一种头孢地尼颗粒及其制备方法
【专利摘要】本发明涉及药物制剂【技术领域】，公开了一种头孢地尼颗粒及其制备方法。本发明的头孢地尼颗粒剂包括活性成分头孢地尼、填充剂、崩解剂、矫味剂、芳香剂、助流剂。本发明头孢地尼颗粒剂采用挤出滚圆技术或离心造粒技术，制备出40目左右的小丸子，并对小丸子进行有色薄膜包衣，采用一字带进行分包装。本发明制得的头孢地尼颗粒剂口感好，口服吸收快，生物利用度高，混合使用矫味剂、芳香剂以及有色薄膜包衣可以提高患者尤其是儿童患者用药的顺从性。
【专利说明】一种头孢地尼颗粒及其制备方法
[0001] 一、【技术领域】 本发明涉及药物制剂【技术领域】，具体的涉及一种头孢地尼颗粒及其制备方法。
[0002] 二、技术背景 头孢类抗生素药物是抗感染药物中一支强大而有力的生力军，它具有疗效高、副作用 小、抗菌谱广、抗菌活性强等特点。头孢菌素类是以冠头孢菌培养得到的天然头孢菌素 C作 为原料，经半合成改造其侧链而得到的一类抗生素。头孢素类抗生素是分子中含有头孢烯 的半合成抗生素，它属于β-内酰胺类抗生素，是β-内酰胺类抗生素中的7-氨基头孢 烷酸的衍生物。头孢菌素类，是通过抑制细菌细胞壁合成而起杀菌作用，对多数β_内酰胺 酶稳定。
[0003] 头孢地尼是在头孢克肟的基础上开发的第三代口服头孢菌素，其化学结构特点是 在7 -氨基头孢烷酸骨架的7位侧链上引入氨基噻唑基、羟亚氨基，3位侧链上引入乙烯基， 结构式如图1所示。与头孢克肟比增强了对G+菌(包括MRSA在内）的活性。头孢地尼弥 补了原有第三代头孢菌素对革兰氏阳性菌作用弱的缺点，使其成为真正意义上的广谱抗生 素。其特点是能够在治疗的第一阶段就具有足够的抗菌能力而避免耐药性的产生。
[0004] 头孢地尼作为第三代头孢菌素，头孢地尼对G +、菌有广谱抗菌活性，可抑制 90 %?100 %的临床分离菌，如甲氧西林敏感的金黄色葡萄球菌(MSSA)、表皮葡萄球菌 (MSSE)、链球菌(包括肺炎链球菌)、流感血杆菌、肺炎克雷伯菌、卡他莫拉菌、大肠埃希菌， 甚至对淋球菌、卡他布兰汉菌、吲哚阳性的变形杆菌也有良好疗效，但对铜绿假单胞菌、洋 葱假单胞菌无效。
[0005] 本发明研制开发了一种头孢地尼颗粒，具有如下优点：1、颗粒剂分散度大，吸收性 好，容易被人体吸收，更加适用于儿童；2、服用方便，加水即可冲服，剂量规格一定；3、生产 工艺简单，结合头孢地尼本身所具有的高效、安全的特点，我们所研制的头孢地尼颗粒剂， 口感好，口服吸收快，生物利用度高，混合使用矫味剂以及有色的薄膜包衣提高患者尤其是 儿童患者用药的顺从性，具有广阔的市场前景。
[0006] 本发明中对活性成分的粒度进行了控制，小于ΙΟμπι。药物微粉化后可显著提 高难溶性药物的比表面积和溶出速率，对在胃肠中易被降解的药物就可通过透皮、粘膜 等方式给药，从而提高疗效。传统的微粉化方法可能损伤药效成分，而基于超临界流体 (supercriticalfluid，SCF)技术的微粉化方法条件温和，适用于制备具热敏性、易降解的 超细药物颗粒，且无溶剂残余，有利于药物后续处理及环境保护。基本原理是使溶液在极 短的时间内达到高度过饱和状态，从而使溶质瞬时析出形成超细颗粒。形成过饱和的方 式一般分为两大类，即超临界溶液快速膨胀（rapid expansion ofsupercritical fluid solution，RESS)和超临界抗溶剂（supercritical antisolvent，SAS)，及其衍生的其它方 法。
[0007] 三、
【发明内容】
本发明的目的是开发一种头孢地尼颗粒剂，给药方便简单、口感好，口服吸收快，生物 利用度高，可以提高患者尤其是儿童患者用药的顺从性。
[0008] 本发明的一种头孢地尼颗粒，其活性成分采用超临界流体技术进行微粉化，使得 粒径小于10 μ m,可以增加其溶出。
[0009] 本发明的目的可以通过以下技术方案实现。
[0010] 本发明的头孢地尼颗粒剂采用的是采用挤出滚圆技术或离心造粒技术，是由活性 成分头孢地尼、填充剂、粘合剂、崩解剂、矫味剂、芳香剂、助流剂组成，其中将活性成分微粉 化，使得粒径小于10 μ m。其中微粉化的方法选自胶体磨、气流粉碎机、球磨机、超临界流体 (supercritical fluid, SCF)技术中一种或几种，优选超临界流体技术。其微粉化方法条 件温和，适用于制备具热敏性、易降解的超细药物颗粒，且无溶剂残余，有利于药物后续处 理及环境保护。
[0011] 本发明的头孢地尼颗粒剂中的稀释剂选自乳糖、甘露醇、蔗糖、山梨醇、木糖醇、葡 糖糖、果糖中的一种或几种。
[0012] 本发明的头孢地尼颗粒剂中的粘合剂选自黄原胶、阿拉伯胶、海藻酸钠、聚乙烯吡 咯烷酮、羧甲基纤维素钠、明胶、羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素中的一种或几种。
[0013] 本发明的头孢地尼颗粒剂中的崩解剂选自低取代的羟丙甲基纤维素、交联羧甲基 纤维素钠、交联聚维酮和羧甲基淀粉钠的一种或几种，或使用泡腾崩解剂；泡腾崩解剂选自 碳酸氢钠与枸橼酸、碳酸氢钠与酒石酸、碳酸氢钠与柠檬酸以及碳酸氢钠与富马酸中的一 种或几种。
[0014] 本发明的头孢地尼颗粒剂中的矫味剂选自甜味剂、芳香剂、胶浆剂中的一种或几 种，其中甜味剂选自阿斯帕特、甜菊糖苷、糖精、糖精钠中一种或几种；芳香剂选自甜橙香 精、柠檬香精、橘子香精、薄荷香精、奇异果香精、辛香料、留兰香中一种或几种；胶浆剂选自 淀粉、阿拉伯胶、西黄耆胶、羧甲基纤维素钠、海藻酸钠中的一种或两种。
[0015] 本发明的头孢地尼颗粒剂中的助流剂选自微粉硅胶、气相二氧化硅、硬脂酸镁、滑 石粉、聚乙二醇中的一种或几种。
[0016] 本发明的头孢地尼颗粒剂的制备，采用挤出滚圆技术，由以下步骤组成： 步骤1 :预处理 将辅料均粉碎过1〇〇筛，备用；将活性成分进行微粉化，使得粒径小于10 μ m，备用； 步骤2 :混和粉末的制备 将活性成分、稀释剂、崩解剂、矫味剂采用等量递加的方式，100目筛混合均匀，得混和 粉末； 步骤3 :软材的制备 将步骤2制得的混合粉末用适量粘合剂制软材； 步骤4:颗粒的制备 取步骤3制得的软材，采用挤出滚圆技术，制得40目的颗粒； 步骤5:颗粒的烘干 取步骤4制得的颗粒，在35°C -40°C条件下烘干3-5h，制得干颗粒，使其水分低于3% ; 步骤6 :颗粒的包衣 取步骤5制得的干颗粒，进行有色薄膜包衣； 步骤7 :颗粒的包衣 取步骤6制得的有色颗粒，分包装于一字带中。
[0017] 本发明的头孢地尼颗粒剂的制备，采用离心造粒技术，离心造粒法是一种参数调 节灵活性大，可实现制粒、加药、包衣一体化，由以下步骤组成： 步骤1 :预处理 将辅料均粉碎过1〇〇筛，备用；将活性成分进行微粉化，使得粒径小于10 μ m，备用； 步骤2 :混和粉末的制备 将活性成分、稀释剂、崩解剂、矫味剂采用等量递加的方式，100目筛混合均匀，得混和 粉末； 步骤3:颗粒的制备 将步骤2制得的混合粉末采用的是离心造粒技术，制备40目左右的颗粒； 步骤4:颗粒的包衣 取步骤4制得的微丸，进行有色薄膜包衣， 步骤5 :颗粒的包装 取步骤4制得的有色颗粒，分包装于一字带中。
[0018] 四、说明书附图 图1头孢地尼的结构式； 图2实施例1-实施例5溶出度研究； 图3实施例1-实施例5稳定性研究； 五、【具体实施方式】。
[0019] 实施例1 : 头孢地尼 l〇〇g 乳糖 600g 鹿糖 600g 低取代羟丙纤维素 250g 橘子香精 l〇g 糖精钠 log 微粉娃胶 5g 羟丙基纤维素 Q. S. 滑石粉 Q. S. 制成1000片 制备方法： 将辅料均粉碎过1〇〇筛，备用；将活性成分进行微粉化，使得粒径小于10 μ m，备用。将 活性成分头孢地尼和处方量的乳糖、蔗糖、低取代羟丙基纤维素、橘子香精、糖精钠、微粉硅 胶采用等量递加的方式，100目筛混合均匀，得混和粉末，羟丙基纤维素70%醇溶液制软材， 采用挤出滚圆技术制备颗粒，选择颗粒的目数约为40目，对颗粒进行有色薄膜包衣，分包 装于一字带中，即得。
[0020] 实施例2 : 头孢地尼 l〇〇g 乳糖 600g 鹿糖 600g 低取代羟丙纤维素 250g 橘子香精 l〇g 糖精钠 log 微粉娃胶 5g 羟丙基纤维素 Q. S. 滑石粉 Q. S. 制成1000片 制备方法： 将辅料均粉碎过1〇〇筛，备用；将活性成分进行微粉化，使得粒径小于10 μ m，备用。将 活性成分头孢地尼和处方量的乳糖、蔗糖、低取代羟丙基纤维素、橘子香精、糖精钠、微粉硅 胶采用等量递加的方式，100目筛混合均匀，得混和粉末，采用离心造粒制备颗粒，选择颗粒 的目数约为40目，对颗粒进行有色薄膜包衣，分包装于一字带中，即得。
[0021] 实施例3: 头孢地尼 l〇〇g 乳糖 1200g 交联羧甲基纤维素钠 150g 酒石酸 50g 碳酸氢钠 50g 樱桃香精 l〇g 糖精钠 l〇g 微粉娃胶 5g 羟丙基纤维素 Q. S. 滑石粉 Q. S. 制成1000片 制备方法： 将辅料均粉碎过1〇〇筛，备用；将活性成分进行微粉化，使得粒径小于10 μ m，备用。将 活性成分头孢地尼和处方量的乳糖、交联羧甲基纤维素钠、酒石酸、碳酸氢钠、樱桃香精、糖 精钠、微粉硅胶采用等量递加的方式，100目筛混合均匀，得混和粉末，羟丙基纤维素70%醇 溶液制软材，采用挤出滚圆技术制备颗粒，选择颗粒的目数约为40目，对颗粒进行有色薄 膜包衣，分包装于一字带中，即得。
[0022] 实施例4 : 头孢地尼 l〇〇g 鹿糖 1200g 交聚维酮 200g 枸橼酸 50g 碳酸氢钠 50g 橘子香精 l〇g 糖精钠 log 微粉娃胶 5g 聚乙烯吡咯烷酮 Q. S. 滑石粉 Q. S. 制成1000片 制备方法： 将辅料均粉碎过1〇〇筛，备用；将活性成分进行微粉化，使得粒径小于10 μ m，备用。将 活性成分头孢地尼和处方量的蔗糖、交聚维酮、枸橼酸、碳酸氢钠、橘子香精、糖精钠、微粉 硅胶采用等量递加的方式，100目筛混合均匀，得混和粉末，聚乙烯吡咯烷酮70%醇溶液制 软材，采用挤出滚圆技术制备颗粒，选择颗粒的目数约为40目，对颗粒进行有色薄膜包衣， 分包装于一字带中，即得。
[0023] 实施例5 : 头孢地尼 l〇〇g 乳糖 600g 鹿糖 400g 山梨醇 200g 交联羧甲基纤维素钠 200g 柠檬香精 l〇g 糖精钠 l〇g 微粉娃胶 5g 聚乙烯吡咯烷酮 Q. S. 滑石粉 Q. S. 制成1000片 制备方法： 将辅料均粉碎过1〇〇筛，备用；将活性成分进行微粉化，使得粒径小于10 μ m，备用。将 活性成分头孢地尼和处方量的乳糖、蔗糖、山梨醇、交联羧甲基纤维素钠、柠檬香精、糖精 钠、微粉硅胶采用等量递加的方式，100目筛混合均匀，得混和粉末，采用离心造粒技术制备 颗粒，选择颗粒的目数约为40目，对颗粒进行有色薄膜包衣，分包装于一字带中，即得。
[0024] 实施例6 : 取实施例1-实施例5各6袋，考察其在pHl. 0盐酸溶液、pH4. 5醋酸缓冲液、pH6. 8磷 酸缓冲液和水中的溶出行为，作施例1-实施例5各个时间点的累计溶出百分比的平均值 (%)对时间（min)的曲线，结果见附图2 ; 结果表明，本发明制备的头孢地尼颗粒在四种介质中的溶出行为近似，30min溶出均大 于 80%。
[0025] 实施例7 取实施例1-实施例5的上市包装，于温度40°C、相对湿度75%条件下放置6个月，分别 于0、1、2、3及6月取样检测，考察性状、有关物质和含量，分析结果见附图3 ; 说明本品经40°C，RH75%加速试验6个月，其性状、有关物质和含量均无显著变化，说明 本品在本试验条件下(上市包装）产品质量稳定。
【权利要求】
1. 一种头孢地尼颗粒剂的制备，其特征在于该颗粒剂采用的是采用挤出滚圆技术或 离心造粒技术，是由活性成分头孢地尼、填充剂、粘合剂、崩解剂、矫味剂、芳香剂、助流剂组 成，其中将活性成分微粉化，使得粒径小于10 μ m。
2. 根据权利要求1所述的头孢地尼颗粒剂的制备，其特征在于活性成分的微粉化的方 法选自胶体磨、气流粉碎机、球磨机、超临界流体（supercritical fluid, SCF)技术中一种 或几种，优选超临界流体技术。
3. 根据权利要求1所述的头孢地尼颗粒剂的制备，其特征在于稀释剂选乳糖、甘露醇、 蔗糖、山梨醇、木糖醇、葡糖糖、果糖中的一种或几种。
4. 根据权利要求1所述的头孢地尼颗粒剂的制备，其特征在于粘合剂选自黄原胶、阿 拉伯胶、海藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素钠、明胶、羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维 素中的一种或几种。
5. 根据权利要求1所述的头孢地尼颗粒剂的制备，其特征在于崩解剂选自低取代的羟 丙甲基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮和羧甲基淀粉钠的一种或几种，或使用泡 腾崩解剂；泡腾崩解剂选自碳酸氢钠与枸橼酸、碳酸氢钠与酒石酸、碳酸氢钠与柠檬酸以及 碳酸氢钠与富马酸中的一种或几种。
6. 根据权利要求1所述的头孢地尼颗粒剂的制备，其特征在于矫味剂选自甜味剂、芳 香剂、胶浆剂中的一种或几种，其中甜味剂选自阿斯帕特、甜菊糖苷、糖精、糖精钠中一种或 几种；芳香剂选自甜橙香精、柠檬香精、橘子香精、薄荷香精、奇异果香精、辛香料、留兰香中 一种或几种；胶浆剂选自淀粉、阿拉伯胶、西黄耆胶、羧甲基纤维素钠、海藻酸钠中的一种或 两种。
7. 根据权利要求1所述的头孢地尼颗粒剂的制备，其特征在于助流剂选自微粉硅胶、 气相二氧化硅、硬脂酸镁、滑石粉、聚乙二醇中的一种或几种。
8. 根据权利要求1所述的头孢地尼颗粒剂的制备，其特征在于颗粒制备采用的是挤出 滚圆技术，由以下步骤组成： 步骤1 :预处理 将辅料均粉碎过1〇〇筛，备用；将活性成分进行微粉化，使得粒径小于10 μ m，备用； 步骤2 :混和粉末的制备 将活性成分、稀释剂、崩解剂、矫味剂采用等量递加的方式，100目筛混合均匀，得混和 粉末； 步骤3 :软材的制备 将步骤2制得的混合粉末用适量粘合剂制软材； 步骤4:颗粒的制备 取步骤3制得的软材，采用挤出滚圆技术，制得40目的颗粒； 步骤5:颗粒的烘干 取步骤4制得的颗粒，在35°C -40°C条件下烘干3-5h，制得干颗粒，使其水分低于3% ; 步骤6 :颗粒的包衣 取步骤5制得的干颗粒，进行有色薄膜包衣； 步骤7 :颗粒的包衣 取步骤6制得的有色颗粒，分包装于一字带中。
9.根据权利要求1所述的头孢地尼颗粒剂的制备，其特征在于颗粒制备采用的是离心 造粒技术，离心造粒法是一种参数调节灵活性大，可实现制粒、加药、包衣一体化，由以下步 骤组成： 步骤1 :预处理 将辅料均粉碎过1〇〇筛，备用；将活性成分进行微粉化，使得粒径小于10 μ m，备用； 步骤2 :混和粉末的制备 将活性成分、稀释剂、崩解剂、矫味剂采用等量递加的方式，100目筛混合均匀，得混和 粉末； 步骤3:颗粒的制备 将步骤2制得的混合粉末采用的是离心造粒技术，制备40目左右的颗粒； 步骤4:颗粒的包衣 取步骤4制得的微丸，进行有色薄膜包衣， 步骤5 :颗粒的包装 取步骤4制得的有色颗粒，分包装于一字带中。
【文档编号】A61K9/16GK104116713SQ201310143706
【公开日】2014年10月29日 申请日期:2013年4月24日 优先权日:2013年4月24日
【发明者】靳静, 杨鹏辉, 王兵成 申请人:南京亿华药业有限公司