专利名称：一种治疗缓慢型心律失常的中药组合物及其应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种治疗缓慢型心律失常的中药组合物及其应用，具体地说，是一种以中草药为原料制备的中成药。
背景技术：
缓慢型心律失常指窦性缓慢性心律失常、房室交界性心率、心室自主心律、传导阻滞(包括窦房传导阻滞、心房内传导阻滞、房室传导阻滞)等以心率减慢为特征的疾病。临床常见的有窦性心动过缓、病态窦房结综合征、房室传导阻滞。窦性心动过缓指窦性心律慢于每分钟60次，24小时心跳总数小于86400次。病态窦房结综合征是由于窦房结或其周围组织的器质性病变导致机能障碍，从而产生多种心律失常和多种症状的综合征，主要特点是心动过缓，当合并快速性室上性心律失常反复发作时称为心动过缓-心动过速综合征。房室传导阻滞是指心房向心室方向传导阻滞或心室向心房方向传导阻滞，按传导阻滞的不同分为1、I1、III度传导阻滞。
中国专利文献CN 200810054809.7，申请日2008-04-18，公开了一种中药组合物在制备治疗缓慢型心律失常药物中的应用，该中药组合物由人参、麦冬、山茱萸、丹参、炒酸枣仁、桑寄生、赤芍、土鳖虫、甘松等中药组成，临床实验证实该中药组合物对缓慢性心律失常具有显著的临床疗效。中国专利文献CN 200910079261.6，申请日2009-03-05，公开了一种用于治疗缓慢性心律失常病态窦房结综合征的药物及其制备方法，该用于治疗缓慢性心律失常病态窦房结综合征的药物，它的药效组分是由按以下重量配比的原料制成的:红参l_90g、炙附子l_90g、炙甘草l_90g、桂枝l_90g、田三七l_90g、茯苓l_90g，该药物在改善临床症状上明显优于阿托品，能够改善患者心功能，提高患者生活质量；在提高心率和Holter、心电图等疗效指标、改善心脏超声心功能指标中EF、CO值和心电图ST段等方面优于阿托品；研究过程中治疗组未出现明显不良影响，临床上安全有效。而研究开发出更多种治疗缓慢型心律失常疗效显著且毒副作用小的中药组合物是十分必要的，以便于患者选择。
中国期刊《中成药》，1997年05期，题为“复脉灵冲剂治疗缓慢型心律失常的临床及实验研究”，公开了一种复脉灵冲剂，由麻黄、熟附块、北细辛等组成，但是并未公开其具体药物组成和配比，因此不构成现有技术。本发明旨在请求保护该中药组合物。发明内容
本发明的目的是针 对现有技术中的不足，提供一种治疗缓慢型心律失常的中药组合物。
本发明的再一的目的是，提供上述中药组合物的用途。
为实现上述目的，本发明采取的技术方案是:一种治疗缓慢型心律失常的中药组合物，所述的中药组合物是由以下重量百分比的原料药制成:麻黄20-40份、桂枝2-4份、五味子1-3份、附子15-25份、生地10-20份、黄芪5-15份、细辛2-6份、麦冬10-20份、炙甘草4_8份。优选的，所述的中药组合物是由以下重量百分比的原料药制成:麻黄25-35份、桂枝2.5-3.5份、五味子1.5-2.5份、附子18-22份、生地13-17份、黄芪7_13份、细辛3_5份、麦冬12-18份、炙甘草5-7份。更优选的，所 述的中药组合物是由以下重量百分比的原料药制成:麻黄30份、桂枝3份、五味子2份、附子20份、生地15份、黄苗10份、细辛4份、麦冬15份、炎甘草6份。所述的中药组合物的药剂是胶囊、颗粒、片剂、口服液、合剂、糖浆剂或注射剂。为实现上述第二个目的，本发明采取的技术方案是:
如上任一所述的中药组合物在制备治疗缓慢型心律失常药物中的应用；
如上任一所述的中药组合物在制备治疗病窦及房室传导阻滞药物中的应用。需要说明的是，所述的麻黄使用净麻黄，即已除去枝节根须之类的非药用部位；所述的炎甘草(radix glycyrrhizae preparata)系豆科植物,是按照常规方法用蜜烘制的甘草。本发明优点在于:
1、经过临床试验和动物试验证实，本发明的中药组合物治疗缓慢型心律失常总有效率高，效果优于异丙肾上腺素，对病窦及房室传导阻滞有显著的治疗意义；
2、由纯中药制成，且急性毒性试验证明其毒性极小，易于被患者接受；
3、原料药组分少，原材料丰富易得，价格便宜，制备工艺简单，适于普遍推广应用。
具体实施例方式下面对本发明提供的具体实施方式
作详细说明。本发明所用的中草药原料药均购自上海秀龙中药有限公司，所述的附子选用的是淡附片，它是由附子按照常规方法炮制而成，本发明是直接购自上海秀龙中药有限公司，也可按照常规方法自行炮制:取盐附子，用清水浸漂，每日换水2-3次，至盐分漂尽，与甘草、黑豆加水共煮透心，至切开后口尝无麻舌感时，取出，除去甘草，黑豆，切薄片，晒干，其中每IOOkg盐附子,用甘草5kg、黑豆10kg。实施例1本发明的中药组合物(一)
麻黄20份、桂枝4份、五味子I份、淡附片25份、生地10份、黄芪15份、细辛2份、麦冬20份、炙甘草4份，常规方法煎煮。实施例2本发明的中药组合物(二)
麻黄40份、桂枝2份、五味子3份、淡附片15份、生地20份、黄芪5份、细辛6份、麦冬10份、炎甘草8份，常规方法煎煮。实施例3本发明的中药组合物(三)
麻黄20份、桂枝2份、五味子3份、淡附片25份、生地10份、黄芪5份、细辛6份、麦冬20份、炎甘草4份，常规方法煎煮。实施例4本发明的中药组合物(四)
麻黄40份、桂枝4份、五味子I份、淡附片15份、生地20份、黄芪15份、细辛2份、麦冬10份、炎甘草8份，常规方法煎煮。实施例5本发明的中药组合物(五)麻黄20份、桂枝4份、五味子3份、淡附片25份、生地20份、黄芪5份、细辛6份、麦冬10份、炎甘草4份，常规方法煎煮。
实施例6本发明的中药组合物(六) 麻黄25份、桂枝3.5份、五味子1.5份、淡附片22份、生地13份、黄芪13份、细辛3份、麦冬18份、炎甘草5份，常规方法煎煮。
实施例7本发明的中药组合物(七) 麻黄35份、桂枝2.5份、五味子2.5份、淡附片18份、生地17份、黄芪7份、细辛5份、麦冬12份、炎甘草5份，常规方法煎煮。
实施例8本发明的中药组合物(八) 麻黄25份、桂枝4份、五味子I份、淡附片22份、生地20份、黄芪7份、细辛5份、麦冬12份、炎甘草8份，常规方法煎煮。
实施例9本发明的中药组合物(九) 麻黄35份、桂枝2.5份、五味子3份、淡附片15份、生地13份、黄芪7份、细辛3份、麦冬18份、炎甘草8份，常规方法煎煮。
实施例10本 发明的中药组合物(十) 麻黄30份、桂枝3份、五味子2份、淡附片20份、生地15份、黄芪10份、细辛4份、麦冬15份、炎甘草6份，常规方法煎煮。
需要说明的是，实施例1-10所述的常规方法煎煮是中药汤剂常规的制作方法，SP将所述的原料药加水煎煮成汤剂。
实施例11本发明的中药组合物片剂/胶囊的制备 取实施例1-10任一所述的药物，加9-11倍量水，煎煮2-3.5小时，滤出药汁。再加9倍量水，煎煮2.5小时，滤出药汁，合并二次煎液，静置，滤取上清液，浓缩，放冷，加浓缩液3倍量酒精，搅拌沉淀过夜。取上清液，浓缩至稠浸膏；加入制药辅料，真空干燥，粉碎制粒，压制成片剂或填充装胶囊。
实施例12本发明的中药组合物颗粒的制备取实施例1-10任一所述的药物，加8-10倍量水，煎煮3小时，滤出药汁。再加10倍量水，煎煮2.5小时，滤出药汁，合并二次煎液，静置，滤取上清液，浓缩，放冷，加浓缩液2倍量酒精，搅拌沉淀过夜。取上清液，浓缩至稠浸膏；加适当制药辅料，制粒，干燥，整粒，得20g颗粒,分装IOg/袋。
实施例13本发明的中药组合物合剂/ 口服液/糖浆剂的制备 取实施例1-10任一所述的药物，加8-11倍量水，煎煮3小时，滤出药汁。再加8倍量水，煎煮3小时，滤出药汁，合并二次煎液，静置，滤取上清液，浓缩，放冷，加浓缩液3.5倍量酒精，搅拌沉淀过夜。取上清液，浓缩至稠浸膏；加适当制药辅料，制成合剂、口服液或糖浆剂。
实施例14本发明的中药组合物注射剂的制备 取实施例1-10任一所述的药物，加8-11倍量水，煎煮3小时，滤出药汁。再加8倍量水，煎煮3小时，滤出药汁，合并二次煎液，静置，滤取上清液，浓缩，放冷，加浓缩液3.5倍量酒精，搅拌沉淀过夜。取上清液，浓缩至稠浸膏；蒸馏后加适当制药辅料，制成注射剂。
实施例15本发明中药组合物的临床试验一、一般资料 设治疗组100例，对照组50例。两组在年龄、性别的分配上经统计学处理无显著性差异。心律失常类型有:窦性心动过缓(SB)、窦房传导阻滞(SAB)、窦性静止(SA)、房室传导阻滞(AVB)、交界心律(JR)。疾病分类有冠心病、病毒性心肌炎、迷走神经功能亢进。诊断符合ISFC和WHO标准。
二、治疗方法 治疗组服用实施例10配方的中药组合物的颗粒剂，每次服用40g，每克含生药2.575g/ml，每日4次。
对照组服用建参片(上海中药三厂批号:921011)，每次5片，每日4次。
双盲观察,服用28天为一疗程。
三、疗效标准 参照1979年全国中西医结合防治冠心病座谈会修订心电图疗效标准。
四、治疗结果 治疗组显效40例，有效44例，无效16例，总有效率为84%。建参片组显效11例，有效13例，无效26例，总有效率为48%。按卡方检验:Χ2=Σ (A-T)Vt, Χ2=20.43，Ρ〈0.01，两组总有效率相比较有非常显著意义。
治疗组治疗前后心率比较十分满意:SB (窦性心动过缓)+SAB (窦房传导阻滞)、SB(窦性心动过缓)+SA (窦性静止)、I ° ΙΙΓ AVB (房室传导阻滞)P〈0.05，SB (窦性心动过缓)Ρ〈0.01。
实施例16本发明中药组合物的动物试验 一、本发明的中药组合物对兔窦房结病模型的治疗作用以实施例10配方的中药组合物配制含生药2.5g/ml静脉注射剂。实验分组为:中药低剂量组(0.3125g/kg)、中药中剂量组(0.625g/kg)、中药高剂量组(1.25g/kg)、异丙肾上腺素组(2g/kg)和生理盐水组。每组家兔10只，雌雄各半。
用甲醛损伤兔心窦房结，30s后兔心率减慢，IOmin心率减慢50%以上。P波多数再l-2min内消失，形成交界性心率，室性逸搏等。ST段再放环后Imin后发生偏移，呈单向型或弓背型抬高，T波呈双向或管状T。放环`5min后作耳iv。
本发明中药组合物1.25g/kg和异丙肾上腺素2mg/kg均能提高病窦兔的心率。给药Imin时，心率由给药前的121.4和135.8次/分加快到163.5和200.3次/分，分别提高39.1%和50%，与给药前和生理盐水对照组比较均有极显著差异(P〈0.01)，且可维持30min以上。本发明中药组合物0.625g/kg也可加快心率,但仅在给药5min时有显著差异(P〈0.05)。本发明中药组合物0.3125g/kg无明显加快心率作用。
本发明中药组合物三个剂量组均能显著增加P波的发现数和明显缩短P波发现的时间(P〈0.01)，其中中药高剂量组的P波发现时间为0.6±0.2min,与异丙肾上腺素组比较差异显著(P〈0.05)。实验结果:本发明中药组合物1.25g/kg治疗病窦兔的效果优于异丙肾上腺素2mg/kg的疗效。
二、本发明的中药组合物对维拉帕米所致小鼠房室传导阻滞的影响 以实施例10配方的中药组合物配制含生药3g/ml、l.5g/ml、0.75g/ml三种口服液,并分别设为中药高剂量组、中药中剂量组和中药低剂量组。再设阿托品组(5mg/kg)和生理盐水组(0.lml/10g)。每组昆明小鼠12只，雌雄各半。实验前二天及实验前各给药一次，并描记II道联心电图。经尾静脉注射维拉帕米20s后出现心动过缓和1、II度房室传导阻滞，各组描记0.5’、1’、3’、5’、10’、15’、20’和30’心电图，以II度房室传导阻滞消失时间和动物死亡数为观察疗效指标。用小鼠房室传导阻滞模型观察本发明的中药组合物对实验性缓慢型心律失常的作用。
实验结果显示:生理盐水组死亡7只，死亡率为58.5% ;中药高剂量组死亡3只，阿托品组死亡3只，死亡率各为25%。中药低剂量组、中药中剂量组对这一模型无显著作用，而中药高剂量组和阿托品组虽不能阻止维拉帕米所致的缓慢型心律失常发生，但能显著减少死亡率和缩短II度房室传导阻滞的消失时间，与生理盐水比较有极显著差异(P〈0.01)，二药的疗效无明显差异(P>0.05)，说明使用本发明的中药组合物按照30g/kg灌胃对维拉帕米所致的小鼠房室传导阻滞有一定的防治和治疗效果。
三、本发明中药组合物的急性毒性测定 用体重18-22g昆明小鼠40只，雌雄各半，以0.3ml/10g实施例10配方的中药组合物的粘稠液(IOg生药/ml)灌胃，经预试不能测得本发明中药组合物的半数致死量。经观察两周，所有小鼠活动正常，无一鼠死亡，测得的最大耐受量>300g生药/kg，提示本发明的中药组合物口服毒性很小。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员，在不脱离本发明方法的前提下，还可以做出若干改进和补充，这些改进和补充也应视为本发明的 保护范围。
权利要求
1.一种治疗缓慢型心律失常的中药组合物，其特征在于，所述的中药组合物是由以下重量百分比的原料药制成:麻黄20-40份、桂枝2-4份、五味子1-3份、附子15-25份、生地10-20份、黄芪5-15份、细辛2-6份、麦冬10-20份、炙甘草4_8份。
2.根据权利要求1所述的中药组合物，其特征在于，所述的中药组合物是由以下重量百分比的原料药制成:麻黄25-35份、桂枝2.5-3.5份、五味子1.5-2.5份、附子18-22份、生地13-17份、黄芪7-13份、细辛3-5份、麦冬12-18份、炙甘草5_7份。
3.根据权利要求2所述的中药组合物，其特征在于，所述的中药组合物是由以下重量百分比的原料药制成:麻黄30份、桂枝3份、五味子2份、附子20份、生地15份、黄芪10份、细辛4份、麦冬15份、炙甘草6份。
4.根据权利要求1-3任一所述的中药组合物，其特征在于，所述的中药组合物的药剂是胶囊、颗粒、片剂、口服液、合剂、糖浆剂或注射剂。
5.权利要求1-3任一所述的中药组合物在制备治疗缓慢型心律失常药物中的应用。
6.权利要求1-3任一所述的中药组合物在制备治疗病窦及房室传导阻滞药物中的应用 。
全文摘要
本发明提供一种治疗缓慢型心律失常的中药组合物，它是由以下重量百分比的原料药制成麻黄20-40份、桂枝2-4份、五味子1-3份、附子15-25份、生地10-20份、黄芪5-15份、细辛2-6份、麦冬10-20份、炙甘草4-8份。本发明还提供了上述中药组合物在治疗缓慢型心律失常，尤其是病窦及房室传导阻滞中的用途。经过临床试验和动物试验证实，其治疗缓慢型心律失常总有效率高，效果优于异丙肾上腺素，对病窦及房室传导阻滞有显著的治疗意义；同时急性毒性试验证明该中药组合物毒性极小，因而易于被患者接受；另外，该中药组合物原料药组分少，丰富易得，价格便宜，制备工艺简单，适于普遍推广应用。
文档编号A61P9/06GK103182025SQ20131009654
公开日2013年7月3日 申请日期2013年3月25日 优先权日2013年3月25日
发明者范华昌, 金惠根, 欧少君, 汪蔚青, 殷佩浩, 徐开蕾, 沈文英, 王为祥, 刘龙民 申请人:上海市普陀区中心医院