专利名称：依托泊苷冻干粉针的制作方法
技术领域：
本申请涉及一种依托泊苷冻干粉针。
背景技术：
依托泊苷(etoposide)为一半合成鬼白毒素衍生物，具有广谱抗肿瘤活性，临床用于治疗急性白血病、睾丸癌及小细胞肺癌。但依托泊苷口服制剂的绝对生物利用度只有25% 75%。依托泊苷的水溶性差及在酸性介质中分解为无活性产物是造成其口服制剂生物利用度低的主要原因。
发明内容
本申请的目的在于提供一种新型依托泊苷冻干粉针，能够克服上述依托泊苷的缺陷，提高依托泊苷生物利用度，使用方便，吸收快，发挥作用迅速。本发明通过对依托泊苷冻干粉针处方的筛选，发现使用特定的赋形剂，并且同时使用抗氧化剂和螯合剂，得到的注射用依托泊苷冻干粉针制剂成品的稳定性高，杂质少，副作用小，安全性更高，具有方便储存和使用，生产成本低等优点。本发明所述依托泊苷冻干粉针，包括药物活性成分依托泊苷，赋形剂，抗氧化剂，螯合剂，pH调节剂。其中所述赋形剂是甘露醇、山梨醇、右旋糖酐、葡萄糖、乳糖的一种或多种；抗氧化剂是精氨酸、盐酸半胱氨酸或谷胱甘肽的一种或多种；螯合剂是乙二胺四乙酸二钠；PH调节剂是盐酸、枸橼酸、氢氧化钠或碳酸氢钠。申请人:意外地发现，使 用山梨醇、右旋糖酐和乳糖的组合物作为赋形剂，且三者的重量比例为1:3:1 ;并且抗氧化剂选用精氨酸和盐酸半胱氨酸的组合物，且二者重量比例为1:4;并且同时使用螯合剂乙二胺四乙酸二钠。制备得到的依托泊苷冻干粉针剂稳定性闻，有关物质含量低。本发明技术方案为(重量含量):
依托泊ff 4-90%
赋形剂 7-95%
抗氣化剂0.1-5%
螯合剂 0.1-5%pH调节剂调节pH至5.0-6.5制备方法:分别称取处方量的依托泊苷、赋形剂、抗氧化剂和螯合剂，加入注射用水中，充分搅拌使溶解，加入活性炭，吸附，脱碳过滤。调节PH值至5.0-6.5。用0.22μπι滤膜过滤后，灌装至已经洗净烘干灭菌的西林瓶中，每只装3mL，半压盖，开启冻干机，降温至-40°C，冻干，轧盖，检查，包装。优选地，本发明技术方案为:依托泊苷80g山梨醇、右旋糖酐和乳糖的组合物(三者的重量比例为1:3:1) 200g精氨酸和盐酸半胱氨酸的组合物(二者重量比例为1:4) 5g乙二胺四乙酸二钠IOg盐酸溶液(0.111101/1)适量调节？!1至6.5注射用水加至IOOOml实施例1:依托泊苷8 0g山梨醇、右旋糖酐和乳糖的组合物(三者的重量比例为1:3:1) 200g精氨酸和盐酸半胱氨酸的组合物(二者重量比例为1:4) 5g乙二胺四乙酸二钠IOg盐酸溶液(0.lmol/1)适量调节pH至6.5注射用水加至IOOOml制备方法:分别称取处方量的依托泊苷、山梨醇、右旋糖酐、乳糖、精氨酸、盐酸半胱氨酸和乙二胺四乙酸二钠，加入注射用水中，充分搅拌使溶解，加入活性炭，吸附，脱碳过滤。盐酸溶液调节pH值至6.5。用0.22 μ m滤膜过滤后，灌装至已经洗净烘干灭菌的西林瓶中，每支装3mL,半压盖，开启冻干机，降温至_40°C，冻干，轧盖，检查，包装。实施例2依托泊苷90g山梨醇、右旋糖酐和乳糖的组合物(三者的重量比例为1:3:1) 300g精氨酸和盐酸半胱氨酸的组合物(二者重量比例为1:4) 5g乙二胺四乙酸二钠5g枸橡酸(0.lmol/1)适量调节pH至5.5注射用水加至IOOOml制备方法同实施例1实施例3
依托泊+t1: 90g 山梨醇 300g
WMM Sg
乙二胺四乙酸二钠5g
枸橼酸(0.lmol/1)适量调节pH至6.0注射用水加至1000ml制备方法同实施例1实施例4
依托泊! Γ 80g
*旋糖ff 250g芥胱1丨1汰Sg
乙:胺M乙酸 '.钠丨2g碳酸氢钠(0.lmol/1)适量调节pH至6.5注射用水加至IOOOml制备 方法同实施例1实施例5
依托泊i1: 85g
_醇
盐酸半胱氨酸Sg
乙二胺四乙酸二铺 12g枸橡酸(0.lmol/1)适量调节pH至5.5注射用水加至IOOOml制备方法同实施例1实施例6
依托泊苷80g 乳糖 300g
谷胱廿肽5g
乙二胺四乙酸二铺 IOg氢氧化钠(0.lmol/1)适量调节pH至6.0注射用水加至IOOOml制备方法同实施例1
稳定性对照试验实施例1-6和对照品(CN101422439A依托泊苷冻干粉针)，瓶装，于(40±2°C )、相对湿度(75±5)%条件下放置6个月，监测湿度，于1、2、3、6个月末取样，对冻干粉针中依托泊苷进行稳定性检测，以考察制剂加速稳定性。同样，样品瓶装于(25±2°C)、相对湿度(60 土 10 )%条件下放置24个月，监测湿度，于0、3、6、9、12、24个月末取样，对冻干粉针中依托泊苷进行稳定性检测，以考察制剂长期稳定性。结果见表1.和表2.
对照品处方:依托泊苷 50mg甘露醇150mg碳酸氢钠适量表I加速试验结果
权利要求
1.一种依托泊苷冻干粉针，其中活性成分为依托泊苷。
2.如权利要求1所述的依托泊苷冻干粉针，其中包括药物活性成分依托泊苷，赋形剂，抗氧化剂，螯合剂，pH调节剂。
3.如权利要求2所述的依托泊苷冻干粉针，其中所述赋形剂是甘露醇、山梨醇、右旋糖酐、葡萄糖、乳糖的一种或多种；抗氧化剂是精氨酸、盐酸半胱氨酸或谷胱甘肽的一种或多种；螯合剂是乙二胺四乙酸二钠；PH调节剂是盐酸、枸橼酸、氢氧化钠或碳酸氢钠。
4.如权利要求2或3所述的依托泊苷冻干粉针，其中使用山梨醇、右旋糖酐和乳糖的组合物作为赋形剂，且三者的重量比例为1:3:1 ;并且抗氧化剂选用精氨酸和盐酸半胱氨酸的组合物，且二者重量 比例为1:4 ;并且同时使用螯合剂乙二胺四乙酸二钠。
全文摘要
本申请涉及一种依托泊苷冻干粉针剂，能够克服上述依托泊苷的缺陷，提高依托泊苷生物利用度，使用方便，吸收快，发挥作用迅速。本发明通过对依托泊苷冻干粉针处方的筛选，发现使用特定的赋形剂，并且同时使用抗氧化剂和螯合剂，得到的注射用依托泊苷冻干粉针制剂成品的稳定性高，杂质少，副作用小，安全性更高，具有方便储存和使用，生产成本低等优点。
文档编号A61K9/19GK103211772SQ201310092539
公开日2013年7月24日 申请日期2013年3月21日 优先权日2013年3月21日
发明者王明刚, 陈阳生, 任莉 申请人:青岛正大海尔制药有限公司