚合物材料、增塑剂和润滑剂的配料比也是本领域技术人员根据已有知识和经验可以容易获得的，例如通常而言，聚合物材料、增塑剂和润滑剂三者的重量比(按干物料计)为2 15 :0. 5 2 :1 5，例如约10 1 :2，例如约6 2
3。另外，就本发明而言，本发明制备的肠溶型在基本相当的包衣材料用量的情况下，所得包衣微丸会因不同水分量而出现不同的性能，在水分量基本相同的情况下，使用不同包衣材料(甚至其不同组成)包衣获得的肠溶微丸性能基本相同，因此本发明肠溶微丸无需要特别限定其中所用的包衣材料种类和用量。根据本发明第一方面的红霉素肠溶微丸，其具有O. Γ1. 5mm的直径，例如具有O. 2 1. 5mm的直径，例如具有O. 2 Imm的直径，例如具有O. 3 Imm的直径。根据本发明第一方面的红霉素肠溶微丸，其水分含量为3. 0%-7. 0%(w/w,以微丸总
重量计)。
根据本发明第一方面的红霉素肠溶微丸，其水分含量为3. 5%-6. 0%(w/w,以微丸总
重量计)。根据本发明第一方面的红霉素肠溶微丸，其水分含量为3.5%_5.5%或者
4.0%-5· 5%(w/w,以微丸总重量计)。根据本发明第一方面的红霉素肠溶微丸，其中所述水分含量是如下方式测定的取该肠溶微丸(例如适量，例如可以消耗费休氏试液l_5ml的量)，加10%咪唑的甲醇溶液使溶解，照水分测定法(中华人民共和国药典2010年版二部附录VIII M水分测定法第一法A)测定。本领域技术人员知晓测定水分的方法有诸多种，例如适用的还有中华人民共和国药典2010年版二部附录VIII M水分测定法第一法B (库仑滴定法)，或者中华人民共和国药典2010年版二部附录VIII M水分测定法第二法(甲苯法)。或者，本发明红霉素肠溶微丸的水分含量还可以使用干燥失重法测定(例如参见中华人民共和国药典2010年版二部附录VIII L干燥失重测定法)，例如将本发明红霉素肠溶微丸研成细粉后，在105° C下干燥至恒重，测定并计算干燥失重，由此测定得到的干燥失重(%)与水分含量相当。因此在一个实施方案中，根据本发明第一方面的红霉素肠溶微丸，其干燥失重为3. 0%-7. 0%(w/w，以微丸总重量计)，优选为3. 5%-6. 0%(w/w,以微丸总重量计)，优选为3. 5%-5. 5%或者4. 0%-5· 5%(w/w,以微丸总重量计)。本发明人出人意料地发现，在上述微丸具有特定水分含量值(或者干燥失重值)的情况下，具有令人期待的药学效果；而微丸中的其它药用辅料，包括丸芯中除了酸性物质以及的基它辅料以及包衣材料，尚未发现对微丸质量有明显不良影响，因此本发明微丸对于各种辅料的使用有比较大的选择余地。进一步地，本发明第二方面提供了一种红霉素肠溶胶囊剂，其包括硬胶囊壳以及填充在该硬胶囊壳内的本发明第一方面所述的红霉素肠溶微丸。本领域技术人员清楚，通常的硬胶囊壳可以用两种主要材料制成，即明胶和羟丙甲基纤维素。因此根据本发明第二方面的红霉素肠溶胶囊剂，其中所述的硬胶囊壳是明胶胶囊壳或者是羟丙甲基纤维素胶囊壳。本发明第三方面提供了制备本发明第一方面所述的红霉素肠溶微丸或者肠溶胶囊的方法，其包括以下步骤(I)制备包含红霉素的颗粒或小丸，干燥，为素丸；(2)将步骤(I)所得颗粒或小丸包裹肠溶衣材料，干燥，得到肠溶微丸；和任选的
(3)将步骤(I)所得肠溶微丸填充到硬胶囊壳中，得到肠溶胶囊。根据本发明第三方面的方法，其中步骤(I)中配制素丸的物料包括红霉素、酸性物质以及药学可接受的辅料，所述酸性物质的加入量是使得该素丸(含红霉素约250mg)加入纯水IOOml超声波处理15min后测定溶液的pH值在6. 0 9· O的范围内，例如在6. 5 8. 5的范围内，例如在7. (Γ8. 5的范围内。根据本发明第三方面的方法，其中步骤(I)中配制素丸的物料包括红霉素、酸性物质以及药学可接受的辅料，所述酸性物质的加入量是使得步骤(2)所得肠溶微丸(含红霉素约250mg)加入纯水IOOml超声波处理15min后测定溶液的pH值在6. 0 9. O的范围内，例如在6. 5 8. 5的范围内，例如在7. (Γ8. 5的范围内。根据本发明第三方面的方法，其中步骤(I)所得素丸水分含量(或者干燥失重)在3. 0%-7. 0%(w/w)范围内，例如在3. 5%-6. 0%(w/w)范围内，例如在3. 5%-5. 5%或者
4.0%-5. 5% (w/w)范围内。根据本发明第三方面的方法，其中步骤(2)所得肠溶微丸水分含量(或者干燥失重)在3. 0%-7. 0%(w/w)范围内，例如在3. 5%-6. 0%(w/w)范围内，例如在3. 5%-5. 5%或者
4.0%-5. 5% (w/w)范围内。本发明第一方面所述肠溶微丸的各个实施方案可以与一个或多个其它实施方案进行任意组合，只要这种组合不会出现矛盾。当然在相互之间组合时，必要的话可对相应特征作适当修饰。对于本发明的其它方面的各个实施方案亦可以类似地进行任意组合。下面对本发明的各个方面和特点作进一步的描述。本发明所引述的所有文献，它们的全部内容通过引用并入本文，并且如果这些文献所表达的含义与本发明不一致时，以本发明的表述为准。此外，本发明使用的各种术语和短语具有本领域技术人员公知的一般含义，即便如此，本发明仍然希望在此对这些术语和短语作更详尽的说明和解释，提及的术语和短语如有与公知含义不一致的，以本发明所表述的含义为准。在本发明中，提及“重量份”时，其既可以指重量的份数，亦可以指重量百分数，优选是指重量的份数。如果该“重量份”是指重量百分数的含义，则该微丸中全部组分的总和为100%。另外，对于给定配方比，各成分以重量的份数表示时，各组分的总量可以是100重量份，亦可是不是100重量份。在本发明中，术语“重量％”时，是指以重量计的百分数。在本发明中，红霉素(Erythromycin)具有如下化学结构
权利要求
1.一种红霉素肠溶微丸，其包括丸芯和包裹在该丸芯表面的肠溶包衣材料，所述丸芯包括活性成分红霉素以及药学可接受的辅料。
2.根据权利要求1的红霉素肠溶微丸,取含红霉素250mg的该微丸，加入纯水100ml，超声波处理15min，测定溶液pH值，在6. (T9. O的范围内，例如在6. 5^8. 5的范围内，例如在7.0 8· 5的范围内。
3.根据权利要求1-2的红霉素肠溶微丸，其中所述丸芯包括红霉素、酸性物质以及药学可接受的辅料。在一个实施方案中，所述酸性物质是固体酸性物质。在一个实施方案中，所述酸性物质是弱酸性的酸性物质。在一个实施方案中，所述酸性物质选自下列的偏酸性的酸性物质磷酸二氢钠、磷酸二氢钾、枸橼酸、酒石酸、硼酸。在一个实施方案中，所述酸性物质的加入量是使得含红霉素250mg的所述红霉素肠溶微丸加入纯水IOOml超声波处理15min后测定溶液的pH值在6. 0 9· O的范围内，例如在6. 5 8. 5的范围内，例如在7. 0 8· 5的范围内。
4.根据权利要求1-3的红霉素肠溶微丸，其中所述丸芯中包括红霉素、酸性物质、粘合齐IJ、和任选的填充剂；或者，该红霉素肠溶微丸包括红霉素、酸性物质、粘合剂、和任选的填充剂，以及包裹在该微丸表面的肠溶衣材料。
5.根据权利要求1-4的红霉素肠溶微丸，其中包括250重量份的红霉素、3-30重量份的酸性物质、0-100重量份的填充剂、3-30重量份的粘合剂、和50-200重量份的肠溶衣材料；或者，其中包括250重量份的红霉素、5-20重量份的酸性物质、0-50重量份的填充剂、5-20重量份的粘合剂、和50-150重量份的肠溶衣材料；或者，其中包括250重量份的红霉素、7. 5-15重量份的酸性物质、0-30重量份的填充剂、7. 5-15重量份的粘合剂、和75-125重量份的肠溶衣材料。
6.根据权利要求1-5的红霉素肠溶微丸，其中 所述填充剂选自淀粉或其衍生物(例如改良淀粉、可压性淀粉、预胶化淀粉等)、乳糖、微晶纤维素、蔗糖、磷酸氢钙或其组合； 所述粘合剂选自聚维酮、甲基纤维素、乙基纤维素、羧甲基纤维素、淀粉浆、羟丙甲纤维素、明胶、聚乙二醇、海藻酸钠、水、乙醇及其组合。在一个实施方案中，所述粘合剂选自聚维酮、乙基纤维素、淀粉浆、羟丙甲纤维素、水及其组合；和/或 其中还包括崩解剂，所述崩解剂选自交联聚维酮、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素。
7.根据权利要求1-5的红霉素肠溶微丸，其中所述肠溶衣材料中包含聚合物材料、增塑剂和润滑剂；进一步地，其中 所述聚合物材料选自甲基丙烯酸共聚物、丙烯酸树脂、羟丙基纤维素酞酸酯、醋酸纤维素酞酸酯、聚乙烯醇酞酸酯、聚丙烯酸树脂I1、聚(甲基丙烯酸、丙烯酸乙酯)(例如二者以1:1单体比聚合的聚合物，例如肠溶型EUDRAGIT及其各种型号，例如EUDRAGIT L30D)，或其组合； 所述的增塑剂例如但不限于柠檬酸三乙酯、邻苯二甲酸二乙酯、吐温例如吐温-80等；和/或 所述的润滑剂例如但不限于滑石粉、二氧化钛等。
8.根据权利要求1-7的红霉素肠溶微丸，其特征在于具有O. Γ . 5mm的直径，具有O. 2 1. 5mm的直径，具有O. 2 Imm的直径，或者具有O.3 Imm的直径；和/或 其水分含量为3. 0%-7. 0% (w/w)，或者为3. 5%-6. 0% (w/w)，或者为3. 5%-5. 5%或者，4.0%-5. 5% (w/w)。
9.一种红霉素肠溶胶囊剂，其包括硬胶囊壳以及填充在该硬胶囊壳内的权利要求1-8所述的红霉素肠溶微丸。
10.制备权利要求1-9所述红霉素肠溶微丸或者肠溶胶囊的方法，其包括以下步骤 (1)制备包含红霉素的颗粒或小丸(例如，其中加入酸性物质，其加入量是使得含红霉素250mg的该颗粒或小丸加入纯水IOOml超声波处理15min后测定溶液的pH值在6. (T9. O的范围内，例如在6. 5^8. 5的范围内，例如在7. (Γ8. 5的范围内)，干燥，为素丸； (2)将步骤(I)所得颗粒或小丸包裹肠溶衣材料，干燥，得到肠溶微丸(例如使得含红霉素250mg的该肠溶微丸加入纯水IOOml超声波处理15min后测定溶液的pH值在6. (T9. O的范围内，例如在6. 5 8. 5的范围内，例如在7. (Γ8. 5的范围内)；和任选的 (3)将步骤(I)所得肠溶微丸填充到硬胶囊壳中，得到肠溶胶囊。
全文摘要
本发明涉及稳定的红霉素肠溶胶囊及其制备方法。具体地，涉及一种红霉素肠溶微丸，其包括丸芯和包裹在该丸芯表面的肠溶包衣材料，所述丸芯包括活性成分红霉素以及药学可接受的辅料。该红霉素肠溶微丸可以填充在硬胶囊壳得到的红霉素肠溶胶囊剂，该肠溶微丸制备包括以下步骤(1)制备包含红霉素的颗粒或小丸，含红霉素250mg的该颗粒或小丸加入纯水100ml超声波处理15min后测定溶液的pH值在6.0~9.0的范围内，例如在6.5~8.5的范围内，例如在7.0~8.5的范围内，干燥，为素丸；(2)将步骤(1)所得颗粒或小丸包裹肠溶衣材料，干燥得到肠溶微丸；和任选的(3)将步骤(1)所得肠溶微丸填充到硬胶囊壳中，得到肠溶胶囊。本发明红霉素肠溶胶囊具有良好的药学性质。
文档编号A61K9/16GK103006574SQ20131000514
公开日2013年4月3日 申请日期2013年1月7日 优先权日2013年1月7日
发明者衷期群, 曾德文, 谢华, 姚向红, 杨松林 申请人:深圳万和制药有限公司