专利名称：盐酸溴己新化合物及其药物组合物的制作方法
技术领域：
本发明属于医药技术领域，涉及盐酸溴己新化合物及其药物组合物。
背景技术：
盐酸溴己新，其化学名称为:N-甲基-N-环已基-2-氨基一3，5-二溴苯甲胺盐酸盐。药物别名:溴己铵，溴苄环己铵，必嗽平、盐酸溴已新、必消痰、必漱平、溴苄环已胺。本品为白色或类白色的结晶性粉末；无臭，无味。本品在乙醇或氯仿中略溶，在水中极微溶解。本品可直接作用于支气管腺体，促使粘液分泌细胞的溶酶体释出，使痰中的粘的糖纤维分化裂解；还可抑制粘液腺和杯状细胞中酸性糖蛋白的合成，使之分泌粘滞性较低的小分子糖蛋白，从而使痰液的粘稠度降低，易于咳出。此外，还可刺激胃粘膜反射性地引起呼吸道腺体分泌增加，使痰液稀释。支气管炎、哮喘、肺气肿等粘痰不易咳出。目前，盐酸溴己新在临床中的使用剂型有:片剂、粉针剂、冻干粉针、注射液等。由于盐酸溴己新的稳定性较差，对温度和光等因素较为敏感，因此其制剂的保存一般较为严格。为了改善盐酸溴己新在临床使用的的稳定性，现有技术公开了多种技术方案，如:
中国申请CN201110246847.4公开了一种盐酸溴己新注射液，其包含盐酸溴己新和葡萄糖，并且不包含乙醇。该注射液不含有乙醇，可安全地与抗生素类药物联用；并且稳定性良好，符合国家药品制剂规定，产品质量稳定可靠，因此使用安全。该申请还提供了所述盐酸溴己新注射液的制备方法，其包括制备葡萄糖的等渗水溶液，然后将盐酸溴己新预溶解于所述等渗水溶液中，再以超声处理。该制备方法成功避免了在盐酸溴己新液体制剂制备过程中乙醇的使用，避免了临床使用过程中可能发生的不良反应；提高了注射液的稳定性。该技术方案需要在工艺中进行超声处理，工艺较为复杂。
中国专利CN200910131746.5公开了一种稳定的盐酸溴己新冻干粉针剂，其特征在于冻干粉针剂由下列组分制成:盐酸溴己新4g、甘露醇110g、葡甲胺2-8g、枸橼酸调节pH值至2.0-4.0、注射用水加至2000ml。该申请制备得到的冻干粉针剂具有更好的稳定性。该技术方案添加较多辅料，工艺较为复杂。中国申请CN 201210294796.7公开了一种盐酸溴己新化合物及其药物组合物，其中所述的盐酸溴己新用粉末X射线衍射测定法测定，以2 Θ ±0.2°衍射角表示的X射线粉末衍射图谱在 6.78° ,10.39° ,13.40° ,13.90° ,16.75° ,17.11° ,17.74° ,18.38°、27.80° ,28.81° ,30.06° ,31.53°和35.78°处显示出特征衍射峰。该申请制备的新晶型化合物虽然在加速试验中稳定性较好，但我们发现其在光照条件下的稳定性较差。以上述的技术方案为代表的现有技术方案中，为了克服盐酸溴己新不稳定的问题，一般都采用较为复杂的制剂技术或者添加较多辅料再或者开发了新的药物晶型，这些技术一般工艺要求较高、添加增加了成本和不安全因素或者质量改善不全面，从而限制了盐酸溴己新制剂的使用。为了解决上述问题，本发明人在长期大量研究过程中意外的获得了一种晶体形式的盐酸溴己新化合物，该化合物有优于现有盐酸溴己新化合物的溶解性并且稳定性极高从根源上提高盐酸溴己新制剂的稳定性，该化合物还可以按照本发明的内容可以制备成多种剂型，并保持极高的稳定性，明显优于市售品种，大大提高了盐酸溴己新使用的安全性、有效性。
发明内容
本发明提供一种稳定的盐酸溴己新化合物及其药物组合物。本发明提供的盐酸溴己新化合物结构式如式(I )所示:
权利要求
1.如式I所示的盐酸溴己新化合物，其特征在于:所述的盐酸溴己新化合物为晶体，采用X-射线粉末衍射测定，其图谱中特征峰在2 Θ ±0.2°为7.0°、10.9°、14.6°、15.8° ,17.9° 21.1° ,22.2° ,23.4° ,25.2° ,29.3° ,30.3° ,33.4° ,36.7° ,39.6° 显示； 式I。
2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于:所述盐酸溴己新化合物的熔点为245 248 °C。
3.权利要求1所述盐酸溴己新化合物的制备方法，包括如下步骤: (1)将以2-硝基溴苄和N-甲基环己胺为起始原料制备的盐酸溴己新粗品按重量比1:12置于体积比15:1的乙醇和甲醇的混合溶液中，边以150 200转/分的速度搅拌边以0.5V /min升温至50°C,搅拌至完全溶解； (2)保持50±2°C，加入盐酸溴己新粗品重量1.5%的活性炭，200 250转/分搅拌30分钟，过滤除炭，然后经0.22 μ m滤膜过滤得滤液； (3)45±5°C，在100 150转/分的搅拌速度下，边搅拌边往步骤(2)得到的滤液中以10 15ml/min的速度缓慢滴加重量为步骤(I)中乙醇和甲醇混合溶液4倍的体积比为5:I的水和丙酮的混合溶液；2 2.50C /min匀速降温至8 12°C，停止搅拌，0.2 0.5°C /min匀速降温至2 5°C静置养晶12小时，过滤得滤饼； (4)将步骤(3)中过滤得到的滤饼用2倍重量的丙酮洗涤2次，45±5°C真空干燥8 10小时，即得到所述的盐酸溴己新化合物。
4.一种药物组合物，其特征在于:含有权利要求1或2所述的盐酸溴己新化合物。
5.根据权利要求4所述的药物组合物，其特征在于:所述药物组合物为粉针剂、冻干粉针剂、水针剂或片剂。
6.根据权利要求5所述的药物组合物，其特征在于:所述的粉针剂为将盐酸溴己新化合物按照盐酸溴己新剂量4mg/瓶无菌分装得到。
7.根据权利要求5所述的药物组合物，其特征在于:所述的冻干粉针含有药学可以接受的载体，可接受的载体包括赋形剂和PH调节剂；赋形剂可以是甘露醇、葡萄糖、右旋糖酐、乳糖的一种或几种；PH调节剂可以是枸橼酸、冰乙酸、酒石酸的一种或几种。
8.根据权利要求5所述的药物组合物，其特征在于:所述冻干粉针剂每支含有4mg盐酸溴己新化合物和IOOmg甘露醇。
9.根据权利要求5所述的药物组合物，其特征在于:当所述药物组合物制剂为片剂时，药物辅料载体组合包括淀粉、预胶化淀粉、滑石粉、甘露醇、微晶纤维素、乳糖、羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、硬脂酸镁、羧甲基淀粉钠的一种或几种。
10.根据权利要求9所述的药物组合物，其特征在于:所述药物组合物片剂每片含有8mg盐酸溴己新化合物、20mg乳糖、32mg预胶化淀粉、48mg微晶纤维素和0.5mg硬脂酸镁。
11.权利要求8所述药物组合物的制备方法，包括如下步骤: (1)将1500ml注射用水用冰乙酸调节pH值为3.5 4.0，然后将处方量的盐酸溴己新化合物加入注射用水中，60 65°C搅拌溶解，加注射用水至1800ml，然后按处方量加入甘露醇，加注射用水至2000ml，搅拌均匀； (2)往步骤(I)结果中加入0.15g/100ml的活性炭，搅拌20分钟，过滤脱炭，0.22 μ m滤膜过滤除菌得滤液，进行中间体检测，灌装冻干，得盐酸溴己新冻干粉针剂。
12.根据权利要求11所述的制备方法，其特征在于:所述冻干工艺为: 预冻:将滤液分装半加塞置于预先降温至一 25°C 一 30°C冷冻箱内，保持2小时，以0.050C /min 0.1°C /min速度匀速降温至一35°C 一40°C，保温3小时； 升华:开启真空装置，控制真空度为13Pa，以1°C /h 2°C /h速度匀速升温至一20°C 一25°C，在此温度保持3小时，以2V /h 4°C /h速度匀速升温至一10°C 一5°C，在此温度保持5小时； 干燥:以0.050C /min 0.1°C /min速度匀速升温至30°C 35°C，干燥8小时。
13.权利要求5所述药物组合物的制备方法，所述的水针剂制备包括如下步骤:将权利要求I或2所述的盐酸溴己新化合物2g用被冰乙酸调节pH值为3.5 4.0的注射用水800ml在60 65°C搅拌溶解，加注射用水至1000ml，加入0.15g/100ml的活性炭，搅拌20分钟，过滤脱炭，0.22 μ m滤膜过滤，用2ml安瓿瓶灌装2ml，充氮气，熔封，121°C湿热灭菌15分钟，即制备成2ml: 4mg 盐酸溴己新化合物注射液水针剂。
14.权利要求5所述药物组合物的制备方法，所述的水针剂制备包括如下步骤:将权利要求I或2所述的盐酸溴己新化合物40mg用被冰乙酸调节pH值为3.5 4.0含有5g/100ml葡萄糖的注射用水IOOOml在60 65°C搅拌溶解，加入0.15g/100ml的活性炭，搅拌20分钟，过滤脱炭，0.22 μ m滤膜过滤，按IOOml规格灌装，115°C湿热灭菌30分钟，即制备成规格为100ml，盐酸溴己新化合物4mg，葡萄糖5g的盐酸溴己新葡萄糖注射液水针剂。
15.权利要求9或10所述药物组合物的制备方法，包括如下步骤: (1)将干燥的权利要求1或2所述盐酸溴己新化合物、乳糖、预胶化淀粉、微晶纤维素、硬脂酸镁依次分别过120目筛，待用； (2)将盐酸溴己新化合物、乳糖、预胶化淀粉、微晶纤维素充分混合均匀后用7g/100ml聚维酮K30乙醇溶液作粘合剂湿法制粒，过16目筛，60°C干燥5小时，加入硬脂酸镁混合均匀，测定含量，依规格确定片重，上机压片，压片压力不得大于70KN，检验合格后包装，即得盐酸溴己新化合物片剂。
全文摘要
本发明涉及盐酸溴己新化合物，所述的盐酸溴己新化合物为晶体，采用X-射线粉末衍射测定，其图谱中特征峰在2θ±0.2°为7.0°、10.9°、14.6°、15.8°、17.9°21.1°、22.2°、23.4°、25.2°、29.3°、30.3°、33.4°、36.7°、39.6°显示。本发明还提供含有上述盐酸溴己新化合物的制剂和药物组合物制剂，所述的制剂为粉针剂、冻干粉针剂、水针剂和片剂。本发明提供的盐酸溴己新化合物粉针剂、冻干粉针剂、水针剂、片剂制剂处方工艺简单，稳定性显著提高，提高了用药的安全性和有效性。
文档编号A61K31/137GK103145564SQ20131008238
公开日2013年6月12日 申请日期2013年3月15日 优先权日2013年3月15日
发明者李美林, 马虹, 胡成忠 申请人:湖北美林药业有限公司